Болезнь Андерсона-Фабри (БАФ) — редкая наследственная Х-сцепленная лизосомальная болезнь накопления. Частота БАФ в популяции по разным источникам варьирует от 1/40000 до 1/117000 человек. При БАФ вследствие мутаций в гене, кодирующем альфа-галактозидазу А (α-Gal A), развивается полный или частичный дефицит этого энзима. Вследствие дефицита α-Gal A происходит прогрессирующее отложение глоботриаозилцерамида (Gb3) и глоботриаозилсфингозина (lyso-Gb3) в сердце, сосудах, почках и периферической нервной системе. На данный момент известно >1000 вариантов мутаций в гене Gal. Среди них можно выделить патологические, доброкачественные (не имеющие клинической значимости), а также варианты неуточненной значимости. Nonsense-варианты и stop-кодоны приводят к отсутствию или выраженному дефициту α-Gal A, что клинически характеризуется развитием "классического" фенотипа БАФ с ранним началом и полиорганным поражением. В случае же большинства missense-вариантов остаточная активность α-Gal A сохраняется, что приводит к позднему началу клинических проявлений БАФ с преимущественным поражением сердца. У пациентов женского пола вследствие случайной инактивации Х хромосомы в клетках во время эмбриогенеза (так называемый процесс лионизации) происходит формирование мозаичного паттерна, когда одни клетки экспрессируют нормальную аллель, а другие — мутантную. Данные процессы приводят к вариабельности клинических проявлений. У большинства гетерозиготных пациенток спектр клинических проявлений варьирует от асимптомного до тяжелого "классического" течения заболевания [1-4].

Поражение сердца при БАФ отмечается у 40-60% пациентов и характеризуется развитием гипертрофии миокарда (ГЛЖ) левого желудочка (ЛЖ), миокардиальным фиброзом, брадиаритмиями или тахиаритмиями, нарушением функции клапанного аппарата и микрососудистой дисфункцией. В настоящее время разработана и применяется БАФ-специфическая терапия — энзим-заместительная терапия (ЭЗТ) α-галактозидазой и β-галактозидазой, а также терапия шаперонами (белками, участвующими в восстановлении нативной структуры белков). По данным многочисленных исследований при незначительной или умеренно выраженной ГЛЖ назначение ЭЗТ позволяет уменьшить гипертрофию, а в случае выраженной гипертрофии ЛЖ дает возможность стабилизировать процесс. Таким образом, ранняя диагностика поражения сердца при БАФ имеет огромное значение для улучшения прогноза заболевания у этой группы пациентов. К сожалению, нередко в случае ГЛЖ при БАФ вначале может быть ошибочно диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), что приводит к более позднему началу ЭЗТ и ухудшению прогноза [5-8].

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) является первичным методом диагностики ГЛЖ. Однако, несмотря на возможности ЭхоКГ с учетом высокой разрешающей способности современных ультразвуковых систем, пациентам с БАФ целесообразно также проводить магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца. Мультипараметрическая МРТ является "золотым стандартом" анализа структур сердца, а также позволяет неинвазивно оценивать наличие, локализацию и выраженность фиброза миокарда. Характеристики миокарда, получаемые с помощью МРТ, помогают в дифференциальной диагностике ГЛЖ различного генеза и в оценке риска возможных сердечно-сосудистых осложнений [9]. Визуализация заместительного фиброза проводится с помощью отсроченного контрастирования с использованием гадолиний-содержащих контрастных препаратов. Более современные технологии, такие как Т1- и Т2-картирование, дают возможность количественного анализа состояния миокарда и позволяют оценивать широкий спектр поражений миокарда на различных этапах патологического процесса даже без необходимости контрастирования гадолиний-содержащими препаратами. Т1-картирование c определением фракции внеклеточного объема (extracellular volume, ECV) и Т2-картирование позволяют выявлять диффузный (или интерстициальный) фиброз миокарда и диффузный отек миокарда, соответственно. Данные по прогностическому значению этих параметров сейчас активно изучаются и внедряются в практику [10].

Целью исследования было проанализировать морфофункциональные изменения сердца по данным мультипараметрической МРТ у пациентов с генетически подтвержденной БАФ и различной степенью выраженности ГЛЖ, а также сравнить эти данные с результатами МРТ сердца у пациентов с ГКМП и у здоровых добровольцев.

В исследование включено 42 пациента с генетически подтвержденной БАФ, 131 пациент с генетически подтвержденной ГКМП и 18 здоровых добровольцев, не имевших противопоказаний к проведению МРТ.

Критерии включения: возраст >18 лет, наличие генетически подтвержденной ГКМП или БАФ, для группы контроля — отсутствие структурно-функциональных изменений сердца по данным МРТ и указаний в анамнезе на сердечно-сосудистые заболевания. Критерии невключения: возраст <18 лет, наличие противопоказаний к проведению МРТ.

На момент исследования в группе БАФ ЭЗТ проводилась у 13 (31%) пациентов, 29 пациентов ЭЗТ не получали.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Диагноз БАФ и ГКМП устанавливался в специализированных для работы с кардиомиопатиями медицинских учреждениях на основании действующих рекомендаций [9].

Признаки обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), определяемой как градиент давления в ВТЛЖ ≥30 мм рт.ст., устанавливали по данным ЭхоКГ. Наличие обструкции также оценивалось по данным МРТ, при выявлении высокоскоростного низкоинтенсивного потока в области ВТЛЖ.

МРТ сердца проводилась на томографе с напряжением поля 3 Т (Siemens Medical Solutions, Forchheim, Германия) с использованием стандартного протокола, включавшего киноизображения по короткой и длинной осям ЛЖ и правого желудочка и отсроченное контрастирование гадолиний-содержащими препаратами. Мультипараметрическое картирование, включавшее нативное Т1- и Т2-картирование, а также оценку ECV было выполнено всем пациентам с БАФ и здоровым добровольцам, а также 41 пациенту с ГКМП. Для оценки ECV использовались расчетные показатели гематокрита [11]; для оценки объемных характеристик сердца, расчета массы миокарда применялась программа cvi42.

Анализ результатов МРТ исследований проводился двумя исследователями независимо друг от друга.

Статический анализ данных проводился в программе STATISTICA. Для сравнительного анализа данных, полученных в двух группах, использовали U-критерий Манна-Уитни. Сравнение частот признака в двух несвязанных группах проводилось с помощью таблиц 2×2 с использованием критерия Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD).

Средний возраст пациентов с БАФ составил 41,6±14,2 лет. Среди пациентов с БАФ количество женщин составило 28 (67%) человек; мужчин — 14 (33%).

При анализе МРТ-изображений индексированная масса миокарда (ИММ) ЛЖ составила 80,7±37,7 г/м², индексированный конечно-диастолический объем (ИКДО) ЛЖ — 66,0±14,3 мл/м², значение фракции выброса (ФВ) ЛЖ — 67,0±7,5%.

У 19 (45%) пациентов (11 женщин и 8 мужчин) признаков ГЛЖ не отмечалось. Средний возраст пациентов с БАФ и без ГЛЖ составил 32,1±10,7 лет. При анализе МРТ-изображений ИММ ЛЖ составила 63,1±11,0 г/м², ИКДО ЛЖ — 71,0±13,0 мл/м², ФВ ЛЖ 65,3±6,7%. По данным отсроченного контрастирования гадолиний-содержащим препаратом признаки фиброза миокарда отмечались у 2 (10%) из пациентов с БАФ и без ГЛЖ. Фиброз у данных пациентов был выявлен в базальном сегменте заднебоковой стенки.

ГЛЖ отмечалась у 23 (55%) пациентов с БАФ (17 женщин и 6 мужчин). Средний возраст пациентов с БАФ и с ГЛЖ (БАФ+ГЛЖ) составил 49,9±11,5 лет. При анализе МРТ-изображений ИММ ЛЖ составила 96,5±45,9 г/м², ИКДО ЛЖ — 61,5±14,3 мл/м², ФВ ЛЖ — 68,4±7,9%. У 8 (35%) пациентов по данным отсроченного контрастирования гадолиний-содержащим препаратом были выявлены признаки фиброза миокарда ЛЖ. При этом у 6 (75%) из них накопление контрастного препарата отмечалось по заднебоковой стенке. У 2 (25%) из них накопление контрастного препарата определялось в наиболее гипертрофированных участках: в перегородочных сегментах или в верхушечной области ЛЖ. У 15 (65%) пациентов с БАФ+ГЛЖ признаков фиброза миокарда ЛЖ по данным отсроченного контрастирования выявлено не было. Только у 1 пациента с БАФ+ГЛЖ отмечались признаки обструкции ВТЛЖ.

При сравнении пациентов с ГКМП и пациентов с БАФ +ГЛЖ статистически значимого различия по возрасту, полу, ИММ ЛЖ, ИКДО ЛЖ, ФВ ЛЖ получено не было.

В группе пациентов с ГКМП признаки фиброза миокарда по данным отсроченного контрастирования гадолиний-содержащими препаратами отмечался чаще, чем у пациентов с БАФ+ГЛЖ — 86 vs 35%, соответственно (2-сторонний критерий Фишера, p<0,05) (таблица 1).

При сравнении групп пациентов с ГКМП и с БАФ (вне зависимости от наличия ГЛЖ) были получены следующие результаты. Показатели нативного Т1-картирования и Т2-картирования, ECV были достоверно выше в группе пациентов с ГКМП, чем в группе пациентов с БАФ (для нативного Т1-картирования — 1269,4±52,7 vs 1135,01±38,9 мс, для нативного Т2-картирования — 41,6±3,9 vs 39,8±1,5 мс, для ECV — 0,33±0,06 vs 0,27±0,03) (критерий Манна-Уитни, p<0,05).

Отдельно был проведен анализ показателей картирования у пациентов с ГКМП и у пациентов с БАФ+ГЛЖ. Показатели нативного Т1-картирования и Т2-картирования, ECV были достоверно выше в группе пациентов с ГКМП, чем в группе пациентов с БАФ (критерий Манна-Уитни, p<0,05) (таблица 1).

При сравнении группы пациентов с БАФ без ГЛЖ и пациентов с БАФ+ГЛЖ статистически значимого различия показателей нативного Т1-картирования и Т2-картирования, ECV выявлено не было (критерий Манна-Уитни, p>0,05).

Примеры изображений МРТ сердца из БАФ + ГЛЖ и ГКМП групп приведены на рисунках 1 и 2.

Проведено сравнение МРТ-показателей здоровых добровольцев с показателями, полученными у пациентов с БАФ без ГЛЖ. В сравнительный анализ данных были включены 18 здоровых добровольцев (8 мужчин и 10 женщин, средний возраст 45±16 лет) и 18 пациентов с БАФ без ГЛЖ (7 мужчин и 11 женщин, средний возраст 36±14 лет).

Статистически значимых различий между группой здоровых добровольцев и группой пациентов с БАФ без ГЛЖ по ИКДО ЛЖ, ИММ ЛЖ, ФВ ЛЖ получено не было (p>0,05). У двух пациентов с БАФ было выявлено контрастирование миокарда базального заднебокового сегмента ЛЖ в отсроченную фазу.

По данным нативного Т1-картирования показатели времени Т1-релаксации были достоверно ниже в группе пациентов с БАФ, чем в группе здоровых добровольцев — 1124,6±45,0 vs 1207,7±40,0 мс, соответственно (p<0,05). При анализе нативного Т2-картирования и ECV статистически значимого различия между здоровыми добровольцами и пациентами с БАФ без ГЛЖ не обнаружено (p>0,05) (таблица 2).

Частой причиной снижения качества жизни и наступления смертельных исходов у пациентов с БАФ являются именно сердечно-сосудистые осложнения (сердечная недостаточность, жизнеугрожающие нарушения ритма сердца) [1][5].

При БАФ отложение Gb3 происходит во всех типах клеток сердца: миоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках интрамиокардиальных сосудов, клетках эндокарда и проводящей системы сердца. Внутриклеточное отложение гликосфинголипидов в миоцитах приводит к их увеличению с последующем формированием ГЛЖ, которая может быть ошибочно принята за ГКМП [8]. Однако генез развития ГЛЖ при ГКМП отличен от БАФ. Причиной ГКМП наиболее часто являются мутации в генах, кодирующих сократительные белки миокарда, что приводит к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активации киназных сигнальных каскадов, которые и обеспечивают процессы гипертрофии кардиомиоцитов, а также к активации внеклеточных сигнальных систем, направленных на пролиферацию фибробластов, их трансформацию в миофибробласты и дисбаланс в системе коллагенолиза. Эти патогенетические процессы приводят к дезорганизации мышечных волокон при ГКМП, что выявляется при гистологическом исследовании [7][9][12].

Различием патогенетических механизмов развития гипертрофии и фиброза миокарда при БАФ и ГКМП объясняются выявленные в ходе исследования более низкие показатели времени Т1-релаксации при нативном Т1-картировании, ECV и более редкое развитие фиброза миокарда в группе БАФ с ГЛЖ по сравнению с группой ГКМП при отсутствии различия в выраженности ГЛЖ, размеров ЛЖ и систолической функции ЛЖ. Стоит обратить внимание, что у больных БАФ вне зависимости от наличия ГЛЖ отмечалось более низкое время Т1-релаксации. Более, того этот показатель был достоверно ниже при сравнении с группой здоровых добровольцев, что объясняется внутриклеточным отложением гликосфинголипидов при БАФ. Таким образом, можно предположить, что оценка времени Т1-релаксации в ходе нативного Т1-картирования целесообразна всем пациентам с БАФ вне зависимости от наличия ГЛЖ.

Ограничениями исследования были небольшие группы пациентов с БАФ и здоровых добровольцев.

Согласно полученным данным, показатели мультипараметрического нативного Т1- картирования у пациентов с БАФ вне зависимости от наличия ГЛЖ ниже, чем у пациентов с ГКМП и у здоровых добровольцев. Данные нативного Т1-картирования могут быть применены для ранней диагностики поражения миокарда при БАФ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках государственного задания МГУ им. М. В. Ломоносова.