Проблема отдаленных исходов острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST) продолжает активно обсуждаться в научной литературе [1][2]. Современные клинические рекомендации четко указывают, что ближайшими исходами ОКСбпST являются инфаркт миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST (ИМбпST) или нестабильная стенокардия (НС) [3]. Появление новых методов диагностики, в первую очередь измерения уровня тропонина I, определенного высокочувствительным методом, существенно упростило диагностику. Считалось, что при этом частота выявления НС при ОКС будет значительно снижаться [4]. Braunwald E. в 2013г высказал мнение, что диагноз НС вскоре исчезнет совсем [5]. Тем не менее, до настоящего времени диагноз НС активно выставляется как за рубежом [6], так и в России [7]. При этом, частота НС как исхода ОКСбпST значительно колеблется в разных исследованиях. По данным российских регистров ОКС, частота НС как исхода ОКСбпST колеблется от 5,6% [8] до 55% [7]. По данным шведского регистра SWEDEHEART (Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies), за 2009-2013гг доля НС среди пациентов с ОКСбпSТ составляла 9,4-15,3% [1].

Столь же существенно различаются данные об отдаленных исходах ОКСбпST и НС. По данным некоторых исследований, ИМбпST характеризуется значительно более тяжелым прогнозом, чем при НС и почти не отличается от отдаленного прогноза ИМ с подъемом сегмента ST [6]; по данным других исследований отдаленный прогноз после перенесенного ИМбпST лишь немного лучше, чем отдаленный прогноз после НС [9]. Так, в регистре SWEDEHEART у пациентов с НС в течение одного года сохранялся значимый риск сердечно-сосудистых событий [1] .

Данные регистровых исследований о 5-летнем прогнозе у пациентов с ОКСбпST в литературе представлены ограниченно. В российском одноцентровом регистровом исследовании Бернс С. А. и др. при 5-летнем наблюдении было показано, что частота нежелательных исходов при ОКСбпST составила 47,1% и не отличалась у пациентов с наличием или отсутствием ИМ в заключительном диагнозе [10].

Таким образом, даже при наличии современных лабораторных маркеров и обновленных диагностических подходов в реальной клинической практике сохраняются существенные различия как в частоте установления диагнозов НС и ИМбпST, так и в оценке их отдаленного прогноза. Это делает актуальным анализ долгосрочных исходов у пациентов с ОКСбпST в рамках проспективного регистра в условиях реальной клинической практики.

В рамках проспективного регистра CONTRAST (The Registry of Acute Coronary Syndrome without ST-segment Elevation in the Regional Vascular Center, проспективный регистр ОКбпST в региональном сосудистом центре) проведена оценка отдаленных исходов больных, госпитализированных с диагнозом ОКСбпST через 5 лет наблюдения. Регистр формировался путем последовательного включения пациентов, соответствовавших критериям включения и госпитализированных в региональный сосудистый центр в заранее определенный период наблюдения. В регистр было включено 136 пациентов (мужчины и женщины любого возраста), поступивших в региональный сосудистый центр города Сергиев Посад с октября 2018г по март 2019г с диагнозом ОКСбпST. Критерии включения: подписание информированного согласия на обработку персональных данных; согласие на телефонный контакт при проспективном наблюдении; проживание на территории Московской области или в г. Москве. Протокол исследования был утвержден независимым этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России. Подробно протокол регистра описан ранее [11]. Исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT04490928. При выписке диагноз ИМбпST был установлен 24 пациентам, диагноз НС — 112 пациентам.

Спустя 5 лет после выписки из стационара оценивался жизненный статус пациентов и клинических исходов. Сбор информации осуществлялся с использованием взаимодополняющих источников: телефонного интервью с пациентом или его родственниками (в случае летального исхода), а также данных электронной медицинской карты. Такой комбинированный подход позволил минимизировать потери наблюдения. За указанный период удалось установить исходы у всех 136 включенных больных. За первичную комбинированную конечную точку (ПККТ) принята смерть от любой причины, нефатальный ИМ, нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения, экстренные госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Статистический анализ. Для обработки данных использован статистический пакет IBM SPSS Statistics 26, применялись методы описательной статистики: для качественных показателей определялись частоты (%). Различия по качественным признакам оценивались с помощью критерия χ² Пирсона, для сравнения малых выборок — с использованием точного критерия Фишера и применением поправки Йетса. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерий Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале при нормальном распределении приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD). Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна-Уитни. Кривые выживаемости построены методом Каплана-Мейера. Для определения прогностической значимости влияния отдельных факторов на отдаленные исходы в течение 5 лет после перенесенного ОКСбпST использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса с определением отношения рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительный интервал (ДИ). В многофакторную модель включались клинически значимые показатели, а также переменные, представлявшие самостоятельный исследовательский интерес и/или продемонстрировавшие ассоциацию с исходами при однофакторном анализе. Шкала GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) в многофакторную модель не включалась, поскольку является интегральным показателем, включающим возраст и другие клинические параметры. При проверке всех статистических гипотез уровень значимости был принят <0,05.

Через 5 лет после начала наблюдения ПККТ была зарегистрирована у 60 (44,2%) пациентов (таблица 1). У больных с диагнозом НС зарегистрирована ПККТ в 46 (41%) случаях, у больных с диагнозом ИМбпST в 14 (58%) случаях. За 5-летний период наблюдения было зарегистрировано 25 (41,7%) смертельных исходов: 19 (76%) в группе НС и 6 (24%) в группе ИМбпST. В обеих группах преобладали смертельные исходы, обусловленные сердечно-сосудистыми причинами. Me ожидаемого времени без ПККТ составила 58,0 мес. (95% ДИ: 57,1-58,9). В таблице 1 представлена частота всех видов осложнений, входящих в состав ПККТ. Различия в клинико-демографических и анамнестических показателях между больными с ИМбпST и НС во время референсной госпитализации были представлены в предыдущей публикации [11]. Они были выявлены только для двух показателей: больные ИМбпST были старше и у них чаще выявлялся ИМ в анамнезе.

В таблице 2 представлено сравнение пациентов с наличием и отсутствием ПККТ. Отмечено, что больные с неблагоприятным прогнозом чаще имели перенесенный ИМ (46,7 vs 28,9%, р=0,024), гипокинез межжелудочковой перегородки (50 vs 34,2%, р=0,045), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) от 40 до 50% (13,3 vs 2,6%, р=0,020). По показателям риска по шкале GRACE группы с наличием и отсутствием ПККТ статистически значимо не различались. Me значения GRACE составила 102 [ 69; 131] балла у пациентов с ПККТ и 101 [ 77; 131] балл у пациентов без ПККТ (p=0,797). Высокий риск по шкале GRACE (>140 баллов) выявлен у 16,7% пациентов первой группы и у 11,8% пациентов второй группы; статистически значимых различий не установлено (p=0,576).

На рисунке 1 представлены кривые Каплана Мейера, демонстрирующие, что вероятность развития ПККТ у больных, перенесших ИМбпST, была больше в 1,7 раза, чем у пациентов, перенесших НС. Статистически значимой разницы между кривыми не обнаружено. На рисунке 2 представлены аналогичные кривые для больных, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) либо во время госпитализации, либо отсрочено после госпитализации, либо не было проведено вовсе. Различия между кривыми были незначимыми.

По данным многофакторного анализа по Коксу выявлено влияние различных показателей на частоту развития ПККТ (рисунок 3). Было установлено, что значимыми факторами, отрицательно влиявшими на прогноз, были фибрилляция предсердий (ФП) в анамнезе, что увеличивало вероятность развития ПККТ в 2,6 раза, наличие зон гипокинеза по эхокардиографии ‒ в 1,9 раза, умеренно сниженная ФВ ЛЖ ‒ в 3,4 раза, наличие гидроторакса в остром периоде болезни увеличивало данную вероятность в 10,5 раза. Отсутствие стенокардии снижает вероятность развития ПККТ на 57% (р=0,006). Статистически значимой связи между диагнозом при выписке (ИМбпST или НС) и риском развития ПККТ не выявлено. Выполнение ЧКВ при индексной госпитализации, равно как и сроки его проведения, также не ассоциировалось с долгосрочным прогнозом.

В рамках регистра ОКСбпST CONTRAST удалось проследить 5-летние исходы всех 136 включенных больных. Полнота последующего наблюдения, вероятно, была обеспечена использованием взаимодополняющих источников информации.

На госпитальном этапе регистра CONTRAST большинство пациентов данной когорты были выписаны с диагнозом НС. Вместе с тем группы пациентов с диагнозами НС и ИМбпST при выписке статистически значимо не различались по частоте развития ПККТ в отдаленном периоде. Основными факторами, ассоциированными с развитием ПККТ, являлись клинико-инструментальные признаки риска, выявленные в остром периоде заболевания. При этом частота отдельных компонентов ПККТ, включая смерть от всех причин, была достаточно высокой и в большей степени соответствовала показателям, ранее зарегистрированным у пациентов с ИМбпST [12-14], тогда как в указанных исследованиях отдаленные исходы после НС были существенно благоприятнее. Полученные результаты позволяют предположить, что для оценки долгосрочного прогноза у пациентов с ОКСбпST стандартизованная стратификация риска может иметь большее значение, чем нозологический диагноз, установленный при выписке.

Полученные результаты целесообразно сопоставить с данными исследования Бернс С. А. и др., в котором также анализировались 5-летние исходы у больных с ОКСбпST [10]. В указанной работе более высокий риск по шкале GRACE был ассоциирован с неблагоприятными исходами, а выполнение ЧКВ в стационаре сопровождалось лучшим долгосрочным прогнозом. В настоящем исследовании подобных ассоциаций выявлено не было. Возможными причинами этих различий могут быть особенности формирования когорты, меньший объем выборки, состав ПККТ, а также специфика выбора инвазивной тактики в условиях конкретного регионального сосудистого центра.

О сложности разграничения ИМбпST и НС, даже при возможности измерения уровня тропонина, определенного высокочувствительным методом, упоминают Eggers K, et al. [1]. По-видимому, именно по этой причине некоторые исследователи при анализе объединяют больных с ИМбпST и НС в одну группу [15]. Некоторые авторы, признавая более благоприятный прогноз НС по сравнению с ИМбпST, отмечают сохраняющийся высокий риск ИМ, что требует активной вторичной профилактики [9]. Состав включаемой популяции в регистры ОКС определяется их целями и задачами. Вместе с тем, данные настоящего исследования подтверждают, что пациенты с НС также представляют клинический интерес при анализе отдаленного прогноза после ОКСбпST [10][16][17].

В исследовании CONTRASТ был выявлен еще один важный факт. Проведение ЧКВ в остром периоде ОКС совершенно не влияло на отдаленную выживаемость больных. Согласно ранее опубликованному анализу той же когорты регистра CONTRAST, выбор инвазивной тактики определялся преимущественно ангиографической картиной и техническими особенностями вмешательства, но не уровнем риска смерти по шкале GRACE [18]. При этом ранее было показано, что как риск смерти по шкале GRACE, так и выполнение ЧКВ ассоциировались с прогнозом [10]. В связи с этим взаимосвязь исходного риска, выбора лечебной тактики и отдаленных исходов требует дополнительного изучения. Указанная особенность выбора инвазивной тактики может частично объяснять отсутствие связи между фактом и сроками выполнения ЧКВ и 5-летними исходами в настоящем исследовании.

Полученные выше данные были подтверждены результатами многофакторного регрессионного анализа, который показал, что вероятность развития ПККТ определяется умеренно сниженной ФВ ЛЖ, наличием зон гипокинеза, наличием ФП, выявлением гидроторакса в остром периоде болезни. Установленный диагноз ИМбпST или НС никак не влиял на исходы болезни. Не влияло на него и ЧКВ, проведенное в остром периоде. Полученные нами данные полностью соответствуют выводу, сделанному в исследовании Eggers K, et al., утверждающем [1], что тактика лечения больных, перенесших ОКСбпST, должна определяться не установленным диагнозом, а показателями риска у конкретного больного.

Ограничения исследования. К ограничениям настоящего исследования следует отнести одноцентровый характер регистра, относительно небольшой объем выборки. Кроме того, исследование отражает особенности реальной клинической практики конкретного регионального сосудистого центра, что необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов.

В данной одноцентровой когорте больных с ОКСбпST группы пациентов, выписанных с диагнозами НС и ИМбпST, статистически значимо не различались по частоте неблагоприятных исходов в течение 5 лет. Развитие ПККТ определялось преимущественно клинико-инструментальными признаками риска, выявляемыми в остром периоде заболевания, включая наличие зон гипокинеза, умеренно сниженную ФВ ЛЖ, гидроторакс и ФП. Полученные результаты подчеркивают важность риск-ориентированного подхода к оценке прогноза у пациентов с ОКСбпST в реальной клинической практике.

Благодарность. Выражаем глубокую признательность безвременно ушедшему профессору Владимиру Павловичу Мазаеву, внесшему большой вклад в реализацию данного исследовательского проекта.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.