Ожирение является хроническим заболеванием, которое характеризуется избыточным накоплением жировой ткани в организме и не ограничивается только эстетическими проблемами, а приводит к нарушению работы целого ряда систем, существенно повышая риск развития различных патологических состояний. Развитие ожирения является системным метаболическим нарушением, которое рассматривается либо с позиций отклонений в системе микроциркуляции, либо оказывает прямое повреждающее действие на сложно организованную систему микрососудистого русла.

Морфологические нарушения в системе микроциркуляции при ожирении представляют собой целый комплекс изменений капиллярного кровотока, характеризующихся утолщением стенок микрососудов, повышением их проницаемости для жидкости и белка с преимущественным направлением субстратов из крови в ткань [1], развитием инсулинорезистентности, хронического воспаления, окислительного стресса и дислипидемии [2].

Наиболее удобным и доступным объектом для неинвазивного исследования системы микроциркуляции у человека является кожа. Микроциркуляторное русло (МЦР) кожи имеет сложно организованную (3-звенную) систему, которая включает два микрососудистых сплетения (глубокое и поверхностное) и обменное (капиллярное) звено. Такая сложная организация ангиоархитектоники МЦР обусловлена необходимостью выполнения кожей одной из основных ее функций как органа — поддержание температурного гомеостаза целостного организма.

Сегодня не существует универсального неинвазивного метода исследования, который позволял бы оценивать структурное и функциональное состояние различных звеньев МЦР одновременно. Для оценки капиллярного русла кожи применяется метод видеокапилляроскопии (ВКС), для оценки функционального состояния прекапиллярных артериол (поверхностное сосудистое сплетение) чаще всего применяется метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), а для оценки состояния крупных распределительных артериол (глубокое сосудистое сплетение) — метод фотоплетизмографии (ФПГ) на просвет [3].

По данным ВКС у пациентов в возрасте 40-75 лет с абдоминальным ожирением и сахарным диабетом (СД) 2 типа отмечаются нарушения структуры капилляров в области ногтевого ложа пальцев кисти — увеличение количества перекрещивающихся и скрученных (штопорообразных) капилляров в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) [4][5]. Похожие нарушения отмечаются у детей и подростков с ожирением на фоне СД 1 типа [6]. Еще в одном исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и рассеянным склерозом выявлено достоверное уменьшение диаметров артериального, переходного и венозного отделов капилляров и более низкая функциональная плотность капилляров/мм² относительно группы здоровых добровольцев [7].

При оценке функционального состояния прекапиллярных артериол кожи методом ЛДФ у лиц с ожирением различной степени без сердечно-сосудистой патологии было выявлено, что снижение функции эндотелия микрососудов на фоне увеличения вклада в перфузию пульсовых колебаний микрокровотока сопровождалось снижением общего уровня кожной перфузии. Результаты регрессионного анализа показали взаимосвязь нарушения функции эндотелия микрососудов кожи только с ИМТ [8]. В исследовании на группе здоровых нормотензивных мужчин трудоспособного возраста было продемонстрировано прогрессивное снижение уровня постокклюзионной реактивной гиперемии (ПОРГ) по мере увеличения ИМТ [9]. Прямая взаимосвязь снижения уровня ПОРГ со степенью ожирения отмечается и у подростков на доклинической стадии сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Весьма интересными являются результаты реакции МЦР после проведения бариатрических операций у пациентов с морбидной степенью ожирения. Через 6-12 мес. после операции на фоне существенного снижения ИМТ отмечается достоверное увеличение ПОРГ [11][12].

При оценке функционального состояния резистивных микрососудов кожи методом ФПГ на просвет сегодня применяется только метод контурного анализа пульсовой волны, которая беспрепятственно распространяется в крупные распределительные артериолы глубокого сосудистого сплетения МЦР. Имеющиеся данные демонстрируют увеличение показателя артериальной жесткости у детей с ожирением и обструктивным апноэ сна [13], а также увеличение индекса резистивности у здоровых нормотензивных мужчин трудоспособного возраста с избыточной массой тела и ожирением 1 ст. [14].

В подавляющем большинстве доступных работ исследование микроциркуляции в коже проводилось у пациентов с сопутствующими и/или взаимосвязанными с ожирением патологиями (СД, артериальная гипертензия, метаболический синдром, обструктивное апноэ сна и др.). Работы, в которых состояние МЦР при ожирении исследовалось у условно здоровых людей, носят единичный характер [8][9]. Комплексный анализ функционального состояния различных звеньев МЦР встречается только в одной работе и только у мужчин [9].

Работы, в которых проводится оценка особенностей микрокровотока в коже в зависимости от метаболического фенотипа ожирения, в доступной литературе выявить не удалось, в связи с чем была сформулирована цель исследования — провести комплексную оценку структурно-функционального состояния всех звеньев МЦР неинвазивными методами у здоровых нормотензивных испытуемых трудоспособного возраста в зависимости от ИМТ и метаболического фенотипа.

Анализируемая группа была сформирована в рамках НИР "Сердечно-сосудистый континуум — от капилляров до сердца", в которую входили люди трудоспособного возраста (30-60 лет) без каких-либо жалоб (субъективно здоровые) и отсутствием приема любых фармпрепаратов на постоянной основе, включая оральные контрацептивы у женщин. Для исключения влияния колебания уровня половых гормонов на функциональное состояние микрососудов кожи в зависимости от фазы менструального цикла, женщинам проводили комплексное обследование в первую фазу цикла (3-9 сут. после окончания mensis). Исследование проводили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Все испытуемые дали письменное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (№ 01-01/19 от 12.02.2019г).

Все испытуемые за сутки до исследования воздерживались от интенсивной физической нагрузки, приема алкоголя и работы в ночную смену. За 6 ч до начала исследования исключался прием тонизирующих напитков (чай, кофе и др.), за 2 ч — потребление никотин-содержащей продукции. Исследование начинали натощак в 9:00-10:00 ч в следующем объеме и последовательности: 1) антропометрия (рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет ИМТ по формуле Кетле); 2) сбор анамнеза и 3-кратное измерение артериального давления (АД) аускультативным методом; 3) ВКС в положении сидя в области ногтевого ложа пальцев (безымянный или мизинец) левой кисти; 4) 4-манжеточная объемная сфигмография в положении лежа; 5) ЛДФ на левом предплечье и ногтевой фаланге среднего пальца левой кисти и ФПГ в области ногтевой фаланги указательного пальца левой кисти в положении лежа; 6) взятие венозной крови для лабораторных исследований после которого испытуемые сразу принимали 75 г глюкозы (глюкозотолерантный тест — ГТТ); 7) электрокардиография; 8) эхокардиография; 9) ультразвуковое исследование брахиоцефальных и бедренных артерий; 10) определение поток-зависимой вазодилатации в плечевой артерии по методу Целермайера с нижним наложением манжеты; 11) начало проведения суточного мониторирования АД на левой верхней конечности (20 мин — дневные часы, 40 мин — ночные часы); 12) повторное взятие венозной крови (ГТТ).

Все исследования, кроме взятия венозной крови, проводили в лаборатории с постоянно поддерживаемым микроклиматом (температура +23±1 °C; влажность — 40-60%). Общее время всего комплекса инструментальных и лабораторных методов исследований составляло не >4,5 ч.

Критерии включения испытуемых в анализируемую группу: 1) уровень гемоглобина >110 г/л; 2) уровень глюкозы крови <7 ммоль/л; 3) отсутствие нарушений толерантности к глюкозе по данным ГТТ; 4) активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы <3 норм; 5) уровень общего холестерина (ХС) <8 ммоль/л и/или ХС липопротеинов низкой плотности <4,9 ммоль/л; 6) уровень С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом <5 мг/л; 7) скорость клубочковой фильтрации >60 мл/мин/1,73 м²; 8) сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) <9; 8) лодыжечно-плечевой индекс >0,9; 9) индекс массы миокарда левого желудочка сердца <115 г/м² для мужчин и <95 г/м² для женщин; 10) фракция выброса левого желудочка >50%; 11) атеросклеротическое поражение брахиоцефальных и/или бедренных артерий <25%; 12) уровень АД по данным суточного мониторирования АД — среднесуточное АД <130/80 мм рт.ст. и/или дневное АД <135/85 мм рт.ст. и/или ночное АД <120/70 мм рт.ст.

В результате анализа базы данных НИР "Сердечно-сосудистый континуум — от капилляров до сердца" (n=683) была сформирована группа из 227 здоровых нормотензивных добровольцев (43±6 лет, мужчины/женщины — 120/107), которые в научных исследованиях составляют группу контроля/сравнения.

Степень ожирения по ИМТ и метаболический фенотип определяли согласно национальным клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ожирения и ассоциированных с ним заболеваний от 2017г (рисунок 1) [15].

Из 10 рекомендуемых параметров метаболического фенотипа, в настоящей работе мы использовали только 6. Уровень АД был исключен изначально, как группирующий признак. Мышечную и жировую массу, определяемые биоимпедансным методом, мы не учитывали, т.к. данные параметры не входили в протокол НИР "Сердечно-сосудистый континуум — от капилляров до сердца". Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance), определяемый лабораторным методом, мы также не учитывали, но проводили ГТТ.

При расчете индекса висцерального ожирения (ИВО) и анализе уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВ), мы строго придерживались рекомендуемых гендерных нормативов. ИВО рассчитывали согласно формулам:

Мужчины — ИВО = (ОТ/39,68 + (1,88 × ИМТ)) × (ТГ/1,03) × (1,31/ХС ЛВП);

Женщины — ИВО = (ОТ/36,58 + (1,89 × ИМТ)) × (ТГ/0,81) × (1,52/ХС ЛВП),

где ТГ — триглицериды.

Структурно-функциональное состояние МЦР кожи левой верхней конечности исследовали с помощью трех методов исследования — ВКС, 2-канальной ЛДФ и ФПГ. Методика проведения данных исследований подробно изложена в ранее опубликованной работе [16].

Исследование характеристик капиллярного русла кожи проводили в положении сидя за столом методом ВКС на компьютерном капилляроскопе "Капилляроскан-1" (ООО "Новые Энергетические Технологии", Россия) в области ногтевого ложа безымянного пальца или мизинца левой кисти. Оценивали 4 параметра: 1) размер перикапиллярной зоны (ПЗ) в мкм, который отражает степень гидратации интерстициального пространства и дистанцию кровь-клетка для питательных веществ и продуктов тканевого метаболизма; 2) функциональную плотность капиллярной сети (ФПКС — кап/мм²), которая отражает количество функционирующих капилляров в состоянии покоя в термонейтральных условиях; 3) структурную плотность капиллярной сети (СПКС — кап/мм²) — общее количество имеющихся, включая нефункционирующие, капилляров; 4) коэффициент ФПКС/СПКС — отражает вовлечение капилляров в кровоток для поддержания тканевого гомеостаза кожи в термонейтральных условиях.

Исследование функционального состояния микрососудов поверхностного и глубокого сосудистых сплетений кожи проводили одномоментно в левой верхней конечности в положении лежа на кушетке на протяжении 10 мин [16].

Для оценки функционального состояния прекапиллярных артериол (<50 мкм) из поверхностного сосудистого сплетения, в которых доминирует гуморальный механизм регуляции вазомоторной активности микрососудов, применяли метод ЛДФ. Использовали 2-канальный лазерный анализатор ЛАКК-02 (НПП "ЛАЗМА", Россия) в ближней инфракрасной области спектра (длина волны 1064 нм). ЛДФ проводили в двух различных областях кожного покрова — в коже левого предплечья и волярной поверхности ногтевой фаланги среднего пальца левой кисти. Выбор данных зон обусловлен особенностями ангиоархитектоники МЦР. В коже наружной поверхности предплечья мало артериоло-венулярных анастомозов (АВА), которые залегают глубже относительно области зондирования лазерного луча, поэтому данные ЛДФ в коже предплечья, в основном, отражают нутритивную направленность кожной микроциркуляции. В коже волярной поверхности ногтевой фаланги пальцев много поверхностно расположенных АВА различного диаметра, которые попадают в зону зондирования лазерного луча. Учитывая тот факт, что величина просвета АВА регулируется исключительно симпатической адренергической системой регуляции, показатели ЛДФ в области волярной поверхности кожи пальцев отражает, в основном, шунтовую (терморегуляторную) направленность кожной перфузии.

По данным ЛДФ анализировали следующие параметры:

1) средний уровень перфузии (М) на протяжении 10 мин;

2) среднеквадратичное отклонение колебания перфузии (ó), которое характеризует временнýю изменчивость перфузии относительно среднего потока крови и отражает интенсивность функционирования всех механизмов регуляции микрокровотока;

3) усредненную по времени амплитуду вазомоций регуляторных механизмов модуляции микрокровотока по максимальным значениям (Ai) в соответствующих частотных диапазонах — эндотелиальный (Аэ) — 0,0095-0,02 Гц, нейрогенный (Ан) — 0,021-0,052 Гц, миогенный (Ам) — 0,052-0,145 Гц, венулярный (Ав) — 0,145-0,6 Гц, кардиальный (Ас) — 0,6-2,0 Гц;

4) перфузионную эффективность каждого регуляторного механизма (Ai/M), которую рассчитывали по формуле — (Ai/M)×100%;

5) вазомоторную эффективность основных тонус-формирующих механизмов (эндотелиального, нейрогенного, миогенного), которая отражает вклад данного механизма в суммарный тонус прекапиллярных артериол (ó/Аэ, ó/Ан, ó/Ам).

Параметры М, ó, Ai, ó/Ai оценивали в условных перфузионных единицах (пф).

Для оценки вазомоторной активности крупных распределительных артериол из глубокого сосудистого сплетения кожи, где доминирует нейрогенный механизм регуляции вазомоторной активности микрососудов, использовали метод ФПГ на просвет. Исследование проводили с помощью программно-аппаратного комплекса "Ангиоскан-01" (ООО "Ангиоскан", Россия). В данном приборе в качестве источников излучения применяются светодиоды с двумя длинами волн — в красной области спектра (660 нм) и ближней инфракрасной (940 нм). Использование двух длин волн позволяет определять уровень сатурации крови (SpO2) на основе анализа разницы поглощения света оксигенированным (940 нм) и дезоксигенированным (660 нм) гемоглобином (принцип работы стандартного пульсоксиметра).

Кроме SpO2 по результатам контурного анализа пульсовой волны анализировали следующие гемодинамические параметры: 1) Augmentation Index (Alp75) — расчетный индекс аугментации, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд./мин, который характеризует вклад давления отраженной пульсовой волны в пульсовое АД в %; 2) Stiffness Index (SI) — индекс жесткости, который отражает среднюю скорость распространения пульсовой волны по крупным эластическим сосудам в м/сек; 3) Resistive Index (RI) — индекс отражения (резистивности), который используется для оценки вклада отраженного компонента в пульсовую волну и характеризует тонус гладкомышечных клеток резистивных артериолярных микрососудов в %.

Статистический анализ. Статистическую обработку выполняли с помощью программы Statistica 10.0 ("StatSoft Inc.", США). Для оценки вида распределения признака использовали критерий Шапиро-Уилка. Исходя из данного критерия, для определения различий показателей между группами использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали достоверными при значениях p<0,05.

По величине ИМТ здоровые нормотензивные добровольцы распределилась следующим образом — нормальный ИМТ (18,5-24,99 кг/м²) выявлен у 114 (50%) человек, избыточная масса тела (25-29,99 кг/м²) — у 83 (37%) испытуемых, ожирение 1 ст. (ИМТ 30-34,99 кг/м²) — у 30 (13%) человек. Лица с ожирением ≥2ст. среди здоровых нормотензивных испытуемых в базе НИР выявлены не были. Клинико-демографические характеристики вошедших в исследование испытуемых приведены в таблице 1. Из всех приведенных параметров статистически значимые различия между группами лиц, различающихся по ИМТ, выявляются только по показателям офисного АД и окружности талии и бедер.

Учитывая малое количество людей с 1 ст. ожирения, испытуемые были разделены на две равные группы. Первую группу составили 114 испытуемых с нормальным ИМТ (<25 кг/м²), вторую 113 человек с избыточной массой тела и ожирением 1 ст. (25 кг/м²≥ ИМТ <35 кг/м²). При анализе показателей структурно-функционального состояния микрососудистого русла кожи по данным ВКС, ЛДФ и ФПГ достоверных различий выявлено не было ни по одному из анализируемых параметров.

На втором этапе все испытуемые были разделены на 2 группы по метаболическому фенотипу — метаболически здоровый фенотип (МЗФ) и метаболически нездоровый фенотип (МНЗФ). Критерием отнесения участника в группу МНЗФ было наличие ≥2 из 6 анализируемых признаков, согласно национальным клиническим рекомендациям (рисунок 1) [15]. И здесь мы получили несколько неожиданный результат — группу МЗФ составили всего 53 человека, что составляет менее четверти (23%) от всех здоровых нормотензивных добровольцев, а 174 человека (77%) имели МНЗФ.

В дальнейшем каждую группу метаболического фенотипа (МЗФ и МНЗФ) анализировали отдельно, исходя из показателей ИМТ (<25 кг/м² и ≥25 кг/м²). При распределении участников по величине ИМТ в группе МЗФ с нормальным весом было 24 (45%) человека и 29 (55%) с избыточной массой тела и ожирением 1 ст.

По данным ВКС у лиц с избыточным весом и ожирением 1 ст. отмечаются более высокие значения ФПКС и СПКС (рисунок 2).

Функциональное состояние прекапиллярных артериол в коже предплечья по данным ЛДФ продемонстрировало признаки вазомоторной дисфункции эндотелия микрососудов в группе испытуемых с повышенным ИМТ, которая выражается в более низких значениях перфузионного вклада эндотелиального механизма регуляции (Аэ/М) и в более высоком значении его вклада в суммарный тонус прекапиллярных артериол (σ/Аэ) относительно лиц с нормальным ИМТ (рисунок 3).

По данным ЛДФ в коже пальца (рисунок 4) в группе с избыточной массой тела и ожирением 1 ст. отмечается достоверное снижение амплитуды (Ai) эндотелиальных и нейрогенных вазомоций со снижением вклада в общий уровень кожной перфузии (Ai/M) всех трех тонус-формирующих механизмов (эндотелиального, нейрогенного и миогенного).

По данным ФПГ у испытуемых с МЗФ достоверных различий между группами по ИМТ ни по одному из анализируемых параметров выявлено не было.

В группе испытуемых с МНЗФ распределение по ИМТ выглядело следующим образом — 90 (52%) человек имели нормальную массу тела, а 84 (48%) — избыточную или ожирение 1 ст.

По данным анализа ВКС между группами достоверных различий не выявлено. По данным ЛДФ в коже предплечья отмечается снижение вклада всех трех тонус-формирующих механизмов модуляции микрокровотока в суммарный тонус прекапиллярных артериол (σ/Ai) у лиц с избыточной массой тела и ожирением (рисунок 5). Вклад нейрогенного и миогенного механизмов регуляции не достиг заданных статистически значимых значений, но полученные результаты указывают на наличие тренда к меньшему их вкладу в формирование суммарного тонуса прекапиллярных артериол (снижение тонуса), чем в группе с нормальным значением ИМТ. По данным ЛДФ в коже пальца достоверных различий между группами выявлено не было.

По данным ФПГ лица с избыточной массой и ожирением 1 ст. имеют статистически значимо более низкие значения Alp75 и RI (рисунок 6) и более высокие (p=0,012) значения SpO2 (95,6 и 94,9%, соответственно).

Полученные нами результаты указывают на то, что у лиц без метаболических нарушений отмечается вполне логичная закономерность — чем выше ИМТ, тем хуже функциональное состояние резистивных микрососудов кожи, за исключением обменного (капиллярного) русла. Примечательно, что в группе здоровых нормотензивных испытуемых с МНЗФ выявленные различия носят противоположный и, с позиции микрогемодинамических процессов, парадоксальный характер — чем выше ИМТ, тем функциональное состояние резистивных микрососудов кожи лучше.

Чем можно объяснить такие различия в структурно-функциональном состоянии МЦР? Теоретически можно провести параллель с таким феноменом, как "Парадокс ожирения" (ПО), который сегодня широко обсуждается научным сообществом [17]. Суть ПО заключается в том, что лица, страдающие несколькими хроническими заболеваниями на фоне повышенного ИМТ, имеют более благоприятный прогноз выздоровления относительно лиц с нормальным или сниженным ИМТ [18]. Попытка объяснить феномен ПО привела к появлению концепции "липопротекции", в основе которой лежат различные молекулярные механизмы позитивного влияния умеренных стадий ожирения (секреция противовоспалительных адипокинов, накопление и утилизация липофильных соединений, продукция циркулирующих прогениторных клеток, более низкий уровень тромбоксана А2, более высокая чувствительность к грелину и др.) [19]. Но параллель с ПО выявляется не только у "возрастных" коморбидных пациентов, но и у лиц молодого возраста. В работе Евсевьевой М. Е. и др. (2024) на большой группе молодых (21,4±1,3 лет) условно здоровых испытуемых по данным 4-манжеточной объемной сфигмографии было показано, что лица с повышенным ИМТ имеют более низкие значения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI), что указывает на более низкие значения сосудистой жесткости при повышении ИМТ [20].

При обсуждении ПО многие эксперты указывают на то, что ИМТ представляет собой неточный и ненадежный антропометрический биомаркер, который не учитывает таких важных показателей, как относительное количество жировой ткани, состояние питания, тренированность сердечно-сосудистой системы, распределение жира в организме и др., которые могут оказывать существенное влияние на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [21].

В настоящем исследовании данные параметры не учитывали, включая соотношение мышечной и жировой массы тела и их распределения (подкожный или висцеральный), которые можно выявить с помощью биоимпедансного метода исследования, что можно отнести к ограничениям данной работы. Основной акцент нами был сделан на ИМТ, как основном биомаркере нарушений микроциркуляторных процессов на ранних стадиях развития ожирения у здоровых лиц трудоспособного возраста, который продемонстрировал весьма неоднозначные результаты и зависимость от метаболического статуса испытуемых.

При анализе структурно-функционального состояния трех звеньев микрососудистого русла кожи неинвазивными методами у здоровых нормотензивных лиц трудоспособного возраста, которые во всех научных исследованиях составляют группу контроля/сравнения, исходя из параметра ИМТ, никаких различий между лицами с нормальным и повышенным ИМТ обнаружено не было.

Различия по ИМТ выявляются только при разделении испытуемых на группы по метаболическому статусу. В группе испытуемых с МЗФ выявлены ожидаемые/логичные различия в системе МЦР, которые проявляются нарушением функции эндотелиального и нейрогенного механизмов регуляции микрососудов на уровне прекапиллярных артериол кожи у лиц с повышенным ИМТ. Выявленные нарушения приводят к повышению вклада данных механизмов в суммарный тонус резистивных прекапиллярных артериол на фоне снижения их вклада в тканевую перфузию.

В группе с МНЗФ выявлена противоположная картина. Пациенты с повышенным ИМТ имеют более низкие значения тонуса регуляторных механизмов микрососудов в прекапиллярных артериолах, более низкие значения периферического сопротивления на уровне крупных распределительных артериол и более высокие показатели эластичности магистральных сосудов мышечного типа относительно лиц с нормальным ИМТ.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что ИМТ, как биомаркер нарушения микроциркуляции в коже, проявляется только у лиц с МЗФ ожирения. У нормотензивных людей с МНЗФ ожирения отмечается противоположная ситуация, что диктует необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках инициативной научно-исследовательской работы (НИР) по результатам материалов государственного задания Минздрава России № АААА-А18-118042890137-6, 2018-2020гг.