Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая инфаркт миокарда (ИМ), по-прежнему остаются ведущей причиной высокой заболеваемости и преждевременной смерти во всем мире [1]. Согласно отчету Американской кардиологической ассоциации по статистике заболеваний сердца и инсультов за 2024г, заболеваемость ССЗ составляла 35-40% у людей в возрасте от 40 до 60 лет, 77-80% у пациентов в возрасте от 60 до 80 лет и >85% у пациентов >80 лет [2].

Возраст является не только фактором риска развития ССЗ, но и одним из основных предикторов госпитальных и отдаленных неблагоприятных исходов после острого коронарного синдрома (ОКС). Пациенты в возрасте ≥75 лет составляют ~40% от всех пациентов с ОКС [3] и, согласно данным отечественных исследований, наибольшая доля летальных исходов вследствие ИМ наблюдается в возрастной группе 70-90 лет [4].

Несмотря на широкое применение в клинической практике высокотехнологичных методов ранней реваскуляризации и оптимальной фармакотерапии, пациенты пожилого возраста с ОКС подвержены более высокому риску неблагоприятных исходов [5]. Риск смерти на госпитальном этапе среди пациентов с ОКС увеличивается, в среднем, на 70% на каждые 10 лет увеличения возраста (отношение шансов (OR — odds ratio) 1,70, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,52-1,82) [6][7]. По данным Lawless M, et al. (2023) смертность у пожилых пациентов с диагнозом ОКС была выше, чем у молодых (в стационаре — 3,7 vs 1,8% (р<0,001); через 1 год — 12,8 vs 4,2% (р<0,001); в долгосрочной перспективе — 21 vs 6,4% (р<0,001) [3]. Отсутствие убедительных доказательств безопасности, эффективности вмешательств и оптимального лечения связано с тем, что лица пожилого и старческого возраста часто исключаются из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) ССЗ или недостаточно в них представлены [5][8-10]. В настоящее время РКИ по оценке пользы инвазивной стратегии у пожилых пациентов с ИМ немногочисленны, а полученные результаты неоднозначны [7][11-13].

Привлечение пожилых пациентов в РКИ традиционно считается проблематичным. К числу причин относятся: атипичное течение ИМ, высокий риск развития осложнений, распространенность исходной коморбидности и полипрагмазии, старческая астения, когнитивные и функциональные нарушения, распространенность многососудистого поражения, сложная коронарная анатомия и заболевания периферических артерий. Еще одним фактором, обуславливающим гетерогенность данной категории больных, является особенность биомаркерного профиля. Секреторный фенотип, ассоциированный со старением (Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP) заключается в повышенной секреции факторов роста эндотелия сосудов, провоспалительных цитокинов и хемокинов, молекул адгезии, матриксных протеаз и протромботических факторов [14].

Известно, что в ответ на ишемию в миокарде происходят критические изменения на клеточном и молекулярном уровнях. К числу ключевых последствий относится гибель кардиомиоцитов, сопровождающаяся активацией воспалительных клеток и выбросом провоспалительных медиаторов [15][16]. Изучение ассоциаций биомаркеров с ИМ не только дает представление о молекулярных путях развития заболевания, но и является инструментом диагностики, стратификации риска и идентификации потенциальных терапевтических целей. Биомаркеры также используются в оценке прогноза неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ. Понимание того, какие маркеры лучше всего предсказывают риск у пожилых людей, является первоочередной задачей. Доклинические и клинические данные убедительно продемонстрировали участие и динамическую природу провоспалительных цитокинов при многих заболеваниях сердца; однако данные об уровне цитокинов, хемокинов, факторов роста у пациентов с ОКС старческого возраста, по-прежнему, ограничены.

Мультимаркерная стратегия является наиболее перспективным подходом для in vitro диагностики неотложных состояний, выявления особенностей патофизиологических механизмов прогрессирования заболевания и изучения дополнительных факторов риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) [17][18]. Незаменимым инструментом для этого являются биоресурсные коллекции (БРК) биологического материала, организованные с соблюдением стандартов лабораторной обработки, в сочетании с клиническими, социально-демографическими, лабораторными и инструментальными данными [19]. Таким образом, использование БРК для изучения комплекса биомаркеров, ассоциированного с неблагоприятными ССС у больных с ИМ старшей возрастной группы, является актуальным.

Цель — с использованием БРК НИИ кардиологии Томского НИМЦ исследовать экспрессию цитокинов, хемокинов и факторов роста у пациентов с ИМ >80 лет и установить их взаимосвязь с развитием неблагоприятных исходов.

Исследование выполнено в рамках проводимого регистра пациентов ≥80 лет с ОКС, госпитализированных в порядке скорой и экстренной помощи в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ с диагнозом ОКС. В одноцентровое ретроспективное исследование включены 59 пациентов. Критерии включения: возраст ≥80 лет, клинически установленный диагноз ОКС на момент госпитализации, согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: острый ИМ 5 типа, перевод пациента из другой больницы с длительностью пребывания в ней >24 ч, отказ пациента от участия в исследовании. У каждого пациента фиксировались основные клинико-демографические характеристики, данные анамнеза, объективного осмотра, лабораторные показатели, проводилась оценка лечебных мероприятий.

Включение пациентов в исследование проводилось после подписи пациентом или его законным представителем информированного согласия на участие в исследовании и согласия на обработку персональных данных. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом по биомедицинской этике. Все методы и процедуры применялись в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации.

Диагностика и лечение ИМ у всех пациентов соответствовали действующим рекомендациям ESC (European Society of Cardiology) по лечению ОКС [9]. Для прогнозирования и стратификации риска смерти на госпитальном этапе использовали шкалу GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), для определения степени левожелудочковой недостаточности — классификацию по Т Killip. Период наблюдения за пациентами составил 1 мес., в течение которого оценивался жизненный статус, получаемое лечение, социальные моменты, собирались и анализировались данные о неблагоприятных событиях и времени их наступления. Конечной точкой являлась смерть от всех причин и смерть от ССЗ. В зависимости от выявленных неблагоприятных исходов пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=11) — пациенты, умершие в течение 30 дней после ОКС группа 2 (n=48) — остальные пациенты.

В состав БРК Криобанка биологических образцов НИИ кардиологии Томского НИМЦ включались следующие типы биообразцов: цельная кровь; сыворотка крови; плазма крови. Сбор образцов периферической крови проводили при поступлении в стационар (Т1) и на 7 сут. ИМ (Т2) в условиях процедурного кабинета с использованием вакуумных систем сбора крови с активатором свертывания крови (для получения сыворотки) и антикоагулянтом К2-ЭДТА (для получения плазмы и цельной крови). Взятие крови, транспортировку в лабораторию биобанка, регистрацию поступивших в биобанк биообразцов и сопроводительной документации, пробоподготовку, аликвотирование, замораживание полученных биообразцов и внесение данных в информационную систему биобанка проводили в соответствии с разработанными стандартными операционными процедурами. Собранные в процессе динамического наблюдения биообразцы размещались на долговременное хранение при температуре -80 оС.

Индивидуальная регистрационная карта включала следующую информацию: демографические характеристики, клинико-анамнестические данные, время возникновения первых симптомов, первого контакта с медицинским персоналом и поступления в стационар; данные лабораторных и инструментальных исследований, данные коронарографии и чрескожного коронарного вмешательства, сведения о тромболитической и лекарственной терапии, клинические исходы в период стационарного лечения. У всех участников исследования было получено письменное информированное добровольное согласие на помещение их биоматериала в биобанк с последующим использованием в научных целях.

Для количественного анализа цитокинов, хемокинов и факторов роста были использованы замороженные образцы сыворотки крови БРК Криобанка биологических образцов НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Мультиплексный иммуноанализ проводили с использованием системы FLEXMAP 3D® System (Luminex® Corporation) и диагностической панели Human Cytokine/Chemokine/Growth Factor Panel A (HCYTA-60K-PX48). N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NТ-proBNP) определяли тест-системой "NТ-proBNP" (Biomedica) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0. Нормальность распределения количественных показателей оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели представлены медианой Мe и интерквартильным размахом [Q25; Q75]. Категориальные показатели представлены в виде относительных (в %) значений. Для выявления статистически значимых различий количественных переменных между независимыми группами использовался U-критерий Манна-Уитни. Оценку статистической значимости динамических различий выполняли с помощью критерия Уилкоксона. Категориальные переменные в независимых группах сравнивались с помощью точного теста Фишера. Взаимосвязи между количественными переменными оценивались с использованием коэффициента корреляции Спирмена (R). Пороговый уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05. Для выявления независимых предикторов смерти был проведен логистический регрессионный анализ. На первом этапе оценивался широкий спектр клинических и лабораторных параметров; в окончательные модели были включены только те переменные, которые продемонстрировали статистическую значимость в однофакторном анализе (p<0,05). Для количественной оценки силы ассоциаций были рассчитаны OR с 95% ДИ. Качество модели оценивалось с помощью анализа ROC-кривой.

Исследование проведено с использованием оборудования Центра коллективного пользования "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

Основные демографические, клинико-анамнестические, лабораторные и функциональные характеристики обследованных пациентов представлены в таблице 1. Подавляющее число больных было женского пола. Более 79% пациентов исследуемой выборки имели избыточную массу тела. Повторный ИМ зафиксирован у 23 (39,0%) больных. Медиана по шкале GRACE составила 183,9 [ 159,0; 201,0] балла. Из 59 пациентов, включенных в исследование, однососудистое поражение коронарных артерий (КА) было выявлено у 28,8% (n=17) больных, поражение двух сосудов отмечалось у 23,7% (n=14) больных, ≥3 у 40,7% (n=24). У 6,8% (n=4) больных поражение ствола левой КА являлось гемодинамически незначимым. В соответствии с классификацией по T Killip у 71,2% (n=42) пациентов отмечен 1 класс тяжести острой сердечной недостаточности (СН) при ОКС, у 5,1% (n=3) пациентов — 2 класс, у 23,7% (n=14) пациентов — 3 и 4 классы.

В таблице 2 представлены результаты количественного определения исследованных биомаркеров, измеренных при поступлении в стационар и на 7 сут. ОКС. При сравнительном анализе цитокинового профиля обнаружено значимое снижение сывороточных уровней интерлейкинов (ИЛ)-6, ИЛ-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF — Granulocyte Colony-stimulating Factor) на 7 сут. по сравнению с исходным уровнем. Содержание эотаксина, напротив, значимо увеличивалось на 7 сут. после ОКС.

Нами установлены ассоциации G-CSF при поступлении в стационар (R=0,34, p=0,035) и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF — Macrophage Colony-stimulating Factor) на этапах Т1 и Т2 (RТ1=0,34, p=0,036; RТ2=0,35, p=0,032) с риском по шкале GRACE.

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь ИЛ-10 с риском по классификации Т. Killip (RТ2=0,36, p=0,027).

У пациентов с ИМ в анамнезе сывороточный уровень эотаксина, ИЛ-6, ИЛ-10, моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1 — Monocyte Chemoattractant Protein-1) и M-CSF был статистически значимо ниже по сравнению с пациентами с первичным ИМ (рисунок 1).

В общей группе пациентов показаны отрицательные корреляционные взаимосвязи фракции выброса левого желудочка с сывороточными уровнями NТ-proBNP (R=-0,53, p=0,001), ИЛ-6 (R= -0,41, p=0,011).

При проведении корреляционного анализа лабораторных данных и результатов мультиплексного исследования в общей группе выявлена взаимосвязь уровня креатинина с содержанием МСР-1 (р=0,043) и M-CSF (р=0,031); скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с уровнем NТ-proBNP (р=0,021) и ИЛ-6 (р=0,026); содержания лейкоцитов с G-CSF (р=0,015), ИЛ-6 (р=0,006), ИЛ-10 (р=0,014); общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности с МСР-1 (р=0,036 и р=0,013).

Была оценена взаимосвязь между уровнем циркулирующих воспалительных цитокинов и клиническими исходами в обследованной когорте пациентов. Через 30 дней после ИМ общая летальность среди пациентов составила 18,6%. Для дальнейшего исследования пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=11) — пациенты с 30-дневной летальностью; группа 2 (n=48) — остальные пациенты. Характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 1. Пациенты группы 1 отличались высоким уровнем креатинина, низкой СКФ, более частым назначением низкомолекулярного гепарина и петлевых диуретиков, наблюдалась тенденция к увеличению индекса массы тела, однако данные не достигли статистической значимости; по всем остальным анализируемым параметрам, включая анамнестические данные и клиническое состояние, группы пациентов были сопоставимы (p>0,05) (таблица 1).

Сравнительная оценка цитокинового профиля в группах 1 и 2 представлена в таблице 3. В группе 1 наблюдалась повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-15, ФНО-α, MCP-1, факторов роста G-CSF и M-CSF на этапах Т1 и Т2. На 7 сут. ОКС сывороточный уровень ИЛ-6, -8, -10 и NТ-proBNP был выше у пациентов с зарегистрированными летальными исходами.

Нами были построены четыре модели бинарной логистической регрессии для выявления комбинации статистически значимых факторов, ассоциированных с прогнозом смерти в течение 30 дней после ОКС у пациентов старческого возраста (таблица 4).

Все модели включали уровень NТ-proBNP, отражающий степень выраженности сердечной дисфункции, а в качестве второго компонента — либо маркер макрофагальной активации M-CSF, либо провоспалительный цитокин ИЛ-15, определяемые как при поступлении в стационар, так и на 7 сут. ОКС. Модели, включающие показатели на 7 сут., продемонстрировали более высокие значения чувствительности и специфичности по сравнению с моделями, построенными на основании исходных данных. Включение провоспалительного цитокина ИЛ-15 в качестве второго предиктора позволило повысить прогностическую значимость модели по сравнению с использованием M-CSF. Особенно высокой диагностической ценностью отличалась модель, основанная на сочетании NТ-proBNP и ИЛ-15 на 7 сут. ОКС, которая обеспечила максимальные показатели специфичности и чувствительности, а также наибольшую площадь под ROC-кривой (AUC), что подчеркивает важность динамического наблюдения за данными биомаркерами.

Результаты настоящего исследования представляют собой профиль цитокинового, хемокинового ответа на ОКС у пациентов старческого возраста на разных этапах ИМ.

Полученные результаты демонстрируют выраженное увеличение концентрации биомаркеров при поступлении в стационар: медианные значения эотаксина, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-15, G-CSF, M-CSF и ФНО-α были выше установленных референсных интервалов, полученных Сушенцевой Н. Н. и др. (2022) при анализе биоматериала из репозитория биобанка СПб ГБУЗ "Городская больница № 40" у пациентов с ССЗ в возрасте >65 лет [20]. Кроме того, установлено, что диапазон концентраций ИЛ-8, ИЛ-15, G-CSF, MCP-1 и ФНО-α в первые сутки ОКС у пациентов старческого возраста соответствует результатам, определенным в крови умерших пациентов с ПЦР (полимеразно цепная реакция)-подтвержденным COVID-19 (COrona Virus Disease 2019) [21]. Мы показали, что у пациентов старческого возраста ОКС сопровождается значительно более высокими уровнями про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

Наблюдаемое повышение цитокина ИЛ-6, возможно, связано с нестабильностью атеросклеротической бляшки и свидетельствует о высоком провоспалительном потенциале крови. В проведенном ранее исследовании уровни циркулирующего ИЛ-6 были повышены как при поступлении, так и через 72 ч после ИМ по сравнению с контрольной группой [22].

Повышенные уровни ИЛ-10 в настоящей работе могут указывать на активацию компенсаторных противовоспалительных механизмов. Как известно, ИЛ-10 играет ключевую роль в модуляции иммунных ответов посредством регуляции активности клеток Th1, моноцитов и макрофагов, а также подавления экспрессии таких провоспалительных цитокинов как ИЛ-1β, ИЛ-6 [23].

Индукция хемокинов, включая ИЛ-8, происходит при постинфарктном воспалительном ответе. Сообщалось, что в первые сутки поступления в стационар у больных ИМ регистрировалось повышение уровня ИЛ-8 [24]. Схожие результаты были получены и в настоящем исследовании.

Медианные значения ИЛ-15 при поступлении в стационар в настоящем исследовании были выше установленного референсного значения 0,00 (0; 0,02) пг/мл [20]. Схожие данные были получены в работе Gokkusu C, et al. (2010), где уровни ИЛ-15 в сыворотке крови были значительно выше у пациентов как с ОКС, так и со стабильным течением ИБС по сравнению с лицами контрольной группы [25].

G-CSF, вырабатываемый в зоне ИМ, играет важную роль в стимуляции пролиферации и дифференцировки нейтрофилов из моноцитов [22]. Нами установлено, что уровень G-CSF у пациентов с ИМ старческого возраста превышал установленные референсные значения 23,22 (0; 26,47) пг/мл [20].

Полученные нами результаты показали, что уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови претерпевают значимые динамические изменения. В обзоре Smykiewicz P, et al. (2018) сообщается, что экспрессия провоспалительных цитокинов увеличивается на протяжении всей жизни человека, и это увеличение коррелирует с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью. Авторы утверждают, что повышенные концентрации циркулирующих провоспалительных цитокинов являются не только маркерами хронического слабовыраженного воспаления, но также отражают важную патофизиологическую связь между сердечно-сосудистым здоровьем и старением [26].

По данным настоящего исследования среди пациентов с ОКС старческого возраста преобладают женщины (72,9%), что может быть обусловлено увеличением доли женского населения среди лиц >65 лет. Полученные результаты согласуются с выводами европейских регистров, демонстрирующих среди пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST >75 лет больший процент женщин в сравнении с более молодыми пациентами с аналогичным типом ИМ — 47,2 и 22,7%, соответственно [27].

Анализ полученных нами данных показал, что уровень ИЛ-6, ИЛ-8 и G-CSF в сыворотке крови больных ОКС статистически значимо снижался на 7 сут. ИМ. В публикации Hamzic-Mehmedbasic A (2016) многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что сывороточный ИЛ-6 является независимым фактором риска смерти у пациентов с ОКС в возрасте 65,5±11,6 лет (HR — hazard ratio (отношение рисков) =61,7, 95% ДИ: [ 2,1-1851,0], p=0,018) [28].

Результаты динамического наблюдения показали значимое увеличение уровня эотаксина на 7 сут. ОКС. В исследовании Кравченко Е. С. и др. (2023) показана взаимосвязь высоких концентраций эотаксина с повышенным сердечно-лодыжечным сосудистым индексом у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, на основании чего предложено рассматривать эотаксин как фактор, связанный с атерогенезом и сосудистым старением [29].

Применение шкалы риска развития неблагоприятных исходов во время госпитализации у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST позволяет оценить риск смерти, нефатального рецидива ИМ, и может использоваться у пациентов при любой тактике реперфузии миокарда. По результатам настоящего исследования, ОКС уровень G-CSF и М-CSF при поступлении были прямо взаимосвязаны с риском по шкале GRACE.

Нами установлено, что увеличение класса по Killip T при ОКС у пациентов в возрасте >80 лет сопровождалось статистически значимым повышением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (p<0,05). Căruntu F, et al. (2021) был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ, в котором класс по T Killip ≥3 (p<0,001), вместе с возрастом ≥80 лет (p<0,001) и фракцией выброса левого желудочка <40% (p<0,001) были независимыми предикторами внутрибольничных летальных исходов у пациентов с острым ИМ [30].

В настоящем исследовании у пациентов с повторным ИМ показаны сниженные уровни ИЛ-6, ИЛ-10, МСР-1, М-CSF и эотаксина, что может потенциально указывать на истощение продукции и секреции цитокинов вследствие длительной иммунной активации и хронического воспаления, характерных для повторных коронарных событий. Ранее Шальновой С. А. и др. (2022) было показано влияние ИМ в анамнезе на развитие фатальных и нефатальных ССС у лиц с ИМ [31]. Слабовыраженное воспаление, сохраняющееся после ИМ, так называемый остаточный воспалительный риск, может влиять на исход заболевания.

Известно, что высокое содержание NT-proBNР ассоциируется с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом ИМ [32]. При этом увеличение уровня NT-proBNР при ИМ может определяться не только тяжестью СН, но и рядом других причин, влияющих на формирование миокардиальной дисфункции и отдаленный прогноз острой коронарной катастрофы [33]. Weber M, et al. (2008) показано, что у пациентов с ОКС уровни NT-proBNP предоставляют независимую прогностическую информацию о риске смерти независимо от уровня тропонина [34]. Так, у пациентов с отрицательным результатом теста на тропонин T, умерших в период наблюдения, были выявлены более высокие исходные медианные значения NT-proBNP (2047 [ 209-3906] vs 154 [ 59-407] пг/мл; p<0,001) по сравнению с выжившими пациентами. В настоящем исследовании в группе пациентов с зарегистрированными летальными исходами показано значимое увеличение уровня NT-proBNP на 7 сут. госпитализации: 1372,27 [ 762,89; 1859,50] vs 378,21 [ 166,30; 596,42] пг/мл в группе без неблагоприятных событий (р=0,030).

Исследования про- и противовоспалительных факторов на основе мультиплексных панелей позволяют не только измерить большое количество лабораторных биомаркеров, но и выявить различные патогенетические механизмы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза, а также течения ИМ в разные периоды [17][18]. Однако малоизученным остается вопрос о прогностических уровнях данных биомаркеров у лиц >80 лет. Большинство исследований, в которых изучался риск ИБС у пожилых людей, были относительно непродолжительными. Используемые на данный момент прогностические шкалы неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ учитывают возраст пациентов, но не отражают их гериатрический статус и уровень концентрации биомаркеров. По мнению Abo-Aly M, et al. (2023), добавление воспалительных и иммунных параметров в модели клинического прогнозирования позволит повысить их точность [35].

Одной из важных задач настоящей работы было изучение прогностического значения цитокинового статуса у больных с благоприятным и неблагоприятным исходом ОКС. В исследовании впервые продемонстрирована возможность выявления неблагоприятного исхода в течение 30 дней после ИМ с использованием провоспалительного цитокина ИЛ-15 и NТ-proBNP, отражающего степень выраженности сердечной дисфункции. По результатам работы была выбрана модель логистической регрессии и проведен ее ROC-анализ, который продемонстрировал высокие значения чувствительности и специфичности для выявления негативного прогноза в течение 30 дней после ИМ у пациентов старческого возраста.

Ограничения исследования. Основным ограничением настоящего исследования является небольшая численность выборки, ретроспективный и одноцентровый дизайн, что может ограничивать трансляцию результатов на более широкие популяции.

Полученные данные дают новое представление о про- и противовоспалительном статусе пациентов старческого возраста с ОКС и подчеркивают важность выявления пожилых пациентов с секреторным фенотипом, ассоциированным с неблагоприятными ССС после ОКС.

Разработанная прогностическая модель позволяет на 7 сут. развития ОКС прогнозировать с большой долей вероятности развитие неблагоприятных событий у лиц с ИМ пожилого и старческого возраста.

Полученные результаты могут позволить более дифференцированно подходить к лечению пожилых пациентов.