Хроническая болезнь почек (ХБП) является частым ассоциированным состоянием коронарной болезни сердца (КБС). Коморбидность данных патологий формирует обширную группу пациентов с крайне высоким риском осложнений, охватывающую до 10% взрослого населения мира [1]. Пациенты с сочетанием ХБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) имеют значительно более высокий риск прогрессирования как сердечных, так и почечных осложнений, по сравнению с пациентами, страдающими только одной из этих патологий [2]. Кроме того, наличие ХБП существенно повышает риск смерти, возникновение сердечно-сосудистых событий, таких как коронарная болезнь и инфаркты, а также осложнений любых ишемических процедур [3].

В исследованиях и систематических обзорах показано, что у кардиоренальных пациентов наблюдается выраженное системное воспаление, дислипидемии, нарушения кальций-фосфорного обмена, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, ускоренное развитие кальцификации сосудов. Причём, классические факторы риска — артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет сочетаются с нехарактерными для обычной КБС механизмами — минерально-костными нарушениями, накоплением уремических токсинов, нарушением баланса регуляторов свертывания и фибринолиза [4]. Подтверждено, что совокупность дисбаланса систем гемостаза, а также воспалительных и эндотелиальных нарушений при ХБП, способствует развитию тромбозов, значительно ухудшая прогноз в постинфарктном периоде. Почки играют ключевую роль в регулировании артериального давления, электролитного баланса и функциональной активности красного костного мозга, вследствие чего их дисфункция может приводить к многочисленным системным нарушениям [5].

У пациентов с ХБП, развивающейся вследствие проведения чрескожного коронарного вмешательства, отмечается более высокая частота рестеноза, тромбоза стентов, повышенный риск острого почечного повреждения и массивных кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии; в итоге у пациентов с данной патологией больше в 2-3 раза уровень годичной и госпитальной летальности [6]. Даже при технически успешных процедурах долгосрочный прогноз неблагоприятен в связи с прогрессированием как сердечно-сосудистой, так и почечной недостаточности.

Важно отметить моменты, которые необходимо учитывать в условиях реальной клинической практики. Визуализация КБС у больных с ХБП затруднена, т.к. у них часто наблюдается мультифакторное поражение, кальцификация, субклиническое течение ишемии. С позиций диагностических методов следует принимать во внимание, что стресс-электрокардиография, визуализация миокарда, КТ-коронарография, селективная коронарография требуют адаптации с учётом риска осложнений (контраст-индуцированная нефропатия, трудности интерпретации результатов при тяжёлой ХБП). В связи с этим необходим поиск новых биомаркеров, способных сочетать высокую чувствительность и специфичность именно для данной группы пациентов.

Цель исследования — систематизация данных о биомаркерах, сочетающих высокую чувствительность и специфичность, и обеспечивающих высокую эффективность диагностики у коморбидных пациентов с ХБП, развивающейся на фоне КБС.

Проведен систематический аналитический обзор современных научных публикаций, посвященных взаимосвязи ХБП и КБС, с акцентом на стратификацию риска и роль специфических биомаркеров. Поиск информации осуществлялся согласно требованиям и положениям PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis) в базах данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, eLibrary. Качество отобранных публикаций оценивалось с помощью инструментов Newcastle-Ottawa Scale для когортных исследований, AMSTAR 2 (A MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews) — для систематических обзоров и метаанализов. Учитывались такие параметры, как репрезентативность выборки, методы контроля смещений, полнота данных и статистическая обоснованность выводов. Выбор исследований проходил при использовании поисковых запросов, ключевых слов. В обзор включались исследования, опубликованные с 2015 по 2025гг. В данный систематический обзор включены проспективные и ретроспективные когортные исследования, метаанализы, систематические обзоры, клинические рекомендации, отвечающие таким критериям, как вовлечение в исследования взрослых пациентов с диагностированной ХБП любой стадии и КБС, с акцентом на следующие аспекты:

1) описание патогенетических механизмов, а также клиническая значимость сочетания патологий ХБП и КБС;

2) роль биомаркеров в патогенезе и прогнозировании исходов:

— биомаркер пуринового обмена — мочевая кислота в сыворотке крови;

— биомаркеры минерально-костных нарушений — фосфаты, кальций в сыворотке крови;

— биомаркер метаболических нарушений и инсулинорезистентности — триглицеридно-глюкозный индекс (TyG);

— биомаркеры эндотелиальной дисфункции и системы гемостаза — фактор Виллебранда, плазминоген, галектин-3.

Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови — гиперурикемия (ГУ) — рассматривается как фактор, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией и прогрессированием нефросклероза. Биомаркеры минерально-костных нарушений используются для оценки риска эктопической кальцификации сосудистой стенки. TyG рассматривается как маркер инсулинорезистентности и кардиометаболического риска. Фактор Виллебранда служит маркером повреждения эндотелия, изменение уровня и/или активности плазминогена могут свидетельствовать о нарушении баланса гемостаза, а маркер галектин-3 ассоциирован с ремоделированием миокарда, а также с прогрессированием почечного фиброза.

3) инструментальная диагностика (оценка коронарной кальцификации по шкале Агатстона, особенности визуализации у пациентов с ХБП);

4) тактика ведения пациентов (влияние антитромботической терапии, коррекция метаболических нарушений, индивидуальные подходы к лечению), стратификация риска, клинические исходы.

Исключены исследования на животных, описания отдельных клинических случаев, публикации без полнотекстового доступа, а также статьи на языках, отличных от английского и русского.

При поиске литературы использовались следующие ключевые слова: "хроническая болезнь почек" ("chronic renal disease"), "коронарная болезнь сердца" ("coronary disease"), "кардиоренальный синдром" ("cardiorenal syndrome"), "биомаркеры" ("biomarkers"), "гиперурикемия" ("hyperuricemy"), "гиперфосфатемия" ("hyperphosphataemia"), "триглицеридно-глюкозный индекс (TyG)" ("triglyceride glucose index (TyG)"), "коронарная кальцификация" ("coronary calcification"), "галектин-3" ("galectin-3"), "плазминоген" ("plasminogen"), "фактор Виллебранда" ("von Willebrand factor").

При литературном поиске по указанным выше отдельным и комбинированным ключевым словам, а также базам данных получено суммарно 603 публикации первичного поиска, из которых 318 публикаций найдены в PubMed, 205 работ проанализировано в базе Google Scholar, 42 публикации в базе данных Web of Science и 38 работ — в eLibrary.

Из данного перечня работ было удалено 51 дублирующая публикация и к дальнейшей оценке результатов поиска литературы допущено 552 работы. Из полученного количества публикаций были исключены 143 работы, не отвечающих критериям отбора исследований, такие как несоответствие популяции, несоответствие интервенции, полный текст публикации не доступен и пр. Из доступных анализу работ 409 исследований имели полнотекстовый вариант. При оценке текста статей из анализа были исключены 371 работа по причине отклонения от параметров дизайна исследования.

В результате к окончательному анализу допущены 38 полнотекстовых исследований (рисунок 1). При анализе каждой публикации учитывались репрезентативность выборки, методы контроля смещений, полнота данных и статистическая обоснованность выводов, а также вовлечение в исследования взрослых пациентов с диагностированной ХБП любой стадии и КБС.

ГУ ассоциирована с увеличением риска прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии [7]. При рассмотрении значимости ГУ в патогенезе КБС и ХБП важно сделать акцент на молекулярных механизмах и клинических аспектах, включая возможность терапии. С позиций патогенеза ГУ способствует эндотелиальной дисфункции, воспалению сосудистой стенки, пролиферации гладкомышечных клеток, что в итоге ведёт к увеличению давления. С позиций клинической практики важно понимать, что ГУ ассоциирована с повышенным риском коронарных событий, фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ), что затрудняет прогноз частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП [8].

В исследовании Gaubert M, et al., представлены данные, о том, что повышение уровня мочевой кислоты — широко признанный маркер риска для трёх "главных" кардиоренальных заболеваний: АГ, КБС и ХБП [9]. Своевременная коррекция ГУ, особенно у пациентов на ранних стадиях ХБП и с факторами риска КБС и АГ, может благоприятно повлиять на прогноз. Для обоснования тактики лечения необходимы крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования с целью окончательной валидации роли терапии ГУ в профилактике осложнений. В данный момент понятно, что необходим рутинный мониторинг уровня мочевой кислоты у всех пациентов с ХБП, АГ, КБС, а также активное ведение пациентов с прогрессирующими формами заболеваний, обусловленными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, с учётом пользы/риска препаратов в зависимости от стадии ХБП.

В патогенезе КБС у пациентов с ХБП нарушения минерального обмена, в частности метаболизма фосфатов, критически важны, но часто недооценены. В обзорной статье Ogata H, et al., продемонстрировано, что гиперфосфатемия является независимым и мощным фактором риска развития и прогрессирования КБС [10]. Авторы систематизируют данные о том, что контроль уровня фосфата крови должен рассматриваться как одна из ключевых целей в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП.

Результаты эпидемиологических исследований подтверждают наличие прямой и последовательной корреляции между уровнем фосфата в сыворотке крови и риском развития КБС, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также смерти от всех причин [11][12].

Существуют взаимосвязанные механизмы патогенетического влияния гиперфосфатемии:

1) сосудистая кальцификация — непосредственная стимуляция трансдифференцировки гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки, что приводит к активному отложению фосфата кальция в коронарных артериях, делая их жесткими и хрупкими. Кальцификация коронарных артерий является независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти и значительно затрудняет интервенционные процедуры [13].

2) эндотелиальная дисфункция — повышенный уровень фосфата ассоциирован с окислительным стрессом и снижением биодоступности оксида азота (NO), что является ранним ключевым событием в развитии атеросклероза [11].

3) ремоделирование миокарда. Было проведено исследование, направленное на изучение взаимосвязи между FGF23 (Fibroblast growth factor, фактор роста фибробластов) и индоксил сульфатом при гипертрофии левого желудочка у пациентов с ХБП. Было показано, что концентрация индоксил сульфата в сыворотке крови значительно и прогрессивно увеличивается по мере развития ХБП и является риском развития летальных исходов от всех причин и от ССЗ. Кроме того, концентрация данного метаболита в сыворотке крови независимо связана с гипертрофией левого желудочка у пациентов с ХБП. Было обнаружено, что индоксил сульфат повышает уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) FGF23 и маркеров гипертрофии в кардиомиоцитах, полученные данные свидетельствовали о том, что индоксил сульфат приводит к гипертрофии левого желудочка за счет увеличения экспрессии FGF23 [14].

Таким образом, нарушение регуляции фосфатного обмена у больных с ХБП представляет собой центральное патогенетическое звено, объединяющее прогрессирование почечной и коронарной недостаточности. В связи с этим контроль гиперфосфатемии, в т.ч. своевременное назначение фосфат-связывающей терапии, должен считаться неотъемлемым компонентом современной стратегии стратификации риска и ведения пациентов с кардиоренальным синдромом [10].

Фосфат-связывающая терапия может иметь не только симптоматическое, но и прогностическое значение, потенциально снижая частоту коронарных событий и риск смерти от всех причин [10][15].

В исследовании Ye Z, et al. [16] оценивали связь между TyG, используемым для выявления инсулинорезистентности, и риском летальных исходов в стационаре и через год у кардиоренальных пациентов. У пациентов с более высоким TyG риск летального исхода в стационаре был достоверно выше; риск летального исхода через год также был значимо выше у пациентов со значением TyG >9,373. Ассоциации оставались статистически значимыми после поправки на демографические факторы, коморбидность, лабораторные показатели, наличие сахарного диабета 2 типа и медикаментозную терапию. Авторы делают вывод, что высокий TyG напрямую связан с инсулинорезистентностью, а также косвенно с хроническим воспалением, нарушением метаболизма глюкозы/липидов и прогрессированием атеросклероза, что особенно актуально у пациентов с ХБП. По мнению авторов цитируемого исследования, регулярный мониторинг и своевременное вмешательство у пациентов с повышенным уровнем TyG имеют решающее значение для снижения риска неблагоприятных исходов, позволяя более точно стратифицировать риски летальных исходов в стационаре и в отдаленный период в сложной мультикоморбидной популяции (ХБП + КБС) [16].

Кроме того, состояние инсулинорезистентности запускает каскад метаболических нарушений, способствующих развитию в т.ч. ССЗ. Во многих исследованиях была рассмотрена связь между повышением TyG и частотой развития КБС, а также связанных с ней хронической сердечной недостаточности (ХСН) и атеросклероза. В исследовании Xin F, et al., авторами описана связь повышенного исходного TyG с увеличением риска развития АГ [17].

Высокие риски развития АГ подтверждаются результатами исследований отечественных авторов, например, работой Элми С и др., проводимой в двух сопоставимых по возрасту и полу группах; при этом первая группа включала лиц с нормальным артериальным давлением, а вторая — лиц с высоким нормальным артериальным давлением. Было отмечено, что у лиц в группе с высоким нормальным артериальным давлением наблюдались более высокие значения TyG [18]. Более того, обнаружена связь данного показателя с прогрессированием атеросклероза. Так, крупное проспективное исследование, выполненное Moon JH, et al., показало, что у участников с самым высоким TyG риск ССЗ был больше на 36%, чем у участников с самым низким индексом. В одной из подгрупп было проведено ультразвуковое исследование сонных артерий для определения наличия бляшек и толщины комплекса интима-медиа. Примечательно, что бляшки в сонных артериях чаще выявлялись у участников с более высокими значениями Ty G. Дополнительно у женщин была обнаружена связь между увеличением толщины интима-медиа сонной артерии и высоким TyG [19].

Ряд ранее опубликованных исследований был посвящен изучению связи данного показателя с риском развития и прогрессирования ХСН. Так, исследование ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), в которое были включены лица, не имеющие сердечной недостаточности и КБС, выявило связь между более высоким исходным TyG и повышенным на 15% риском развития сердечной недостаточности на основании эхокардиографических данных. Кроме того, более высокий исходный TyG был связан с неблагоприятным моделированием и дисфункцией левого желудочка [20]. В исследовании, проведенном Zeng X, et al., TyG был связан с увеличением риска развития ХСН даже среди молодых людей [21].

Исследование Xiang X, et al. описывает распространённость, факторы риска, а также клиническое значение коронарной кальцификации (КК) у пациентов с ХБП [22]. Пациентам с ХБП 4-5 стадии с помощью мультиспиральной компьютерной томографии определяли КК, степень которой оценивали по стандартной шкале Агатстона. Полученные результаты продемонстрировали, что КК различной степени выявлена у 84% пациентов с тяжёлой ХБП, в большинстве случаев — кальцификация была выраженной (Aгатстон >400 баллов). Кроме того, чётко указаны факторы, ассоциированные с КК, и сделан вывод о том, что КК является независимым прогностическим фактором осложнённого течения и летальных исходов у больных с ХБП 4-5 стадии [22].

У пациентов с ХБП регистрируется достоверно более высокая частота как артериальных, так и венозных тромботических событий в постинфарктном периоде, а также отмечается повышение частоты реинфаркта, тромбозов стентов, тромбоэмболий легочной артерии и риск внезапной сердечно-сосудистой смерти [23-25].

Например, в исследовании, проведенном Schmucker J, et al., проанализирована динамика применения современных методов лечения и исходов у пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST (STEMI — ST-Elevation Myocardial Infarction) и тяжёлой ХБП. Несмотря на более частое применение современных интервенционных и медикаментозных стратегий, смертность пациентов с тяжёлой ХБП и STEMI остаётся крайне высокой, не демонстрируя существенного долгосрочного снижения. Применение современных P2Y12-ингибиторов является относительно безопасным для данной категории пациентов, снижая риск ишемических осложнений. Однако остаётся высокий риск тяжёлых кровотечений и осложнённое течение острой почечной недостаточности [23].

Исследования последних лет также акцентируют внимание на маркерах активации свертывающей системы и эндотелиальной дисфункции. В работах Алексеева И. В. и др. [26], а также Охота С. Д. и др. [27], показано, что у кардиоренальных пациентов наблюдается устойчивое повышение фактора Виллебранда, что ассоциируется с риском повторных сердечно-сосудистых событий и с формированием резистентных и массивных тромбов.

Бабаева А. Р. и др. выявили значимую взаимосвязь между повышенным уровнем биомаркеров, таких как галектин-3 (Gal-3) — биомаркер воспаления, а также ремоделирования миокарда, С-реактивный белок — биомаркер воспаления, и увеличением выраженности поражения сосудистого русла, что также усиливает тромботические риски [28].

В исследованиях Джиоевой О. Н. и др., а также Султановой О. Э. и др. отмечено, что в структуре нарушений гемостаза, характерных для ХБП, основное значение придается снижению активности системы фибринолиза [24][29].

Категория пациентов с ХБП, перенесших ИМ, рассматривается в клинических рекомендациях как особенно сложная в отношении подбора и мониторинга антитромботической терапии. Каторкин С. Е. и др. обобщили новейшие подходы к применению антикоагулянтов у таких больных, подчеркивая необходимость индивидуализации доз [30].

В исследовании, проведенном Parker K, et al., показано, что в реальной клинической практике назначение антикоагулянтов пациентам с ХБП часто недостаточно отражает индивидуальный уровень риска, а рутинные схемы требуют доработки и активного мониторинга функции почек [31].

В исследовании Шукурова Ф. А. и др. была изучена взаимосвязь фракции выброса и уровня гомоцистеина со степенью выраженности эндотелиальной дисфункции у больных КБС. Была обнаружена связь между количеством десквамированных эндотелиальных клеток, фракцией выброса, уровнем гомоцистеина и степенью функциональных классов стабильной стенокардии [32].

Одним из биомаркеров, отражающих общие патологические процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и почек, является Gal-3, играющий ключевую роль в патогенезе ремоделирования сердца и прогрессирования нарушения функции почек. У пациентов, перенесших ИМ, Gal-3 активно экспрессируется в зоне повреждения, способствуя воспалительной инфильтрации и запуская процессы фиброза, что в итоге определяет развитие сердечной недостаточности. Параллельно, при ХБП, Gal-3 участвует в патогенезе тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза, являясь универсальным медиатором прогрессирования почечной недостаточности [33][34].

Исследование Drechsler C, et al., показало, что у пациентов с КБС повышение показателя Gal-3 тесно связано с нарушением функции почек, включая снижение скорости клубочковой фильтрации и повышенный риск смерти [35].

В исследовании Caravaca Perez P, et al., было установлено, что уровень Gal-3 является независимым предиктором госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и летальных исходов [36].

Ещё одним важным показателем состояния системы гемостаза является плазминоген, центральный фермент фибринолитической системы, ответственный за деградацию фибриновых сгустков. Снижение фибринолитической активности ассоциировано с повышенным риском тромботических осложнений, включая вероятность развития повторного ИМ. В исследовании Schrauben SJ, et al., у пациентов с ХБП 4-5 стадии наблюдалось значительное снижение уровня плазминогена. Плазминоген имеет низкую молекулярную массу и, легко проходя через поврежденный почечный фильтр, утрачивается организмом быстрее, чем синтезируется в печени. Его дефицит, в сочетании с сопутствующей гиперлипидемией и гиперкоагуляцией при ХБП, приводит к тромбоэмболическим осложнениям, что напрямую связывает ХБП и повышенный сердечно-сосудистый риск [37].

Анализ литературы позволил систематизировать современные данные о взаимосвязи ХБП и КБС и оценить роль ключевых биомаркеров в стратификации риска у данной категории пациентов [38]. Сочетание этих патологий формирует уникальный патофизиологический профиль, требующий особого внимания как в диагностике, так и в лечении. Традиционные факторы риска в сочетании со специфическими механизмами способствуют развитию атеросклероза, кальцификации коронарных артерий и повышению тромбогенного потенциала, что определяет высокую частоту сердечно-сосудистых событий и летальных исходов у пациентов с ХБП.

Отдельно необходимо сделать акцент на роли описанных биомаркеров, которые могут служить инструментами для более точной стратификации риска. Их использование в условиях реальной клинической практики могло бы позволить идентифицировать пациентов с наивысшим риском и вовремя корректировать терапию, однако их внедрение может столкнуться с рядом вызовов. Поэтому необходима стандартизация методов измерения и интерпретации этих показателей, а также проведение крупных проспективных исследований, доказывающих их клиническую пользу и экономическую эффективность. Важно учитывать ограничения, связанные с влиянием самой ХБП на уровни многих биомаркеров, что может затруднять их интерпретацию.

Перспективы дальнейших исследований видятся в разработке мультимодального подхода, сочетающего интегрированные шкалы риска и параметры инструментальной диагностики и позволяющего персонализировать стратегии ведения кардиоренальных пациентов. Также важно изучить влияние коррекции выявленных нарушений на твёрдые сердечно-сосудистые конечные точки в этой популяции больных.

В представленном обзоре литературы показано, что ХБП является независимым и мощным предиктором неблагоприятных исходов после ИМ, стентирования, коронарного шунтирования. Показано, что увеличивается частота рецидивов ИМ, прогрессирования ХСН, аритмий, внезапной смерти. Высокий риск гиперкалиемии, кровотечений, лекарственных взаимодействий и прогрессирования нефропатии требует индивидуализации терапии. В дальнейшем необходимы исследования, фокусирующиеся на диагностике и лечении кардиоренальных пациентов, а также поиск новых маркеров и подходов к стратификации риска.

Декларация авторов об использовании/не использовании инструментов искусственного интеллекта (ИИ) при подготовке текста статьи

Авторы признают, что использовали ИИ для коррекции текста и орфографии. Вся содержательная часть: идея, концепция, дизайн, поиск и анализ литературы проводились авторами самостоятельно.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.