Пароксизмальная (ПФП) фибрилляция предсердий (ФП) является следствием многих заболеваний, в частности хронической болезни почек (ХБП), осложняя течение заболевания и приводя к значительному снижению трудоспособности, нередко к инвалидизации заболевших [1][2].

Результаты многоцентровых исследований показали, что ХБП является фактором, способствующим развитию ФП. Среди больных с умеренно сниженной функцией почек (ХБП С3а стадии) ФП встречается в 19-24,0%, а при терминальной стадии (С5) достигает 27,0%. При незначительном снижении функции почек (С2) также возможна ФП, однако частота ее небольшая [3].

Патогенетическими механизмами возникновения и поддержания ФП при ХБП являются гемодинамические нарушения, увеличение тонуса симпатической нервной системы и нарушение электролитного баланса. Следует отметить, что дисбаланс электролитов при ХБП изучен недостаточно [4][5]. Ряд авторов отмечают, что электролитные нарушения связаны с каналопатией. Выявлено, что каналопатии связаны с нарушением структурной последовательности белков каналов, что приводит к значительным нарушениям электрофизиологических показателей сердца и морфологическим изменениям в миокарде в виде фиброза предсердий [6].

Цель исследования — оценить влияние электролитов крови, паратиреоидного гормона и витамина D на частоту пароксизмов ФП у больных ХБП с умеренно сниженной функцией на фоне альбуминурии и без нее.

В исследование вошли 76 амбулаторных больных с ПФП, которые были разделены на 3 группы.

Критерии включения: больные обоего пола в возрасте от 30 до 65 лет, пароксизмальная ФП, стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК), артериальная гипертензия (АГ) I и II ст., хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0-2а стадии, ХБП С3а стадии, ХБП С3а стадии и альбуминурия 2 стадии.

Критерии невключения: стабильная форма ишемической болезни сердца III и IV класса, впервые выявленная ФП, постоянная и персистирующая форма ФП, длительно персистирующая ФП, синдром слабости синусового узла, синоатриальные и атриовентрикулярные блокада 2-3 ст., расширение комплекса QRS >100 мс, ХСН в анамнезе III-IV ФК по NYHA (New York Heart Association), острый коронарный синдром, врожденные и приобретенные пороки сердца, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, неконтролируемая АГ с систолическим артериальным давлением >180 мм рт.ст. и диастолическим >110 мм рт.ст., сахарный диабет 1 и 2 типов, гипо- и гиперпаратиреоз, острое повреждение почек, нефротический и острый нефритический синдром, амилоидоз почек, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, индекс массы тела ≥35 кг/м2, беременность, лактация.

Больные наблюдались в течение года, для предупреждения пароксизма ФП больные принимали соталол, метопролол, пропанорм, а также комбинацию соталола или метопролола с пропанормом. Антиаритмическую терапию считали эффективной в условиях прекращения пароксизма тахикардии или уменьшения их количества на ≥70%. Для купирования спонтанных пароксизмов ФП применялся пропанорм по схеме "таблетка в кармане", нагрузочная доза препарата составила 150 мг однократно, при сохранении приступа аритмии применялась 2-я и 3-я доза с максимальной суммарной дозировкой 450 мг.

В 1 группу были включены 23 больных (13 женщин и 10 мужчин) с ПФП в возрасте от 36 до 62 лет (в среднем 48,2±3,7 года). У 6 (26,1%) из них были диагностированы следующие сердечно-сосудистые заболевания: у 1 (4,3%) — стенокардия напряжения II ФК, у 2 (8,7%) — стабильная стенокардия напряжения I ФК, у 3 (13%) — АГ. У остальных 17 (73,9%) больных данных об органическом генезе заболевания не получено, поэтому сделано заключение о наличии у них "идиопатической" ФП.

В 2 группу вошли 28 больных (16 женщин и 12 мужчин) с ПФП при ХБП С3а стадии в возрасте от 30 до 66 лет (в среднем 43,8±3,6 года). Из них у 10 (35,7%) наблюдались сердечно-сосудистые заболевания, у 18 (64,3%) — хронические заболевания почек (ХЗП). Из кардиологических больных у 5 (17,8%) была выявлена стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 2 (7,1%) — стабильная стенокардия напряжения I ФК, у 3 (10,8%) — АГ. Из 18 пациентов с ХЗП — 6 (21,4%) наблюдались с диагнозом хронический пиелонефрит, 8 (28,6%) — хронический тубулоинтерстициальный нефрит, 3 (10,7%) — хронический гломерулонефрит и 1 (3,7%) — поликистоз.

3 группу составили 25 больных (14 женщин и 11 мужчин с ПФП в возрасте от 32 до 64 лет (в среднем 46,5±4,2 года), у которых была ХБП С3а стадии и альбуминурия 2 стадии. Причинами возникновения ХБП у 17 (68%) больных являлись заболевания сердечно-сосудистой системы, у 8 (32%) — ХЗП. Из 17 больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями у 7 (28,0%) была диагностирована стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 3 (12%) — стабильная стенокардия напряжения I ФК, у 5 (20%) — АГ, у 2 (8%) — синдром пролабирования митрального клапана. У пациентов с ХЗП у 1 (4%) имелся хронический пиелонефрит, у 2 (8%) — хронический тубулоинтерстициальный нефрит, у 3 (12%) — хронический гломерулонефрит и у 1 (4%) — поликистоз.

Всем больным проводили общеклиническое обследование. Диагностику ПФП осуществляли с помощью электрокардиографии покоя и суточного мониторирования электрокардиограммы. Для диагностики сердечной патологии применяли эхокардиографию, в ряде случаев коронарографию и чреспищеводное электрофизиологическое исследование сердца. Для определения концентрации калия в сыворотке крови использовали набор реагентов по ТУ 9398-020-09807247-2009, натрия по ТУ 9398-018-44276594-2004, кальция по ТУ 9398-020-09807247-2009, фосфора — ТУ 9398-625-23548172-2016, хлора по ТУ 9398-024-09807247-2009, магния по ТУ 9398-025-09807247-2009, паратиреоидного гормона — Intact PTH 10381442, витамина D — Vitamin D total III cobas e analyzers/VITDT 3 Elecsys.

Антикоагулянтная терапия назначалась, если шкала CHA2DS2-VASc (шкала оценки риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий) составляла >2 баллов.

Результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 13.3. Для каждой выборки вычисляли среднее арифметическое значение (M), среднее квадратичное отклонение (m). Вид распределения оценивали с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При расчете статистической значимости в двух связанных группах использовали t-критерий Стьюдента, а в двух несвязанных группах — критерий Манна-Уитни.

Анализ прогностических моделей провели с помощью множественной линейной регрессии. Зависимую переменную обозначили как Yx, независимые переменные — как X1,2,n, уравнение множественной регрессии — как Yx = a0 + a1×X1 + a2×X2 + an×Xn + e, где Yx — зависимая переменная, a0 — свободный член, a1,2,n — коэффициенты регрессии, X1,2,n — независимые переменные, е — ошибка. В последующем рассчитывали корригированный коэффициент детерминации, показывающий долю объясняемой зависимости.

Для оценки влияния показателей электролитного баланса, паратиреоидного гормона, витамина D на частоту пароксизмов ФП использовали ROC-анализ, позволяющий оценить качество бинарной классификации, отображающий соотношение между долей объектов от общего количества носителей признака и долей объектов от общего количества объектов, не несущих признака. Пороговые значения для количественных предикторов устанавливали на основе ROC-анализа при оптимальном соотношении чувствительности и специфичности. Различия считались достоверными при р<0,05.

Показатели, участвующие в обмене электролитов представлены в таблице 1.

При анализе показателей электролитов в 1 и 2 группах выявлены незначительные различия. Уровень калия у больных 2 группы был > на 9,2% (p=0,045), паратиреоидного гормона на 66,2% (p<0,001), а витамина D < на 20,0% (p=0,018). Из данных таблицы 1 следует, что по эффективному рефрактерному периоду предсердий, времени аритмии, количеству экстрасистол и частоте ПФП 1 и 2 группы существенно не различались (p>0,05).

По сравнению со 2 группой в 3 группе уровень калия был < на 11,2% (p=0,008), натрия на 11,5% (p=0,027), витамина D на 18,7% (p=0,044). Однако уровень кальция был > на 8,9% (p=0,049), хлора на 11,6% (p=0,012), паратиреоидного гормона на 19,1% (p=0,017). Количество комплексов экстрасистолической аритмии было > на 27,9% (p=0,018), количество пароксизмов ФП — на 14,7% (p=0,032), продолжительность ФП — на 17,9% (p<0,001), а эффективный рефрактерный период предсердий был короче на 20,0% (p<0,001).

Полученные данные свидетельствуют о том, что частота ПФП зависит от содержания электролитов в крови, поэтому становится важной разработка математических моделей, позволяющих прогнозировать вероятность развития ПФП по уровню содержания электролитов в сыворотке крови у пациентов.

Математические модели прогнозирования вероятности возникновения ПФП в 1, 2 и 3 группах больных в зависимости от показателей электролитов крови, паратиреоидным гормоном и витамином D представлены в уравнениях множественной линейной регрессии 1, 2, 3 и таблице 2.

Математическая модель значимой связи ФП в зависимости от концентрации электролитов крови задана в виде уравнения: YФП = a0 + (a1×XК) + (a2×XNa) + (a3×XCa) + (a4×XPh) + (a5×XCl) + (a6×XMg) + (a7×XПГ) + (a8×XвD) + e.

Уравнение множественной регрессии у больных 1 группы имеет вид: 20,4ФП = 0,636 + (0,585×3,9) + (-0,556×134,4) + (-2,17×2,17) + (-1,94×1,16) + (1,001×95,8) + (0,403×0,838) + (0,036×37,1) + (0,011×68,13).

Для прогнозирования ФП во 2 группе больных получена дискриминантная модель уравнения 2: 20,1ФП + ХБП = -0,290 + (-7,4×4,1) + (-0,154×135,5) + (6,9×2,2) + (12,8×1,13) + (0,344×96,9) + (1,246×0,803) + (0,059×61,7) + (0,077×53,6).

Для прогнозирования ФП в 3 группе больных получена дискриминантная модель уравнения 3: 23,1ФП + ХБП + А = -1,112 + (-16,2×3,8) + (0,670×133,4) + (-2,4×2,3) + (5,04×1,153) + (0,065×99,3) + (1,507×0,809) + (-0,055×73,4) + (-0,176×44,3).

Проверка уравнений подтвердила их дискриминирующие свойства. Прогноз, соответствующий описанному уравнению, получен у 21 (91,3%) больного в 1 группе, у 26 (96,2%) во 2, у 22 (88,0%) в 3 группе.

В дальнейшем оценка коэффициента множественной корреляции, коэффициента детерминации, значения критерия Фишера показали долю объясняемой зависимости (таблица 2).

Данные таблицы 2 показывают тесную связь частоты ПФП с уровнем электролитов крови, паратиреоидного гормона и витамина D. Кроме того, эти данные свидетельствует об адекватности построенной регрессионной модели.

По итогам множественной регрессии также установлено, что наибольшее значение в учащение ПФП в 1 группе больных играют уровни натрия и хлора, во 2 группе — калия, фосфора и хлора, в 3 группе — калия, натрия, хлора и витамина D.

В дальнейшем в результате ROC-анализа (таблица 3) установлены пороговые значения электролитов крови, паратиреоидного гормона и витамина D, позволяющие прогнозировать частоту ПФП. Из полученных данных видно, что у обследованных пациентов 1 группы увеличение частоты ПФП прогнозируется при уменьшении уровня калия, натрия, хлора, магния, витамина D ниже пороговых значений, и увеличении концентрации кальция, фосфора, паратиреоидного гормона выше порогового уровня (рисунок 1). У больных 2 группы — увеличение частоты ПФП ассоциируется с уровнями натрия, хлора, витамина D ниже пороговых и с концентраций калия, кальция, фосфора, магния, паратиреоидного гормона, превышающих пороговые значения (рисунок 2). У больных 3 группы — выявлена ассоциация с более низкими, чем пороговые, уровнями калия, натрия, кальция, хлора, магния, витамина D и превышающими пороговые концентрациями фосфора и паратиреоидного гормона (рисунок 3). Полученные данные имеют важное клиническое значение для прогнозирования частоты возникновения ПФП у обследованных пациентов.

Факторами, способствующими возникновению ФП при ХБП, являются дилатация полостей предсердий, гипертрофия желудочков, изменение вариабельности сердечного ритма. Вопрос о значении нарушений электролитного баланса в патогенезе ФП при ХБП остается малоизученным [7].

В последние годы появились данные о том, что ионные каналы кардиомиоцитов и внутриклеточных элементов представляют собой трансмембранные белковые комплексы, предназначенные для пассивного переноса ионов с одной стороны мембраны на другую по градиенту концентрации [8-10]. Ионные каналы обладают высокой селективностью, т.е. они способны пропускать только одни ионы, например, калиевые каналы не пропускают ионы натрия. Селективность канала определяется размерами переносимых ионов, расположением специфических аминокислот, наличием узких мест в виде фильтра [11]. Ионные каналы в зависимости от количества ионов могут находиться в открытом или закрытом состоянии. Анион хлора, образуя устойчивые связи с катионами натрия, калия, кальция и магния, играет важную роль в функционировании каналов. Следовательно, ионные каналы различаются между собой в зависимости от расположения специфических аминокислот и селективности по отношению к анионам и катионам [12][13].

В настоящее время многие авторы выделяют наследственные и приобретенные ионные каналопатии. Приобретенные каналопатии возникают при кардиомиопатиях, сердечной недостаточности, ФП [14]. Понимание механизмов регулирования ионных каналов при ФП раскрывает новые аспекты патогенеза данного заболевания, связанные с нарушением клеточного ионного гомеостаза и последовательности расположения аминокислот в каналах кардиомиоцитов [15-17]. Очевидно, структурная последовательность аминокислот, концентрация электролитов в ионных каналах и этиология заболевания у больных 1, 2 и 3 групп имеют свои специфические особенности. Это наиболее отчетливо прослеживается в 3 группе у больных с ФП при ХБП С3а стадии с альбуминурией по сравнению со 2 группой больных с ФП при ХБП С3а стадии без альбуминурии. В 3 группе больных причинами возникновения ХБП у 18 человек (64,3%) были заболевания сердечно-сосудистой системы, у 10 (35,7%) — ХЗП, тогда как во 2 группе это отношение составило 8 (32,0%) и 17 больных (68,0%). Приведенные данные указывают на причинно-следственную связь альбуминурии при ХБП с ФП [18].

В результате множественного регрессионного анализа было установлено, что при ФП частота пароксизмов увеличивается при повышении концентрации калия и снижении содержания натрия, кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. При сочетании ФП с ХБП частота пароксизмов увеличивается при росте уровня кальция, фосфора, магния и при уменьшении содержания калия и натрия. При сочетании ФП с ХБП и альбуминурией частота пароксизмов возрастает при повышении концентрации натрия, фосфора, хлора, магния и при снижении уровня калия, кальция. Очевидно, это связано с функционированием различных ионных каналов. Также выявлено, что частота ФП увеличивается при повышении концентрации хлора в крови и уменьшается при его снижении. По-видимому, анионы хлора, образуя устойчивые связи с ионами калия, натрия, магния, кальция, могут проходить через разные каналы и оказывать влияние на продолжительность рефрактерного периода предсердий, дисперсию рефрактерных периодов и частоту пароксизмов ФП [19].

Таким образом, дисбаланс электролитов играет важную роль в патогенезе возникновения ПФП. В то же время по уровню электролитов в периферической крови не представляется достоверно судить о частоте и продолжительности пароксизмов тахикардии при ФП, при сочетании ФП с ХБП и ФП с ХБП и альбуминурией. Поэтому актуальным представляется проведение математического моделирования компонентов, участвующих в обмене электролитного баланса и вычисление регрессионных уравнений для оценки частоты пароксизмов тахикардии.

Ограничения исследования. Исследование имело несколько ограничений: одноцентровой характер, отсутствие возможности соотнесения результатов с экспериментальными данными, а также невключение в исследования пациентов со стабильной стенокардией III-IV класса, ХСН в анамнезе III-IV ФК по NYHA, острым коронарным синдромом, врожденными и приобретенными пороками сердца, сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации.

Выявлена причинно-следственная связь между частотой возникновения ПФП и альбуминурией при ХБП. Причиной возникновения ПФП у больных 3 группы в 64,3% случаев являются заболевания сердечно-сосудистой системы, в 35,7% — ХЗП, а во 2 группе в 32,0% случаев болезни сердечно-сосудистой системы и в 68,0% — ХБП.

Разработана математическая модель прогнозирования частоты возникновения ПФП при ХБП на основании уровня электролитов крови, паратиреоидного гормона и витамина D, пригодная для использования в широкой кардиологической практике и обладающая высокой прогностической ценностью. Прогностическая ценность уравнения выявлена во всех группах больных.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.