Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — это одна из самых распространенных генетически обусловленных патологий сердца [1]. ГКМП характеризуется значительным утолщением стенки левого желудочка (ЛЖ) (≥1,5 см или ≥1,3 см у родственников пациентов или в сочетании с положительным генетическим тестом), которая не объясняется исключительно увеличением нагрузки давлением [1].

Согласно клиническим и инструментальным критериям, предполагаемая частота ГКМП в общей популяции составляет 1 случай/500 человек, или 0,2% [2]. Применение современных методов визуализации, таких как магнитно-резонансная томография и компьютерная томография, а также более активное использование генетического тестирования и каскадного скрининга для близких родственников позволяют выявить распространенность ГКМП до 0,6%, что эквивалентно 1 случаю/167 человек [1].

Наследование ГКМП в подавляющем большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, а причиной заболевания служат варианты в генах саркомерных белков. Генетический анализ показывает, что до 80% всех выявленных вариантов локализуются в двух генах — MYH7 (кодирует β-миозин тяжелой цепи) и MYBPC3 (кодирует миозин-связывающий белок С) [3][4].

В работе Seidman CE, et al. (2011) было установлено, что варианты в саркомерных генах (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3) лежат в основе большинства семейных случаев ГКМП и определяют фенотипическую экспрессивность заболевания [5].

Клиническая картина ГКМП отличается значительной гетерогенностью проявлений, что существенно затрудняет раннюю диагностику заболевания и прогнозирование его дальнейшего течения. Основные клинические осложнения, ассоциированные с ГКМП, включают сердечную недостаточность, жизнеугрожающие нарушения ритма и внезапную сердечную смерть (ВСС), вследствие которых ежегодно умирает до 5-6% пациентов с ГКМП [3].

Согласно "Национальным клиническим рекомендациям по желудочковым аритмиям и внезапной сердечной смерти" (Российское кардиологическое общество, 2025), стратификация риска ВСС при ГКМП должна проводиться с использованием шкалы HCM Risk-SCD (Hypertrophic Cardiomyopathy Risk-Sudden Cardiac Death), учитывающего возраст, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), размер левого предсердия, градиент обструкции выносящего тракта, наличие неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), синкопе и семейный анамнез ВСС1.

При ГКМП встречаются практически все виды наджелудочковых и желудочковых аритмий, включая фибрилляцию предсердий (ФП), экстрасистолию, ЖТ, фибрилляцию желудочков, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта и, реже, брадиаритмии [6][7].

ФП — самая частая устойчивая аритмия у больных с ГКМП [7]. Она встречается у 14-28% пациентов [6], а среди тех, кому >70 лет, этот показатель может достигать 40% [8]. У 24% пациентов приступы ФП протекают бессимптомно [9]. Исследование McKenna WJ, et al. (2002) показало, что ФП является независимым предиктором сердечной недостаточности и инсульта при ГКМП [10]. Пациенты с ФП подвержены более высокому риску острых нарушений мозгового кровообращения по сравнению с теми, у кого сохраняется синусовый ритм [11]. Тромбоэмболические осложнения встречаются у пациентов с ГКМП и ФП с частотой до 30%, причем ежегодно эти осложнения диагностируются у 3,75% пациентов [11]. В рамках комплексного метаанализа, включившего 51 исследование и охватившего >20 тыс. пациентов с ГКМП, было установлено, что наличие ФП значительно повышает риск тромбоэмболических осложнений (в 7 раз), сердечной недостаточности (в 2,8 раза) и ВСС (более чем в 1,7 раза). Риск смерти от других причин у пациентов с ФП больше в 2,5 раза по сравнению с пациентами без ФП [12].

Желудочковые аритмии, ассоциированные с ГКМП, представляют собой клинически значимую и разнородную группу нарушений сердечного ритма, включающую желудочковую экстрасистолию (ЖЭ), эпизоды устойчивой и неустойчивой ЖТ, а также фибрилляцию желудочков (ФЖ) [13]. ЖЭ различной степени тяжести часто встречается у пациентов с ГКМП. При холтеровском мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) (ХМ-ЭКГ) ее диагностируют в 32-88% случаев [14]. У пациентов с ЖЭ чаще наблюдаются систолическая дисфункция ЛЖ, эксцентрическая гипертрофия миокарда и повышенный риск сердечной недостаточности и ВСС [15]. Неустойчивая ЖТ является значимым фактором риска ВСС, поскольку ее пароксизмы могут привести к ФЖ [13]. При ХМ-ЭКГ частота регистрации неустойчивой ЖТ у пациентов с ГКМП составляет 14-31% [14].

ФЖ — это жизнеугрожающее нарушение ритма, характеризующееся асинхронными и неорганизованными сокращениями миокарда желудочков, приводящими к остановке кровообращения и, при отсутствии лечения, к смерти [16]. Частота ВСС при ГКМП составляет 1%/год [17].

Цель исследования — проанализировать выявленные в ходе наблюдения нарушения ритма и проводимости у пациентов с семейной формой ГКМП на основании регистров ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и МГУ им. М. В. Ломоносова.

Из регистра, объединяющего данные двух центров (ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и МГУ им. М. В. Ломоносова), были отобраны пациенты для детального изучения данных ЭКГ и результатов ХМ-ЭКГ. В регистр включены пробанды и их родственники, у которых диагностирована ГКМП или обнаружены патогенные или вероятно-патогенные варианты в генах, связанных с ГКМП. Временнóй период, охватываемый данными, — с 2021 по 2026гг. Указанные пациенты получали медицинскую помощь как в амбулаторных, так и в стационарных условиях в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и в МГУ им. М. В. Ломоносова. Исследование ретроспективное, одобрено Независимым Этическим Комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (номер протокола 06-05/23 от 12.12.2023). Все участники дали письменное информированное согласие. Отбор пациентов для генетического тестирования осуществлялся на основании наличия клинического фенотипа ГКМП и/или отягощенного семейного анамнеза (наличие ВСС, ГКМП или имплантированного кардиовертера-дефибриллятора у родственников первой линии родства). Генетическое заключение, проведенное сторонними организациями, было предоставлено пробандами при клиническом обследовании. Подтверждение вариантов родственникам пробандов проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру на приборе Applied Biosystem 3500 Genetic Analyzer (Thermo Fisher Scientific, США) согласно стандартным протоколам. Оценка патогенности была проведена в соответствии с российскими рекомендациями для интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования. Были применены следующие критерии патогенности: PSV1 (по данным функциональных исследований in vitro на уровне РНК (рибонуклеиновой кислоты) приводит к нарушению канонического сплайсинга, вызывая сдвиг рамки считывания и образование преждевременного стоп-кодона, приводящее к прекращению синтеза белка и гаплонедостаточности); PM2 (зарегистрирован в контрольной выборке gnomAD с частотой, не >0,01%) [18].

Статистический анализ был выполнен в среде R 4.2. Непрерывные параметры представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Me [ Q25; Q75]; дискретные — в виде абсолютных и относительных частот. Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проведена с помощью критерия Манна-Уитни, для дискретных — точного критерия Фишера. Оценка различий с поправкой на возраст, пол и индекс массы тела (ИМТ) проведена с использованием линейной регрессии (для непрерывных параметров) и логистической регрессии (для дискретных). При межгрупповых сравнениях (3 группы) применялась поправка Холма на множественное тестирование. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Риск ВСС рассчитывался с использованием шкалы HCM Risk-SCD (ESC, 2014) для каждого пациента на основе возраста, толщины МЖП, размера левого предсердия, градиента обструкции выносящего тракта, наличия неустойчивой ЖТ, синкопе и семейного анамнеза ВСС [19].

Терапия, получаемая пациентами (n=81), включала: β-адреноблокаторы (n=58, (71,6%)), антиаритмические препараты: амиодарон — n=8 (9,9%), сотагексал — n=2 (2,5%), препараты 1С класс — n=2 (2,5%), антикоагулянты при ФП (варфарин или прямые пероральные антикоагулянты — n=19 (23,5%)), а также диуретики, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по показаниям. У 21 (25,9%) пациента был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.

Регистр на 2026г включает 54 пробанда и 82 родственника (n=136), в т.ч. 48 мужчин и 88 женщин в возрасте от 19 до 78 лет. По результатам проведенного дообследования (ЭКГ и ХМ-ЭКГ) выявлен 81 пациент с зарегистрированными нарушениями ритма и проводимости (таблица 1).

Пациентам с выявленными нарушениями ритма и проводимости дополнительно проводилось генетическое исследование, по результатам которого были выделены 60 человек с подтвержденными вариантами в генах, ассоциированных с ГКМП. Группа "другие гены" (n=15) гетерогенна и включает варианты в 9 различных генах: MYL2, DSG2, JPH2, FLNC, ALPK3, CACNA1C, ACTC1, LDB3, TNNI3 (таблица 2).

При сравнении групп с вариантами в генах MYBPC3 и MYH7 выявлены статистически значимые различия после поправки на пол, возраст и ИМТ: частота ЖТ (padj=0,008), атриовентрикулярной (АВ)-блокады I ст. (padj=0,027) и толщина задней стенки ЛЖ (padj=0,028) были выше у носителей вариантов в гене MYBPC3. При этом по толщине МЖП (padj=0,704), индексу массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) (padj=0,832) и риску ВСС по шкале HCM Risk-SCD (padj=0,721) различий между группами не было.

Основной результат настоящего исследования — выявление значимых различий в аритмическом фенотипе между носителями вариантов в генах MYBPC3 и MYH7 при сопоставимой степени гипертрофии ЛЖ. У пациентов с вариантами в гене MYBPC3 частота ЖТ достигала 80%, что больше в 4 раза, чем в группе пациентов с вариантами а гене MYH7, а частота АВ-блокады I ст. составила 45 vs 8%. Эти различия сохранялись после поправки на пол, возраст и ИМТ. При этом группы не различались по толщине МЖП и ИММЛЖ, что свидетельствует о том, что выявленная ассоциация не объясняется различиями в выраженности гипертрофии МЖП. В то же время толщина задней стенки ЛЖ была статистически значимо выше у пациентов с вариантами в гене MYBPC3. Таким образом, нельзя полностью исключить вклад гипертрофии задней стенки ЛЖ в аритмический фенотип; этот вопрос требует подтверждения в более крупных выборках с использованием магнитно-резонансной томографии для оценки сегментарной гипертрофии и фиброза.

В исследовании Резник Е. В. и др. (2023) был проведен ретроспективный анализ 80 пациентов с ГКМП. ФП развилась у 45% пациентов, ЖТ зарегистрирована у 7,5% [20]. По результатам нашего исследования ФП встречается у 13,9% пациентов, ЖТ у 24,3% от всех пациентов и у 34% среди саркомерных форм. В исследовании Derda AA, et al. (2024) (n=140) эпизоды ЖТ выявлены у 27,1%, что сопоставимо с нашими результатами [21]. Segev A, et al. описали развитие устойчивой ЖТ у 18% пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, что ниже, чем частота ЖТ в нашей выборке; это может быть связано с различными критериями включения и методами выявления аритмий [22].

В 2018г опубликованы данные регистра ShaRe (Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry) (4561 пациент), в группе саркомерной ГКМП частота ФП составила 23% [23]. Частота ФП в нашей выборке (21,7% среди саркомерных форм) имеет схожее значение, что подтверждает репрезентативность когорты в отношении наджелудочковых аритмий. Однако частота ЖТ в нашем исследовании (34% среди пациентов с вариантами в саркомерных генах) существенно выше, чем в SHaRe (8%) [23]. Это расхождение может объясняться несколькими факторами. Во-первых, в регистре SHaRe ЖТ регистрировалась преимущественно по данным ЭКГ в покое или при наличии симптомов, тогда как в нашем исследовании 100% пациентов прошли ХМ-ЭКГ, что повышает выявляемость неустойчивой ЖТ. Во-вторых, наша выборка включает только семейные случаи, в то время как SHaRe включал как семейные, так и спорадические формы.

Ограничения исследования. Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Небольшой размер генетических подгрупп (n=20-25) требует подтверждения на более крупных выборках. Группа "другие гены" гетерогенна (9 различных генов), что не позволяет сделать единого вывода. Генетическое исследование проведено только у 60 участников, отобранных на основании клинического фенотипа и/или отягощенного семейного анамнеза (наличие ВСС, ГКМП или имплантированного кардиовертера-дефибриллятора у родственников первой линии). Это могло привести к чрезмерной представленности более тяжелых случаев в генетической подгруппе и потенциально завысить ассоциации между генотипом и аритмиями. Результаты сравнения носителей вариантов в генах MYBPC3 и MYH7 следует интерпретировать с учетом этого ограничения. К ограничениям стоит отнести и отсутствие данных о долгосрочном прогнозе (частота ВСС, инсультов, госпитализаций), а также отсутствие данных о фиброзе миокарда по данным магнитно-резонансной томографии.

У пациентов с семейной формой ГКМП нарушения ритма выявлены более, чем в половине случаев, что обосновывает рутинное проведение ХМ-ЭКГ всем пробандам и их родственникам. Частота ЖТ при семейной ГКМП (34% среди пациентов с вариантами в саркомерных генах) существенно выше, чем при спорадических формах по данным литературы. Носители вариантов в гене MYBPC3 имеют достоверно более высокую частоту ЖТ (80%) и АВ-блокады I ст. (45%) по сравнению с носителями вариантов в гене MYH7. Группы не различались по эхокардиографическим параметрам гипертрофии МЖП (толщина МЖП, ИММЛЖ) после поправки на пол, возраст и ИМТ, хотя толщина задней стенки ЛЖ была выше в группе с вариантами в гене MYBPC3. Полученные данные позволяют предположить вклад генотип-специфических механизмов, не исключая роли гипертрофии задней стенки ЛЖ, что требует дальнейшего изучения.

Пациентам с семейной ГКМП, особенно носителям вариантов в гене MYBPC3, показано динамическое наблюдение с ХМ-ЭКГ каждые 6-12 мес. для раннего выявления ЖТ. Выявление ЖТ позволяет стратифицировать риск ВСС по шкале HCM Risk-SCD и определить показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Отношения и деятельность. Исследование проводилось в рамках государственного задания "Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы".

1. Желудочковые нарушения ритма сердца. Внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации. Российское кардиологическое общество (РКО). https://old.scardio.ru/content/Guidelines/2025/КР%20ЖНР%202025.pdf.