Фибрилляция предсердий (ФП) остается наиболее распространенным нарушением ритма сердца в клинической практике, представляя собой значительную медико-социальную проблему из-за повышенного риска инсульта, сердечной недостаточности, снижения когнитивных функций и общего качества жизни (КЖ) [1][2]. Распространенность ФП продолжает неуклонно расти во всем мире, что связывают со старением населения и улучшением ее диагностики [2][3].

Несмотря на успехи фармакотерапии, катетерная аблация утвердилась в качестве метода первого выбора для лечения симптомной пароксизмальной ФП, рефрактерной к антиаритмическим препаратам [4][5]. Метаанализы крупных рандомизированных исследований, таких как CABANA (Catheter Ablation vs Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation) и CASTLE-AF (Catheter Ablation vs Standard Conventional Treatment in Patients with LV Dysfunction and AF) подтвердили превосходство аблации над медикаментозной терапией в контроле над ритмом и улучшении клинических исходов у определенных групп пациентов [6][7].

Тем не менее ограничением эффективности катетерной аблации является относительно высокая частота рецидивов аритмии в отдаленном периоде, которая, по данным различных исследований, может достигать 40-50% в течение первого года после первичной процедуры [8-10]. Основными патофизиологическими механизмами рецидивов являются существующее электрическое и структурное ремоделирование миокарда предсердий, воспалительные процессы и прогрессирование основного заболевания [11][12].

В последние годы все большее внимание уделяется роли вегетативной нервной системы в инициации и поддержании ФП [13-15]. Дисбаланс вегетативной регуляции, в частности повышенный тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы при бодрствовании на фоне относительного или абсолютного преобладания парасимпатических влияний в ночное время (так называемый "автономный конфликт"), может создавать благоприятный субстрат для возникновения аритмии [16][17].

Трансляция фундаментальных знаний в клиническую практику привела к появлению направления кардиальной нейромодуляции. Одним из наиболее перспективных методов является аурикулярная чрескожная стимуляция блуждающего нерва (transcutaneous Vagus Nerve Stimulation, tVNS) [18][19]. Экспериментальные и первые клинические работы продемонстрировали, что tVNS способна подавлять индуцированную ФП, модулируя автономный баланс в сторону повышения тонуса парасимпатической нервной системы и снижения симпатической активности, что проявляется увеличением вариабельности сердечного ритма и подавлением предсердной электрической нестабильности [20][21]. Исследование TREAT AF (Transcutaneous Electrical Vagus Nerve Stimulation to Suppress Atrial Fibrillation) показало, что ежедневная tVNS на протяжении 6 мес. способна увеличить порог индукции ФП [22] и снизить частоту ФП по сравнению с контрольной ложной стимуляцией, что подтверждает целесообразность ее применения для лечения пароксизмальной ФП у отдельных пациентов. Однако до настоящего времени оставался открытым вопрос о клинической эффективности длительной, профилактической tVNS в реальной практике для предотвращения рецидивов ФП после уже выполненной катетерной аблации. В доказательной базе существует пробел, касающийся долгосрочного амбулаторного применения этого метода в рамках комплексной постпроцедурной реабилитации пациентов.

Целью исследования была оценка влияния 6-месячного курса чрескожной низкочастотной электростимуляции аурикулярной ветви блуждающего нерва на частоту рецидивов ФП и показатели КЖ у пациентов, перенесших первичную катетерную криоаблацию легочных вен при пароксизмальной ФП.

Данное проспективное рандомизированное двойное слепое sham-контролируемое, одноцентровое исследование было проведено в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева" (Москва, Россия). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом учреждения и проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и стандартами надлежащей клинической практики. Все пациенты предоставили добровольное письменное информированное согласие до включения в исследование.

Критерии включения: в исследование были включены пациенты в возрасте от 40 до 80 лет с документированной пароксизмальной формой ФП, которым была проведена успешная первичная криоаблация (синусовый ритм после процедуры). Критерии невключения: наличие ишемической болезни сердца (включая инфаркт миокарда в анамнезе, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование), любые предшествующие операции на сердце, значимые пороки аортального или митрального клапанов, онкологические заболевания в анамнезе, а также тяжелые хронические заболевания печени или почек (вирусные гепатиты, хроническая болезнь почек 3-5 стадий).

Помимо клинических, инструментальных, операционных данных и данных о медикаментозной терапии дополнительно все пациенты заполняли валидированные опросники КЖ для пациентов с ФП: AFEQT (Atrial Fibrillation Effect on QualiTy-of-life) и ASTA (Arrhythmia-Specific questionnaire in Tachycardia and Arrhythmia).

Опросник AFEQT оценивает три ключевые сферы: симптомы ФП (их частота и тяжесть), функциональные ограничения в повседневной жизни и удовлетворенность лечением. В опроснике 20 вопросов, на каждый из которых пациент отвечает по 7-балльной шкале Лайкерта, где варианты отражают частоту или степень ограничений. Первичные баллы преобразуются в итоговый балл от 0 до 100 отдельно по ключевым областям: симптомы, активность, лечение и удовлетворенность и общий балл, где более высокий балл означает лучшее КЖ. Это позволяет количественно оценить субъективное состояние пациента и отслеживать динамику.

Опросник ASTA состоит из двух частей: 1) шкала симптомов оценивает частоту и тяжесть симптомов аритмии и 2) шкала воздействия на жизнь оценивает, как болезнь влияет на эмоциональное состояние, физическую активность и КЖ в целом. Содержит 13 вопросов, итоговые баллы по которым переводятся в диапазон от 0 до 100. Более высокий балл указывает на худшее состояние (более тяжелые симптомы и большее негативное влияние на КЖ), что является противоположностью логике AFEQT.

Процедура рандомизации и ослепление

После успешной процедуры криоаблации и периода наблюдения в стационаре в течение первых суток, пациенты были рандомизированы в одну из двух групп (активную и sham-контроль) в соотношении 1:1. Рандомизация проводилась с использованием компьютерной программы для генерации случайных последовательностей. Устройства для стимуляции ("НоваТенс", ООО "Новамедитек", Россия) в активной и sham-контроль группах были идентичны по внешнему виду, весу, интерфейсу и издаваемым сигналам. Активация режимов стимуляции (истинной или sham-контроль) осуществлялась ответственным за устройства инженером, не участвующим в дальнейшем наблюдении за пациентами и анализе данных.

Всем пациентам было рекомендовано ежедневно использовать чрескожную электростимуляцию аурикулярной ветви блуждающего нерва (tVNS) по 60 мин/день, в один или два сеанса на протяжении 6 мес. Параметры стимуляции в активной группе были следующими: частота 20 Гц, длительность импульса 200 мкс. Сила тока устанавливалась индивидуально для каждого пациента на уровне ниже порога чувствительности (обычно в диапазоне 2-10 мА). Sham-контроль стимуляция представляла собой автоматическое отключение импульсов электрического тока через 1 мин, при этом на экране отображался режим активной стимуляции и происходил отсчет времени. Учитывая подпороговый уровень чувствительности при стимуляции, пациенты в обоех группах не ощущали электрические импульсы, а только визуально могли наблюдать индикацию работающего стимулятора. Стимуляция проводилась путем наложения клипсового электрода на козелок левой ушной раковины. Во время процедуры пациенту рекомендовалось находиться в спокойном состоянии: сидя или лежа.

Мониторинг ритма и оценка конечных точек (КТ)

Для мониторинга сердечного ритма в течение всего 6-мес. периода наблюдения всем пациентам выдавался во временное пользование одноканальный амбулаторный электрокардиографический регистратор "Ритмер М1" (ООО "Биомедицина будущего", Россия). Пациенты проводили записи электрокардиограммы (ЭКГ) ежедневно дважды в день по 5 мин, а также при появлении любых симптомов, ассоциированных с аритмией. Данные с регистраторов передавались и анализировались автоматически в веб-приложении "Ритмер" с последующей интерпретацией исследователем.

Первичная клиническая КТ: рецидив ФП в течение 6 мес. Рецидивом считался любой эпизод ФП продолжительностью >30 сек, зарегистрированный на ЭКГ (включая данные регистратора "Ритмер", стандартную ЭКГ или Холтеровское мониторирование ЭКГ). Далее анализировали первичную КТ с двух позиций. Первая — любой эпизод ФП, начиная с второго дня участия в исследовании. Вторая позиция — оценивали рецидив ФП, начиная с 3 мес. после процедуры аблации, рассматривая этот период как "слепой", что обычно встречается в научных исследованиях.

Кроме того, в группах сравнивались показатели КЖ через 6 мес., оцененные с помощью валидированных опросников: опросника качества жизни при ФП (AFEQT) и опросника симптомов аритмии (ASTA). Также оценивались нежелательные явления, связанные с использованием устройства для tVNS, за весь период наблюдения.

Приверженность лечению методом tVNS оценивалась по данным журнала использования устройства. Выполнение >90% предписанных сеансов стимуляции за 6 мес. считалось высокой приверженностью.

Статистический анализ. Количественные данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного диапазона (Q25; Q75). Категориальные данные представлены в виде абсолютного числа и доли — n (%). Сравнение двух групп проводилось с помощью критерия Манна-Уитни и критерия χ² (соответственно, для количественных и категориальных данных). Для сравнения двух групп по частоте развития первичной клинической КТ (по кривым Каплана-Майера) использовали Logrank test. Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05. Статистический анализ проводился с помощью программ STATISTICA® 12.0 Statsoft (США).

Был рандомизирован 41 пациент. Блок-схема Consort для рандомизированного исследования представлена на рисунке 1. В течение 6 мес. выбыло 4 пациента (1 в активной группе, 3 в группе sham-контроль). Полный период исследования прошли 37 пациентов (рисунок 1).

Сравнение групп по исходным данным представлено в таблице 1. Исходно группы были сопоставимы по всем клиническим, инструментальным параметрам. Из ранних послеоперационных данных единственное отличие было по частоте жидкости в перикарде (p=0,040). По опросникам КЖ исходно также статистически значимых различий не было.

Через 6 мес. первичная клиническая КТ была зарегистрирована у 11% пациентов в активной группе и у 61% пациентов в группе sham-контроль, что было статистически значимо. При оценке без слепого периода: 5,3 vs 50% (p=0,003), соответственно (таблица 2). Сравнение кривых Каплана-Майера показывающих свободу от рецидива ФП в двух группах без и с оценкой слепого периода, показано на рисунке 2 (Logrank test, p<0,001 в обоих случаях).

Группы статистически значимо различались по показателям КЖ через 6 мес. В активной группе были значимо выше показатели общего балла AFEQT и баллы по шкалам "Симптомы" и "Активность". По шкалам "Лечение" и "Удовлетворенность" опросника AFEQT значимых различий не было выявлено (таблица 2).

По опроснику ASTA статистически значимые различия были получены по шкале "cимптомы": медиана баллов в активной группе была ниже, чем в группе sham-контроль, что указывало на меньшую выраженность симптомов. По шкале "качество жизни" опросника ASTA различия не достигли статистической значимости (таблица 2).

Использование tVNS продемонстрировало отличный профиль безопасности без зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с методом в обеих группах — 0%. Приверженность использования tVNS была высокой у всех пациентов и сопоставимой в обеих группах.

Настоящее исследование продемонстрировало, что длительная чрескожная стимуляция электроимпульсами с низкой частотой аурикулярной ветви блуждающего нерва после катетерной криоаблации пароксизмальной ФП приводит к статистически значимому и клинически существенному снижению риска рецидива аритмии. Группы активной и sham-контроль стимуляции статистически значимо различались по частоте рецидивов ФП. Учитывая, что обычно в исследованиях первые 3 мес. после катетерной аблации рассматривают как "слепой" период и не учитывают "срыв" ритма, как рецидив аритмии, мы изучили КТ с двух позиций: учитывали и не учитывали "слепой" период. В обоих случаях частота рецидива ФП была выше в группе sham-контроль, чем в исследуемой группе: 11 и 5,5% vs 61 и 50%, соответственно.

В настоящем исследовании были использованы инструменты дистанционной оценки ритма сердца с помощью персональных цифровых кардиорегистраторов с передачей данных через интернет. Такая ежедневная скрининговая оценка одноканальных ЭКГ давала возможность более точной оценки частоты рецидивов, относительно механизмов оценки ритма, когда пациент обращается за медицинской помощью для фиксации рецидива, только если чувствует аритмию. С этим связываем также полученные нами данные о частоте рецидивов ФП, поскольку они оказались выше, чем по данным мировой литературы [8-10].

Касаемо такого важного клинического аспекта, как КЖ при аритмии, изучаемые в настоящем исследовании группы также значимо различались. tVNS оказывала положительное влияние на выраженность симптомов и активность пациентов. Оценка КЖ пациентов с ФП не просто важна, а является критически значимым компонентом современного подхода к лечению, поскольку она выходит далеко за рамки простого учета симптомов и отражает реальное бремя болезни для пациента. Это самый прямой показатель успеха терапии. Было доказано, что низкие показатели КЖ у пациентов с ФП ассоциированы с повышенным риском госпитализаций, депрессии и даже смерти [1].

Сравнение наших результатов с данными других исследований, посвященных нейромодуляции в лечении ФП, позволяет лучше оценить их значимость. Работа Stavrakis S, et al. впервые показала, что краткосрочная tVNS способна подавлять индуцированную ФП в условиях электрофизиологического исследования, что указывало на ее непосредственный антиаритмический потенциал [23]. Более позднее рандомизированное исследование Kulkarni K, et al. (2021) продемонстрировало, что ежедневная tVNS в течение 6 мес. снижает частоту симптомных пароксизмов ФП у пациентов, не подвергавшихся аблации, подтверждая эффективность метода для профилактики аритмии [24]. Настоящее исследование логично продолжает эту смысловую линию, перенося фокус на профилактику рецидивов после уже выполненной процедуры — катетерной аблации. Полученные нами данные согласуются с результатами работ [23][24], демонстрирующими антиаритмический эффект tVNS, и расширяют область применения метода на критически важный период реабилитации после аблации, когда риск рецидива максимален.

Модуляция вегетативного баланса с помощью стимуляции аурикулярной ветви блуждающего нерва имеет обширную как фундаментальную, так и клиническую доказательную базу [13][14][18]. Однако интересен и другой механизм, который, может быть, имеет даже более важное значение при использовании tVNS у пациентов с ФП. Это ацетилхолиновый противовоспалительный путь, при котором электрическая афференция через вагус в ядро солитарного тракта, приводит к выделению нейромедиатора ацетилхолина, который подавляет выработку провоспалительных цитокинов. Фундаментальные работы в этой области в 2000-е гг были проведены Tracey KJ, и было показано, что активация вагусного пути приводила к выбросу ацетилхолина, который связывается с α7-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (α7nAChR) на макрофагах и подавляет ядерный фактор NF-êB — главный "переключатель" генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-6) [25][26]. При ФП, как известно, хроническое иммунное воспаление имеет важное значение для развития электромеханического субстрата поддержания аритмии, поэтому противовоспалительная терапия при ФП в настоящее время рассматривается как одно из перспективных будущих направлений [27][28]. Таким образом, tVNS, вероятно, воздействует на электрический субстрат аритмии не только через вегетативный симпатико-парасимпатический баланс, но и через подавление хронического системного воспаления.

Важной особенностью настоящего исследования является его дизайн — двойное слепое sham-контролируемое, с использованием амбулаторных ЭКГ-регистраторов для объективного подтверждения рецидивов. Это позволяет минимизировать субъективность в оценке первичной КТ, что было ограничением в некоторых предыдущих работах, опиравшихся в основном на симптомы пациентов. Высокая приверженность лечению (>90%) и отсутствие зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с tVNS, подчеркивают практичность и безопасность этого метода для длительного амбулаторного применения, что критически важно для интеграции в повседневную клиническую практику.

Следует отметить, что настоящее исследование, как и любое одноцентровое, имеет ограничения, связанные с относительно небольшим размером выборки.

Таким образом, результаты настоящей работы, согласуются с растущим интересом исследователей в отношении tVNS, как эффективного, безопасного и неинвазивного метода, значительно улучшающего отдаленные результаты катетерной аблации. Метод не только снижает объективный риск рецидива аритмии, но и существенно улучшает КЖ пациентов, воздействуя на ключевые патофизиологические механизмы ФП. tVNS представляет собой перспективную стратегию для персонализированного подхода к комплексному ведению пациентов с ФП в постаблационном периоде.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.