Онкологические и сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной преждевременной смертности и инвалидизации населения в Российской Федерации [1]. У людей, перенесших онкологическое заболевание, вероятность развития ишемической болезни сердца в 1,3-3,6 раза выше, а вероятность развития факторов риска атеросклероза выше в 1,7-18,5 раза [2]. Контроль ССЗ до и во время противоопухолевого лечения имеет важное значение для снижения вероятности развития заболевания и риска смерти у онкологических больных. Современные рекомендации подчеркивают необходимость формирования мультидисциплинарных кардиоонкологических команд, включающих онкологов, кардиологов, радиологов, лаборантов и специалистов по реабилитации. Кардиоонкология изучает молекулярные механизмы реализации кардиоваскулярной токсичности (КВТ), факторы ее возникновения, способы превенции или лечения нежелательных явлений [3][4]. В настоящий момент, согласно литературным данным, обсуждается КВТ, возникающая на фоне терапии солидных опухолей, а также онкогематологических новообразований. Пациентам, которым показано пройти потенциально токсичную терапию, оцениваются сердечно-­сосудистые риски, а также проводится предварительная визуализация сердца. В свою очередь, факторы риска КВТ представляют собой совокупность внутренних и внешних условий, способных повышать вероятность повреждения сердечной мышцы под воздействием различных агентов — фармакологических, химических или биологических. Четкие критерии риска возникновения КВТ в данном ключе играют важную роль в вопросах профилактики, ранней диагностики и персонализированном подходе к терапии [5].

В качестве способа диагностики и мониторинга осложнений кардиоонкологами рекомендуется анализ лабораторных, инструментальных, а также генетических маркеров КВТ. Широко распространенными инструментальными методами диагностики принято считать стандартную электрокардиографию (ЭКГ), трансторакальную эхокардио­графию (ТТЭ) с прицельным анализом фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ); альтернативными методами исследования могут служить магнитно-резонансная томография, а также радионуклидное сканирование [6-8]. Среди лабораторных маркеров, достоверно выявляющих КВТ, принято считать изменения уровня ряда кардиоферментов, а также N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Кроме того, активно изучаются прогностические возможности малых некодирующих молекул рибонуклеиновой кислоты (микроРНК), циркулирующих эндотелиальных клеток, провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-­альфа и др.), маркеров окислительного стресса, генетических поли­морфизмов, которые могут выявлять изменения задолго до клинических проявлений [9].

Перспективным направлением является также применение искусственного интеллекта и/или машинного обучения для прогнозирования КВТ на основе интеграции клинико-демографических, лабораторно-инструментальных, генетических данных. Такие модели могут повысить точность ранней диагностики и позволить персонализировать стратегию мониторинга и профилактики у каждого пациента. В работе Nguyen QTN, et al. (2024) зафиксировано, что модели, основанные на интеграции демографических данных, сопутствующих заболеваний, лекарств и лабораторных показателей, могут с высокой точностью прогнозировать риск развития КВТ у онкологических больных [10]. В рамках настоящей работы исследование КВТ осуществлялось без привлечения методов искусственного интеллекта в силу стремления к обеспечению максимальной интерпретируемости, прозрачности и воспроизводимости полученных результатов. В совокупности все эти меры направлены на достижение главной цели кардиоонкологии — продление жизни онкологических пациентов, а также обеспечение её высокого качества за счёт минимизации сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования — поиск оптимальной комбинации маркеров КВТ для последующей оптимизации диагностики сердечно-­сосудистых нежелательных явлений у пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ).

В настоящем исследовании представлена часть данных клинической апробации "Метод раннего выявления кардиотоксичности у больных с индолентными неходжкинскими лимфомами", одобренной к реализации Министерством здравоохранения Российской Фе­дерации в 2021г (одобрено к реализации 07.12.2021, не предполагает наличие локального этического комитета, https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/619/original/2021-1-3_Самарский_ГМУ.pdf?1618992792). Все больные, включенные в настоящую работу, подписали информированное добровольное согласие. Отобраны результаты исследования пациентов с индолентными НХЛ, обследованных на базе Самарского медицинского университета с января 2022г по январь 2024г. Всем включенным пациентам проведено 6 курсов иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP (Ритуксимаб в дозе 375 мг/м² поверхности тела в/в в 1-й день цикла; Циклофосфамид 750 мг/м² в/в в 1-й день; Доксорубицин 50 мг/м² в/в в 1-й день; Винкристин 1,4 мг/м² (максимально 2 мг) в/в в 1-й день; Преднизолон 100 мг перорально с 1-го по 5-й день цикла; лечение возобновляется на 22-й день цикла)1,2. Запланированы три визита оценки полученных данных: до лечения, после 3 и после 6 курсов. Критерии включения: подтвержденный диагноз с показаниями к лечению, возраст >18 лет, отсутствие отягощенного сердечно-­сосудистого анамнеза. Критерии невключения: беременные женщины, пациенты с отягощенным сердечно-­сосудистым анамнезом (включая различные варианты ишемической болезни сердца, артериальную гипертонию, признаки сердечной недостаточности и др.), терапия любыми потенциально кардиотоксическими соединениями. Критерии исключения: появление на лечение реакции гиперчувствительности и/или лекарственной токсичности 3-4 ст.

Было отобрано 116 человек, которых разделили на 2 группы сравнения методом непрозрачных запечатанных конвертов. В основную группу (А) вошли 58 больных, средний возраст 55,4±12,4 лет, мужчин n=25 (43,1%); в контрольную (В) — 58 пациентов, средний возраст 54,9±11,4 лет, мужчин n=32 (55,1%). Основная ­группа больных была обследована по расширенному диагностическому протоколу (Speckle tracking-­ТТЭ, анализ лабораторных маркеров, исследование поглощающей способности кардиомиоцитов по данным сочетанной позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ)). Для пациентов контрольной группы был преду­смотрен стандартный кардиомониторинг — 3D ТТЭ, регистрация ЭКГ, анализ ряда лабораторных показателей.

На втором этапе выполнено дополнительное распределение больных на подгруппы с учетом наличия (А1 и В1) или отсутствия КВТ (А2 и В2). Критериями разделения были приняты: снижение показателя ФВ ЛЖ >10% от исходного уровня или в абсолютном выражении <53% и/или снижение глобальной продольной систолической деформации левого желудочка (global longitudinal strain of left ventricle, GLS LV) >12% от исходного уровня; появление симптомов хронической сердечной недостаточности; гипертоническая болезнь, которая не поддается немедикаметозной терапии; легочная гипертензия; тромбозы различной локализации; поражения перикарда и клапанного аппарата; аритмии [11].

Статистическая обработка данных проводилась с по­мощью пакета прикладных программ SPSS 26 версия (USA). Количественные переменные представлены в виде среднеарифметического и стандартного отклонения (M±SD), медианы (Мe) и интерквартильного размаха (Q25;Q75) при распределении, отличном от нормального, качественные показатели — в виде абсолютного числа пациентов и доли — n (%). Для сравнительного анализа двух несвязанных совокупностей использовался t-критерий Стьюдента при нормальном распределении признака, критерий U Манна-Уитни — для признаков с распределением, отличным от нормального. Оценка значимости различий качественных переменных проводили с по­мощью таблиц сопряженности. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Для построения многофакторной модели применялась логистическая регрессия. Приведены коэффициенты регрессионного уравнения, их 95% доверительный интервал (ДИ), статистическая значимость, отношения шансов (odds ratio, OR) с указанием 95% ДИ. Для оценки предсказательной способности модели рассчитывался тест отношения правдоподобия (LR) и коэффициент детерминации Найджелкерка. Валидация модели проводилась методом кросс-­валидации по 5 фолдам (fold — часть исходной выборки). Проводился ROC-анализ с расчетом показателя AUC (Area Under Curve, площадь под ROC-кривой). На обучающем множестве указанные парамет­ры приведены с указанием 95% ДИ. Сравнение моделей проводилось тестом Вуонга, в качестве меры неопределённости рассчитывался информационный критерий Акаике (AIC).

На старте исследования больные были сопоставимы по ряду ключевых параметров (таблица 1). При распределении пациентов в ходе исследования подгруппу А1 составили 21 больной, ­средний возраст 55,9±11,17 лет, мужчин n=15 (71,4%); под­группу А2 — 37 больных, средний возраст 55,16± 13,12 лет, мужчин n=13 (35,1%); подгруппу В1 — 10 пациентов, средний возраст 56,75±9,11 лет, мужчин n=6 (60%), подгруппу В2 — 48 пациентов, средний возраст 54,24±12,18 лет, мужчин n=28 (58,3%). При распределении на подгруппы больные были сопоставимы по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Eva­luation), риску возникновения КВТ, уровню систолического и диастолического ­артериального давления, возрасту, индексу массы тела, а также получали идентичную схему противоопухолевой те­рапии. При сравнении больных в подгруппах зафиксировано, что КВТ статистичес­ки значимо чаще встречалась у мужчин и курящих пациентов (таблица 2).

В ходе изучения лабораторных показателей (таблица 3) на старте исследования выявлен достоверно более высокий уровень общего холестерина (ХС) (p=0,047), гликемии (p=0,003) и более низкий уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (р=0,028) у пациентов с верифицированной КВТ; при этом уровень общего ХС сохранялся в сравнении более высоким в течение всего периода наблюдения. Наряду с этим значимо более высокий уровень NT-proBNP зарегистрирован в подгруппе больных с КВТ.

Результаты инструментальных исследований отображены в таблице 4. Среди пациентов с КВТ отмечался статистически более длительный корригированный интервал QT (QTc) (р=0,003 и р<0,001). Значимых изменений значения ФВ ЛЖ в настоящем исследовании получено не было. У больных с КВТ отмечены более низкие параметры GLS LV, а также его достоверное снижение с 19,7 (18,3;21,1) до 17,0 (14,0;20,0)% к окончанию терапии (р=0,026). В группе пациентов с КВТ отмечена более высокая средняя метаболическая активность кардиомиоцитов в течение всего мониторинга, согласно данным ПЭТ/КТ с 18-ФДГ (р=0,007, р<0,001, р<0,001).

На основании полученных в ходе исследования данных, нами была построена прогностическая модель риска развития КВТ по показателям, измеренным через 3 мес. после начала терапии. Было разработано два варианта модели (рисунки 1, 2): на основе стандартного и расширенного набора показателей. Модель со стандартными показателями включила индекс массы тела, АЧТВ и СРБ, в то время как расширенная модель, помимо выше­указанных параметров, сочетает в себе ­парамет­ры визуализирующих методов (GLS LV, ПЭТ/КТ с 18-ФДГ), что определяет значимый прогноз КВТ. Однофакторный анализ позволяет оценить вклад каждого показателя независимо от других, многофакторный анализ объединяет все показатели в одной модели, учитывая вклад в стратификацию рис­ка развития КВТ.

5-кратная перекрестная проверка (кросс-вали­дация) применялась для оценки качества модели машинного обучения путем разделения исходных данных на 5 равных частей. Каждая часть последовательно становилась тестовым набором, в то время как остальные части использовались для обучения модели. Этот процесс повторялся 5 раз, полученные метрики усреднялись. Таким образом, 5-кратная кросс-валидация позволила оценить устойчивость модели к переобучению и обеспечила надежность результатов, что демонстрировало преимущества такого подхода: получение стабильных оценок точности модели, использование всех имеющихся данных для обучения и тестирования, возможность выявления моделей, склонных к переобучению.

Характеристики каждого из факторов, включенных в модели, представлены в таблице 5. Показатели предполагаемой эффективности (на обучающей выборке), а также показатели эффективности, оцененные в ходе кросс-­валидации, пред­ставлены в таблице 6.

Исходя из полученных результатов проведенного исследования, выявлено, что КВТ при применении противоопухолевой схемы R-CHOP ассоциирована с мужским полом и курением, сопровождается ранними изменениями лабораторных маркеров (повышением уровня ХС, гликемии, снижением АЧТВ и ростом NT-proBNP) и инструментальных параметров (удлинением QTc и снижением GLS LV при сохраненной ФВ ЛЖ). В дополнение к этому, важно отметить, что метаболическая активность кардиомиоцитов по данным ПЭТ/КТ с 18-ФДГ может служить чувствительным индикатором субклинического кардиотоксического повреждения задолго до развития клинически значимой дисфункции ЛЖ.

Полученные в настоящей работе результаты как согласуются с современными представлениями о патогенезе антрациклин-­индуцированной КВТ, так и расширяют существующие данные. Результаты предыдущих работ свидетельствуют о том, что, ведущим общепринятым фактором риска возникновения КВТ принято считать женский пол [12]. Такие противоречивые результаты (в сравнении с полученными в настоящей работе) могут быть обусловлены некоторыми причинами: ограниченными литературными данными в отношении гендерной оценки среди больных с КВТ по отдельным нозологическим формам; отсутствием кардиопротективного эффекта эстрогенов; высокой распространенностью факторов риска ССЗ среди мужчин.

Согласно данным литературы, рекомендовано исследовать NT-proBNP в рамках сердечной недостаточности у пациентов с одышкой на фоне терапии онкологического заболевания, при этом установлено, что пороговое значение маркера 100 пг/мл имеет высокую чувствительность (0,92), но низкую специфичность (0,5) для кардиотоксичности, поскольку существуют и другие причины его повышения [13]. В работе Sandri MT, et al. у пациентов с агрессивными злокачественными новообразованиями и высоким уровнем NT-proBNP через 12 мес. отмечалось достоверное снижение ФВ ЛЖ, а также признаки систолической и диастолической дисфункции [14]. Таким образом, результаты настоящей работы, в ходе которой также наблюдалось статистически значимое повышение уровня NT-proBNP, полностью соответствуют имеющимся литературным данным и согласуются с общепринятыми патофизиологическими представлениями о КВТ.

Удлинение QTc, согласно литературным данным, принято классифицировать на 4 степени: 1 ст. от 450 до 480 мсек, 2 — от 481 до 500 мсек, 3 — QTc >501 мсек и отклонение от исходного уровня >60 мсек и 4 ст. — признаки/симптомы серьезной аритмии [15]. Среди пациентов настоящей работы с признаками КВТ было выявлено удлинение QTс на ЭКГ, что является одним из характерных электрофизиологических проявлений токсического повреждения миокарда, особенно при применении специ­фических препаратов [16]. Таким образом, полученные результаты согласуются с существующими представлениями о роли удлинения QTс как прогностического маркера кардиоваскулярного риска.

В метаанализе 21 прогностического исследования, в которых участвовали пациенты, получавшие терапию антрациклинами, Oikonomou EK, et al. указали на абсолютные изменения GLS LV 2-3% и относительные изменения 10-15% как на пороговые значения, позволяющие диагностировать субклиническую КВТ с чувствительностью 80-90% и специ­фичностью 80% [17]. В работе Araujo-Gutier­rez R, et al. снижение GLS LV является предиктором КВТ среди онкологических пациентов с нормальной исходной ФВ ЛЖ, получавших лечение антрациклинами [18]. Среди исследуемых больных с КВТ было выявлено снижение GLS LV, а ФВ ЛЖ статистически значимо не менялась. Такой результат подтверждает, что добавление методики speckle tracking к традиционной ТТЭ демонстрирует более высокую и точную оценку сократительной функции ЛЖ, в т.ч. у больных с сохранной ФВ ЛЖ.

Новым и перспективным методом диагностики КВТ, который потенциально позволяет оценить структурные, функциональные, метаболические и воспалительные изменения в миокарде на ранних этапах повреждения, считается ПЭТ/КТ. В работе 2022г на 18-ФДГ ПЭТ/КТ-сканировании мембранного потенциала сердца на животных моделях после внутрикоронарного введения доксорубицина экспериментально измерялась степень деполяризации митохондрий миокарда, что позволило сделать предварительные выводы о диагностической способности метода [19]. В исследовании Seiffert AP, et al. при изучении метаболической активности кардиомиоцитов у 24 пациентов с лимфомой Ходжкина или НХЛ, ПЭТ/КТ с 18-ФДГ предлагается в качестве нового инструментального метода диагностики КВТ [20]. Среди больных с КВТ в настоящей работе также зафиксировано более высокое накопление радиофармпрепарата целевыми клетками, однако небольшая выборка способна выступать в качестве серьезного ограничения и давать ложноположительные результаты.

Для оценки вклада инструментальных парамет­ров в прогностическую эффективность была проведена сравнительная оценка двух моделей: базовой и расширенной, дополненной функциональными характеристиками миокарда. При добавлении в модель показателей GLS LV и баллов ПЭТ/КТ точность прогноза КВТ увеличилась с 59 до 75%. Увеличение точности прогноза обусловлено значительным приростом специфичности и прогностической ценности положительного результата (рисунок 3). Добавление результатов исследований в подсчет статистически значимо улучшал объясняющую способность (p=0,04), уровень неопределенности снизился с AIC=63,0 до AIC=50,3, прогнозирующая способность повысилась с приемлемой до хорошей.

Ограничение исследования. К значимым ограничениям настоящего исследования можно отнести строгие критерии включения, которые не позволяют существенно расширить количество исследуемых больных (небольшой размер выборки); краткосрочность наблюдения (часть побочных эффектов могут проявиться только спустя время); относительно удовлетворительную приверженность больных к рекомендациям врача. Несмотря на это научный поиск лучших в диагностическом плане комбинаций маркеров сердечной дисфункции необходим для обеспечения безопасности пациентов онкологического профиля.

Лекарственно-­индуцированная КВТ остаётся одной из ключевых проблем как в разработке новых противоопухолевых препаратов, так и в повседневной клинической практике ведения онкологических пациентов. Результаты проведённого исследования свидетельствуют о целесообразности внедрения в диа­гностический алгоритм интегративной математической модели, объединяющей лабораторные парамет­ры (АЧТВ, С-реактивный белок), показатели сократительной способности миокарда (GLS LV) и данные метаболической активности клеток (ПЭТ/КТ с 18-ФДГ). Предложенная модель продемонстрировала высокие диагностические характеристики — отличную дискриминационную способность, чувствительность и специфичность, а также прогностическую значимость. Её применение позволяет выявлять КВТ на ранних, субклинических стадиях, что создаёт предпосылки для своевременной коррекции противоопухолевой терапии и назначения кардиопротективных мероприятий с целью минимизации риска необратимого повреждения миокарда.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество, Российское общество онкогематологов. Клинические рекомендации "Лимфома маргинальной зоны". Год утверждения: 2023. ID: 137_2. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/137_2. 2. Ассоциация онкологов России, Национальное общество детских гематологов, онкологов, Российское общество онкогематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество". Клинические рекомендации "Фолликулярная лимфома". Год утверждения: 2024. ID: 151_2. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/151_2.