Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) представляет собой серьёзное клиническое осложнение, которое может негативно повлиять на процесс восстановления пациентов после кардиохирургических вмешательств, увеличивая срок госпитализации и снижая качество жизни пациентов [1, 2]. Сообщаемые современными исследователями показатели распространенности ПОКД варьируются в зависимости от сроков оценки и используемых диагностических критериев, при этом 30-50% пациентов могут испытывать когнитивные нарушения в раннем послеоперационном периоде, а стойкие нарушения отмечаются ~ в 10-20% случаев через 3-12 мес. после операции [3].

Всё больше внимания уделяется разработке действенных способов профилактики когнитивных нарушений и активации когнитивных процессов. Многие эксперты признают наиболее эффективными нефармакологические вмешательства [4][5]. Результаты недавно проведенных исследований показывают, что многозадачный подход, включающий одновременное выполнение двигательных и когнитивных задач, запускает активацию различных когнитивных областей, таких как внимание, ингибиторный контроль и исполнительные функции [6]. Получены предварительные данные об эффективности многозадачных тренировок при восстановлении когнитивных функций у пациентов, перенесших коронарное шунтирование (КШ) [7]. Однако количество исследований, посвященных влиянию многозадачности на различные аспекты когнитивного восстановления, ограничено. Особенно это касается восстановления когнитивных функций после кардиохирургических операций.

Виртуальная реальность (ВР) имеет большой потенциал для создания инновационных методов когнитивного тренинга. В исследованиях продемонстрировано, что тренировки с использованием ВР могут значительно улучшить самочувствие, когнитивные способности и физическую форму людей с когнитивными нарушениями [8][9]. В недавнем исследовании ВР-тренинг способствовал значительному улучшению равновесия и походки пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с традиционной физиотерапией [10]. Показано также, что ВР-тренинг является одним из самых передовых методов двигательной реабилитации пациентов, перенесших инсульт [11]. Однако о влиянии виртуальной среды на восстановление когнитивных функций после кардиохирургических вмешательств известно недостаточно.

Сложность патофизиологии ПОКД подчеркивает критическое значение надежных прогностических биомаркеров для выявления лиц с повышенным риском, определения стратегий воздействия и оптимизации периоперационного клинического ведения пациентов [12]. В последние десятилетия большое внимание уделяется поиску биохимических показателей, которые могут служить индикаторами повреждения нейронов или мозгового стресса. Особое место занимают маркеры функционирования нейроваскулярной единицы (НВЕ), в частности, кальций-связывающий белок S100 бета (S100β), который зарекомендовал себя как многообещающий кандидат. Этот белок, преимущественно присутствующий в глиальных клетках, регулирует выживаемость, рост и апоптоз нейронов. Повышенный уровень S100β в сыворотке крови или спинномозговой жидкости значимо коррелирует с различными формами повреждения головного мозга, включая инсульт, черепно-мозговые травмы и нейродегенеративные заболевания [12]. Результаты недавно выполненных исследований все чаще указывают на корреляцию между периоперационным повышением уровня S100β и развитием ПОКД у пациентов, перенесших кардиохирургические операции [13].

Помимо S100β, в качестве биомаркера нейронального повреждения в периоперационном периоде исследовалась нейронспецифическая енолаза (Neuron-Specific Enolase, NSE). NSE — это гликолитический фермент, обнаруженный преимущественно в нейронах и нейроэндокринных клетках, ее повышенный уровень в сыворотке может указывать на повреждение цитоплазмы нейронов. Как и S100β, NSE была связана с церебральной ишемией и послеоперационным когнитивным снижением [14][15]. Тем не менее, ее значение в контексте восстановления когнитивных функций у кардиохирургических пациентов требует более детального исследования.

В дополнение к маркерам нейронального повреждения активно изучаются изменения нейротрофических факторов, в частности, нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Считается, что BDNF играет ключевую роль в развитии и поддержании работы мозга. По сравнению с другими членами семейства нейротрофических факторов роста, BDNF активно экспрессируется в коре головного мозга и гиппокампе. Было показано, что BDNF способствует нейропластичности и облегчает синаптическую передачу, модификацию дендритов, обмен рецепторами и долговременную потенциацию [16]. Более того, BDNF поддерживает нейрогенез, синаптический рост и восстановление [17]. Следует отметить, что изменения BDNF продемонстрировали тесную связь с изменениями в мозге при фармакологических и нефармакологических вмешательствах, включая физические и когнитивные тренировки [18-20]. Это одна из причин, по которой BDNF считается одним из самых многообещающих биомаркеров для исследования процессов восстановления когнитивных функций, особенно при использовании многозадачных тренировок.

В связи с вышесказанным, целью настоящей работы явился анализ успешности многозадачного когнитивного тренинга в виртуальной среде (МКТ-ВР) у пациентов после КШ на основе оценки нейропсихологических и нейрохимических показателей.

Пациенты

Протокол выборочного проспективного исследования был одобрен локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института (№ 5 от 16.05.2023). Из всей когорты пациентов, поступивших на плановое КШ в клинику института в течение периода времени с июня 2023г по март 2025г (n=1025), было отобрано 49 пациентов в соответствии с критериями включения и невключения. Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное добровольное согласие. Исследование выполнено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 200н от 01.04.2016) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ред. 2013г). Критерии включения в исследование: мужской пол, возраст 45-75 лет, плановое КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК), наличие ПОКД на 2-3 сут. после операции, добровольное информированное согласие. Критерии невключения: хроническая обструктивная болезнь легких, онкопатология, воспалительные заболевания и травмы головного мозга в анамнезе, эпизоды нарушений мозгового кровообращения, наличие алкогольной или наркотической зависимости, показатель Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoСA) ≤18 баллов, сочетание ишемической болезни сердца и пороков клапанов сердца, повторное или сочетанное КШ, гибридное вмешательство, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, показатель шкалы депрессии Бека II (Beck Depression Inventory, BDI-II) ≥16 баллов, отказ от участия в исследовании.

В качестве контрольной выборки выступали сопоставимые по клинико-анамнестическим параметрам пациенты, отобранные согласно тем же критериям включения и невключения, у которых не проводился курс МКТ-ВР (n=52). Подробно контрольная выборка была описана в ранее проведенном исследовании [21].

Всем пациентам на протяжении предоперационного периода были проведены стандартные клинические обследования, а также осмотр невролога. В стационаре всем пациентам назначалась терапия, соответствующая принципам лечения ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии в соответствии с современными Национальными (2023) и европейскими (2024) рекомендациями. Пациенты получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, дезагреганты, статины, по показаниям назначались диуретические препараты, блокаторы кальциевых каналов, антикоагулянты, антагонисты кальция, нитраты. КШ было выполнено в условиях ИК и нормотермии.

Психометрическое тестирование

Когнитивные функции пациентов оценивались в несколько этапов. Нейропсихологический пре-скрининг проводился в дооперационном периоде с помощью МоСА для включения пациентов в исследование. Расширенное психометрическое тестирование с помощью программно-аппаратного комплекса "Status PF" с оценкой нейродинамических параметров, показателей внимания и кратковременной памяти проводилось до операции, на 2-3 и 11-12 сут. после операции. Диагноз ПОКД устанавливался на основании 20%-го снижения в 20% тестов всей тестовой батареи (всего тестов — 12). Также проводился расчет комплексных индикаторов (КИ) когнитивных доменов с помощью авторизованной методики [22].

Маркеры НВЕ

Забор крови из локтевой вены пациента проводился утром, далее выполнялось центрифугирование (3000 об./мин) на протяжении 15 мин, затем сыворотка хранилась при температуре — 70 °С. Концентрации в плазме NSE, белка S100β ("FUJIREBIO Diagnostics, Inc.", Швеция) и BDNF ("R&D Systems, Inc.", США) определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа по ELISA на планшетном ридере "Униплан" (ПИКОН, Россия) до операции, на 1 и 11-12 сут. после КШ. Референсные значения показателей маркеров функционирования НВЕ были вычислены на основе определения маркеров, перечисленных выше, в популяции здоровых людей (n=50).

МКТ на основе ВР

Курс МКТ-ВР начинался через 3-4 дня после операции КШ, количество ежедневных тренировок зависело от длительности пребывания пациента в стационаре (от 5 до 9 тренировок). Среднее количество тренировок составило 6,7. Сеансы МКТ-ВР проводил квалифицированный специалист, который давал пациентам инструкции по тренировочным заданиям перед началом сеанса.

Для погружения пациентов в 3-мерное пространство использовалась ВР-дисплей HP Reverb G2 (HP, Пало-Альто, Калифорния, США). Для моторной задачи использовался гоночный руль Hori Racing Wheel Apex (Hori, Торранс, Калифорния, США). В 3-мерной среде пациент управлял трактором и наблюдал за дорогой, тянущейся вдоль фруктовых деревьев перед ним. Пациент поддерживал траекторию движения транспортного средства в пределах дороги, поворачивая руль (моторная задача) и двигаясь с небольшой скоростью (5-15 км/ч). Скорость трактора варьировалась в заданных пределах в пределах всего курса МКТ-ВР в зависимости от переносимости пациента. Во время движения трактора пациенту было поручено подсчитывать количество зеленых и красных яблок по отдельности (целевые сигналы), игнорируя желтые яблоки (нецелевые сигналы). Яблоки появлялись на дереве, когда мимо проезжал трактор. Затем, через 30 сек. после появления сигналов на дереве, пациенту предлагалось выбрать ответ на внутреннем экране и нажать клавишу на колесе: правую, если ответ правильный, и левую, если неправильный. После завершения сеанса обучения на экране отображались результаты пользователя: правильные и неправильные ответы, время реакции и визуальное поощрение [23].

Курс МКТ-ВР считался успешным, если на 11-12 сут. после КШ, после завершения тренингов, у пациентов не выявлялась ПОКД согласно установленным критериям.

Статистическая обработка. Данные были проанализированы с использованием программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA, SN: BXXR210F562022FA-A). Распределение переменных оценивалось с помощью теста Шапиро-Уилка. Большинство клинических переменных имели распределение, отличное от нормального, и анализировались с помощью непараметрических тестов Манна-Уитни и Вилкоксона. Для определения категориальных переменных и процентного относительного изменения послеоперационных показателей использовались тесты χ² с поправкой на непрерывность. Различия считались значимыми при p<0,05. Показатели NSE, S100β и BDNF (исходный, 1-е сут., 11-12-е сут. после КШ) подвергали логарифмическому (Log10) преобразованию для нормализации распределения этих данных. Для выяснения взаимосвязей КИ когнитивных доменов и клинико-анамнестических, а также нейрохимических показателей использовали метод линейной множественной регрессии.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00379 (https://rscf.ru/project/23-15-00379/).

Наличие ПОКД на 11-12 сут. после КШ, согласно критерию 20% снижения в 20% тестов из вышеописанного психометрического комплекса, наблюдалось у 71% контрольной выборки пациентов (n=37). Тогда как успех курса МКТ-ВР составил 43%, у 21 пациента из 49 на 11-12 сут. после КШ не выявлена ПОКД согласно установленным критериям. Отношение шансов сохранения ПОКД на 11-12 сут. после КШ в контрольной группе по сравнению с группой МКТ-ВР составило 3,29; 95% доверительный интервал 1,44-7,5; Z=2,83; p=0,005.

Исходные клинико-анамнестические и интраоперационные характеристики успешных и неуспешных пациентов представлены в таблице 1.

До прохождения курса МКТ-ВР группы не различались по показателям когнитивных функций. На 11-12 сут. наблюдалось увеличение КИ внимания только в группе с успехом МКТ-ВР по сравнению с исходными показателями (p=0,03) и КИ памяти на уровне тенденции, тогда как в группе с неуспешным тренингом данный показатель значимо снизился по сравнению с исходными значениями (p=0,007). На 11-12 сут. после КШ КИ в доменах нейродинамики, внимания и кратковременной памяти в группе пациентов с успешным МКТ-ВР были значимо выше по сравнению с группой без успеха (p=0,007, p=0,024 и p=0,03, соответственно) (таблица 2).

Анализ маркеров НВЕ — NSE и S100β — в периферической крови позволил продемонстрировать отсутствие значимых внутри- и межгрупповых различий по этим показателям. Анализ концентраций BDNF в периферической крови установил, что в группе пациентов с успешным тренингом значения показателей до операции и на 1-2 сут. после КШ были значимо выше по сравнению с пациентами с неуспешным тренингом, а также они были выше и на 11-12 сут. после операции, однако только на уровне тенденции (таблица 3).

Далее для оценки факторов, влияющих на эффективность курса МКТ-ВР, взаимосвязи КИ нейродинамики, внимания и кратковременной памяти в посттренинговом периоде (11-12 сут. после КШ) и клинико-анамнестических, а также нейрохимических показателей были изучены в трех независимых статистических моделях. В качестве зависимой переменной рассматривали показатели нейродинамики, внимания и кратковременной памяти, клинико-анамнестические и нейрохимические показатели — как независимые. Использовали пошаговую процедуру: в уравнения линейной регрессии последовательно вводили количество тренингов, возраст, образование (лет), исходный уровень когнитивного статуса по шкале MoCA, исходную величину комплекса интима-медиа, исходный уровень гликемии, время ишемии миокарда, логарифмированные показатели NSE, S100β и BDNF в динамике (исходный, 1-е сут., 11-12-е сут. после КШ).

В регрессионной модели, где в качестве зависимой переменной выступал КИ нейродинамики, выявлены положительные ассоциации с уровнем образования и комплекса интима-медиа, а отрицательные — с возрастом пациентов, количеством проведенных тренингов и концентраций белка S100β на 1 сут. после проведения КШ. Эти переменные объясняют 38% вариабельности КИ нейродинамики, скорректированный R²=0,38, F (5,43)=8,32, p<0,001, стандартная ошибка оценки 0,2.

Зависимая переменная КИ внимания была ассоциирована положительно с уровнем образования, а также исходными концентрациями BDNF и белка S100β на 1 сут. после КШ. Отрицательные взаимосвязи наблюдались, как и в первой модели, с возрастом пациентов, базовым когнитивным статусом по шкале MoCA и предоперационным уровнем белка S100β. Эти переменные объясняют 52% вариабельности КИ внимания, скорректированный R²=0,52, F (6,42)=10,76, p<0,001, стандартная ошибка оценки 0,2.

В регрессионной модели для зависимой переменной КИ памяти выявлены отрицательные ассоциации с возрастом пациентов, исходным концентрациям BDNF и NSE, с предоперационным уровнем гликемии. Эти переменные объясняют 37% вариабельности КИ памяти, скорректированный R²=0,37, F (4,45)=10,15, p<0,001, стандартная ошибка оценки 0,13 (таблица 4).

Следует подчеркнуть, что начало когнитивной реабилитации в первые дни после кардиохирургической операции играет ключевую роль в предотвращении долгосрочного когнитивного ухудшения [24], сокращает период восстановления после операции, повышает эффективность операции и приверженность пациентов к лечению [25].

Результаты настоящего исследования позволили продемонстрировать, что применение курса МКТ-ВР у пациентов с наличием ПОКД в раннем послеоперационном периоде КШ было успешным в 43% случаев, тогда как "естественное" восстановление когнитивных функций наблюдалось только у 29% пациентов контрольной группы. Установлено также, что данный вид когнитивного тренинга способствует в большей степени профилактике когнитивного снижения в доменах внимания и кратковременной памяти, важных для сохранения качества жизни пациента.

В проведенных ранее исследованиях было выдвинуто предположение, что многозадачный когнитивный тренинг представляет собой нефармакологическое вмешательство, основанное на повышении эффективности нейронных сетей [26]. Так, в исследованиях Жаворонковой Л. А. и др. изучалась способность пациентов с травмами мозга эффективно справляться с многозадачностью. Исследование продемонстрировало, что когнитивный тренинг, предполагающий выполнение нескольких задач одновременно, приводит к гиперреактивным перестройкам электрической активности коры головного мозга. Это может свидетельствовать об усилении компенсаторных механизмов; при этом активация локальных нервных сетей как можно ранее после травматического воздействия на мозг, вероятно, может ускорить процесс восстановления [27].

Установлено, что когнитивные тренинги, в т.ч. с использованием виртуальной среды, благотворно влияют на когнитивные функции и могут повысить вовлеченность и мотивацию людей к продолжению реабилитации у пациентов с болезнью Паркинсона, после инсульта и у когнитивно здоровых пожилых людей [28-30]. Таким образом, этот подход может быть перспективным и эффективным немедикаментозным методом когнитивной реабилитации пациентов, перенесших кардиохирургические операции.

Результаты регрессионного анализа позволили установить, что возраст и низкий уровень образования ассоциированы с более низкими КИ нейродинамики, внимания и кратковременной памяти после завершения курса МКТ-ВР. Полученные данные подтверждают известные факты, что возраст является независимым предиктором когнитивного снижения и развития ранней ПОКД [31][32]. Также было отмечено, что увеличение продолжительности обучения способствует формированию когнитивного резерва [33]. Это может способствовать "устойчивости" когнитивных функций при встрече с повреждающими факторами во время ИК (гипоперфузия, микроэмболия, системный воспалительный ответ).

Другим фактом, полученным в регрессионном анализе, является то, что высокие периоперационные концентрации BDNF и низкие S100β могут оказать протективное влияние на состояние когнитивного статуса после проведения МКТ-ВР в раннем послеоперационном периоде КШ. В ряде исследований продемонстрировано, что уровень нейротрофического белка BDNF повышается после когнитивной и физической активности [18][34]. Можно предположить, что периоперационный уровень нейропластичности способствует эффективности МКТ-BP, при этом показатель BDNF может служить периферическим маркером успешности тренировок.

Полученные результаты потенциируют дальнейшие исследования в направлении изучения механизмов влияния и идентификации молекул-кандидатов эффективности когнитивных тренингов в ВР, а также разработки индивидуализированных подходов когнитивной реабилитации у кардиохирургических пациентов.

Ограничения исследования. Настоящее исследование имеет ряд ограничений, в частности, выборка исследования — это пациенты мужского пола, что, с одной стороны, позволяет исключить влияние половых различий на выполнение когнитивных задач, а с другой, затрудняет распространение полученных результатов на женщин. Ограничен размер выборки, разделенной в зависимости от успеха тренинга, который составил 43%, и продолжительность тренинга, проводимого только до выписки пациента из стационара.

Применение метода МКТ-ВР в раннем послеоперационном периоде КШ у пациентов, страдающих послеоперационными когнитивными нарушениями приводит к улучшению когнитивных функций в 43% случаев. Когнитивный тренинг в виртуальной среде способствовал повышению показателей внимания и кратковременной памяти, что является важным фактором для поддержания качества жизни пациентов. Регрессионный анализ позволил выявить связь между пожилым возрастом, низким уровнем образования и более низкими результатами когнитивного статуса после прохождения МКТ-ВР. Однако высокие концентрации периоперационные BDNF и низкие уровни S100β оказывают защитное действие. Результаты исследования акцентируют внимание на важности нейрохимических индикаторов и процессов, которые определяют результативность когнитивного восстановления и будут полезны при планировании и реализации будущих исследований в сфере когнитивной реабилитации.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00379 (https://rscf.ru/project/23-15-00379/).