Синдром Марфана (СМ; OMIM #154700) — аутосомно-доминантное наследственное нарушение соединительной ткани, вызываемое патогенными вариантами в гене фибриллина-1 (FBN1). Поражение фибриллина, являющегося ключевым компонентом внеклеточных микрофибрилл, обусловливает мультисистемное вовлечение соединительной ткани, однако наиболее клинически значимые нарушения развиваются со стороны сердечно-сосудистой и зрительной систем, опорно-двигательного аппарата. Сердечно-сосудистые проявления включают такие жизнеугрожающие состояния, как разрыв и расслоение аневризмы аорты, являющиеся основной причиной смерти при СМ. Несмотря на общеизвестность характерных внешних признаков и установленную роль вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в FBN1 как молекулярной причины развития заболевания, диагностика СМ зачастую осложняется широкой вариабельностью клинической картины, которая может наблюдаться в т.ч. в пределах одной семьи [1]. В данной работе продемонстрирован выраженный полиморфизм клинических проявлений СМ, варьирующих от изолированной эктопии хрусталика до тяжелого поражения аорты, среди членов одной семьи с подтвержденным молекулярно-генетическим диагнозом.

Пациент, 45 лет, поступил в стационар ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России с жалобами на эпизоды повышения артериального давления максимально до 180/100 мм рт.ст. на фоне постоянного приема антигипертензивной терапии (азилсартан 20 мг/сут.), непродолжительное чувство жжения в груди в покое, проходящее самостоятельно. Из анамнеза известно, что в раннем возрасте у пациента была диагностирована миопия высокой степени, по поводу которой впоследствии выполнена оперативная коррекция зрения, в подростковом возрасте — оперативное лечение по поводу паховой грыжи. С 40 лет страдает гипертонической болезнью. По результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) в 39 лет отмечалось увеличение диаметра восходящего отдела (ВО) аорты на уровне синусов Вальсальвы до 42,2 мм и наличие пролапса митрального клапана (ПМК).

В стационаре проведено дообследование. По результатам лабораторных исследований — без особенностей. По данным ЭхоКГ: расширение ВО аорты на уровне синусов Вальсальвы до 50 мм (Z-score=5,311), аортальная регургитация 2 ст., ПМК обеих створок 1 ст. с митральной регургитацией 1-2 ст., пролапс трикуспидального клапана 1 ст. с регургитацией 1 ст., дополнительная хорда в полости левого желудочка (ЛЖ), нарушение диастолической функции ЛЖ по 1 типу, в остальном без особенностей. По результатам суточного мониторирования электрокардиограммы: регистрировался синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 49-69-133 уд./мин, одиночных наджелудочковых экстрасистол — 1893, одиночных желудочковых экстрасистол — 763 (политопные, полиморфные), пробежек желудочковой тахикардии — 29, без пауз >3 сек. и значимой динамики сегмента ST. Ввиду предъявляемых жалоб, с целью верификации преходящей ишемии миокарда выполнена нагрузочная проба — результат отрицательный. При рентгенографии стоп выявлен остеоартрит 3 ст., hallux valgus 3 ст. с подвывихом, поперечное плоскостопие IV ст. Рентгенография позвоночника и органов грудной клетки не выполнялась. С целью уточнения размеров дилатации ВО аорты, выполнена мультиспиральная компьютерная томография-ангиография, по результатам которой описано расширение на уровне синусов Вальсальвы до 43×43,5 мм, на уровне синотубулярного сочленения до 43×46,5 мм; диаметр ВО составил 31 мм, дуги аорты — 25 мм, нисходящего отдела — 25 мм. Пациент консультирован офтальмологом, выявлена фоновая ретинопатия и ретинальные сосудистые изменения c двух сторон.

С учётом наличия прогрессирующего расширения аорты, для исключения наследственных нарушений соединительной ткани пациент был направлен на консультацию к врачу-генетику. При объективном осмотре обращает на себя внимание несоответствие клинических признаков фенотипу СМ: рост 180 см, вес 97 кг, размах рук 188 см, долихостеномелии нет, симптомы большого пальца и запястья отрицательные, кожа плотная, нормальной эластичности, гипермобильности нет, деформаций позвоночного столба, краниофасциальных особенностей, таких как долихоцефалия, малярная гипоплазия, ретрогнатия нижней челюсти, энофтальм, нисходящий наклон глазных щелей, не отмечено; однако обращают на себя внимание воронкообразная деформация грудной клетки, высокое небо, неправильный прикус и рост зубов, длинные тонкие пальцы ног, плоскостопие. Согласно пересмотренным Гентским критериям, системные признаки вовлечения соединительной ткани у пациента представлены в ограниченном объеме и суммарно не достигали порогового значения, необходимого для диагностики СМ [3].

Известно, что отец пациента умер в возрасте 54 лет от инфаркта миокарда, страдал миопией; у брата, со слов, отмечается миопия, склонность к повреждениям связочного аппарата. У пробанда трое детей — два сына и дочь, четвертый ребенок, со слов, здоровый мальчик умер при рождении (рисунок 1).

Старший сын, 25 лет, субъективно считает себя здоровым, однако с детства страдает прогрессирующей миопией (в настоящее время -9). При объективном осмотре: рост 180 см, вес 90 кг, размах рук 183 см, долихостеномелии нет, отрицательные симптомы большого пальца и запястья. Из симптомов, характерных для фенотипа СМ, отмечалось: высокое небо, воронкообразная деформация грудной клетки, выраженная поверхностная сосудистая сеть на груди, длинные тонкие пальцы ног, плоскостопие. По данным ЭхоКГ выявлены ПМК обеих створок 1 ст. с регургитацией 0-1 ст., по остальным клапанам без особенностей, аневризматическое изгибание межпредсердной перегородки R-типа без признаков достоверного сброса, диагональная трабекула и поперечная хорда в полости ЛЖ.

Дочь, 20 лет, в возрасте 6 лет выявлен ПМК. В 15 лет в связи с наличием эктопии хрусталика (ЭХ) проведена операция по замене хрусталика справа, в 20 лет — аналогичная операция слева. При объективном осмотре: рост 169 см, вес 72 кг, размах рук 172 см, отрицательный симптом большого пальца, деформаций грудной клетки не выявлено. Из признаков, характерных для фенотипа СМ, отмечается превалирование нижнего отдела над верхним, положительный симптом запястья, стрии в областях плеч, спины, коленей и бедер, длинные тонкие пальцы ног, плоскостопие, высокое небо, ретрогнатия. По данным последней ЭхоКГ — ПМК обеих створок 1 ст. с регургитацией 1 ст., диаметр на уровне синусов Вальсальвы 32,7 мм (Z-score=1,42) и диагональные трабекулы в полости ЛЖ.

Младший сын, 15 лет, осмотрен не был. Известно, что он высокого роста — 207 см. По данным ЭхоКГ отмечается расширение ВО аорты на уровне синусов Вальсальвы до 42,5 мм, также обращает на себя внимание наличие аневризмы межпредсердной перегородки, открытого овального окна, ПМК обеих створок с регургитацией 1 ст., пролапса трикуспидального клапана с регургитацией 1-2 ст., диагональных трабекул в полости ЛЖ.

По результатам фенотипического каскадного скрининга родственников, учитывая наличие аневризмы аорты и ЭХ у пораженных членов семьи, в данной семье был заподозрен диагноз СМ. Ввиду отсутствия соответствия пересмотренным Гентским критериям пораженных членов семьи, с целью уточнения клинического диагноза, а также в рамках дифференциальной диагностики, пробанду и его дочери было выполнено генетическое тестирование методом полногеномного секвенирования [4].

Полногеномное секвенирование образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) пробанда и его дочери проводили на секвенаторе DNBSEQ-T7 с применением набора для подготовки библиотек MGIEasy FS PCR-Free Library Prep Set, 96 реакций (MIX), MGI, Китай. Биоинформатическую обработку результатов секвенирования выполняли с помощью пакетов программного обеспечения bwa v0.7.17 и DeepVariant v1.4.0. Найденные варианты аннотировали с помощью программного обеспечения Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) и описали согласно рекомендациям Human Genome Variation Society (HGVS). Клиническую интерпретацию геномных данных выполняли в соответствии с актуальными российскими и международными рекомендациями, включая специализированные рекомендации по генетическому тестированию при СМ и других наследственных нарушениях соединительной ткани [5-7]. Для верификации выявленных клинически значимых вариантов, а также для последующего каскадного скрининга родственников проводили секвенирование по методу Сенгера на приборе 3500 DNA Analyzer (Thermo Fisher Scientific, США).

В результате ДНК-диагностики у пробанда и его дочери выявлен ВНП NM_000138.5:c.1007G>A (p.Cys336Tyr) в 10 экзоне гена FBN1 в гетерозиготном состоянии, не встречающийся в популяционной базе данных gnomAD v 4.1.1. Данный ВНП был расценен как вероятно патогенный с применением следующих критериев патогенности согласно руководству ClinGen по интерпретации вариантов в FBN1 [6]: PM1, PM5, PM2_Supporting, PP3. Методом секвенирования по Сенгеру установлено отсутствие ВНП NM_000138.5:c.1007G>A у старшего сына пробанда.

На основании проведенного генетического тестирования и последующей переоценки на соответствие пересмотренным Гентским критериям пробанду и его дочери был поставлен окончательный клинический диагноз СМ [3]. Младшему сыну также был установлен диагноз СМ с учетом раннего дебюта расширения ВО аорты и наличия подтвержденного диагноза у родственника 1 линии родства (пробанда) (таблица 1).

Согласно отечественным клиническим рекомендациям2, пациентам с СМ показано профилактическое хирургическое лечение при диаметре ВО аорты ≥50 мм или при размерах ≥45 мм при наличии дополнительных факторов риска. У пробанда по данным мультиспиральной компьютерной томографии-аортографии выявлено расширение аорты на уровне синотубулярного соединения до 43×46,5 мм, что, учитывая наличие у пациента артериальной гипертензии, послужило основанием для направления на консультацию к сердечно-сосудистому хирургу для решения об оперативном лечении аневризмы аорты. На этапе стационарного лечения была скорректирована антигипертензивная терапия в виде увеличения дозы препарата из группы блокаторов рецептора ангиотензина II и назначения препарата из группы β-блокаторов c целью снижения риска прогрессирования аневризмы аорты [8]. Младшему сыну пробанда было рекомендовано проведение магнитно-резонансной ангиографии с целью уточнения размеров ВО аорты.

В наблюдаемой семье выявлен миссенс-вариант в 10 экзоне гена FBN1, приводящий к замене цистеинового остатка в ТВ1-домене (домен, подобный TGF-β-связывающему белку, TGF-β binding protein-like domain) белка фибриллина-1. Считается, что ТВ-домены участвуют в регуляции локальной биодоступности трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β) через взаимодействие с латентными TGF-β-связывающими белками (latent TGF-β binding proteins, LTBP). Нарушение этого механизма ведет к избыточной активации TGF-β-опосредованного сигнального пути с последующей дезорганизацией внеклеточного матрикса [9][10]. Несмотря на большой объем накопленных в литературе данных о корреляциях "генотип-фенотип" при СМ в зависимости от локализации причинного варианта в структуре фибриллина 1, об особенностях патогенеза и клинической картины у пациентов с вариантами, расположенными именно в ТВ1-домене, к настоящему моменту известно мало. В исследуемой семье отмечаются существенные фенотипические различия между дочерью пробанда, у которой выявлена ЭХ без вовлечения аорты, и самим пробандом и его младшим сыном, которые имеют выраженное поражение аорты при отсутствии офтальмологических проявлений, при этом возраст дебюта и темпы прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у них существенно различаются.

Проблема выраженной фенотипической вариабельности СМ, в т.ч. непредсказуемого возраста дебюта и скорости прогрессирования поражения органов-мишеней, сохраняет свою актуальность, несмотря на интенсивное изучение вопроса в последние годы. В связи с этим необходимо продолжать исследование и выявление факторов, влияющих на разнообразие течения СМ. К ключевым источникам фенотипического разнообразия носителей вариантов в FBN1 можно отнести положение причинного варианта в структуре белка и вовлечение высококонсервативных цистеиновых остатков, особенно в кальций-связывающих EGF-подобных доменах фибриллина-1, а также тип функционального нарушения белка (гаплонедостаточность или доминант-негативный механизм).

Многочисленные исследования корреляций генотип-фенотип при СМ показали наличие характерных паттернов вовлечения органов-мишеней при локализации причинного ВНП в определенных экзонах гена FBN1. Так, ВНП в экзонах 24-32 и 43-65 ассоциированы с более выраженными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, а локализация ВНП в экзонах 1-15 чаще связана с наличием ЭХ [11-13]. Особую роль в данном контексте играют цистеиновые замены в кальций-связывающих EGF-подобных доменах, ассоциированные с наиболее тяжелыми сердечно-сосудистыми проявлениями и быстрым прогрессированием поражения аорты [14]. В ряде исследований была также продемонстрирована взаимосвязь между миссенс-вариантами с замещением цистеина и более частым развитием ЭХ [10][15].

Вариабельность клинической картины может быть обусловлена не только локализацией патогенного ВНП, но и механизмом, по которому данный ВНП приводит к нарушению функции белка. В этой связи выделяют две основные группы ВНП: варианты, приводящие к гаплонедостаточности (ГН) и доминантно-негативные (ДН) варианты [16]. Группа ГН включает в себя нонсенс-варианты и варианты со сдвигом рамки считывания (frameshift), приводящие к образованию преждевременного стоп-кодона, и патогенетически ассоциирована с уменьшенной примерно вполовину продукцией нормального функционального белка фибриллина, поскольку белковый продукт с аллеля, несущего патогенный ВНП, не синтезируется вследствие нонсенс-опосредованного распада патологически измененной матричной рибонуклеиновой кислоты [17]. К ДН-вариантам относятся преимущественно миссенс-замены и делеции/инсерции без сдвига рамки считывания (inframe), приводящие к синтезу полноразмерного, но структурно изменённого фибриллина-1, включающегося в микрофибриллы и вызывающего их дезорганизацию [1][16].

Исследования показывают, что варианты, приводящие к ГН, в среднем связаны с более быстрым расширением корня и ВО аорты, повышенным риском аортальных осложнений и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с ДН-вариантами [12][18]. В то же время, в группе ДН-вариантов риск и выраженность аортальной патологии существенно варьируют в зависимости от факторов, обсуждавшихся ранее, и могут быть ниже, чем при ГН-вариантах, при этом чаще встречаются ЭХ и другие офтальмологические проявления [10].

В исследуемой семье причинный ВНП действует на белок по ДН типу, и спектр наблюдаемых клинических проявлений в общих чертах согласуется с вышеописанными корреляциями: так, высокий риск жизнеугрожающих событий со стороны аорты отмечается только у пробанда и его сына, в то время как дочь пробанда жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявляет. Тем не менее, учитывая молекулярно-генетический диагноз, данная пациентка рассматривается как имеющая повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и подлежит динамическому наблюдению мультидисциплинарной командой.

Следует отметить, что механизмы, влияющие на внутрисемейную фенотипическую варибельность при СМ, многочисленны и до сих пор недостаточно изучены. Известно, что на конечный фенотип могут оказывать влияние не только изменения в последовательности гена, но и посттрансляционные модификации белка, эпигенетические сигнатуры, наличие ВНП-модификаторов, мозаицизм и ряд других факторов [1], действующих в комбинации, влияние компонентов которой может быть сложно оценить доступными клиническими и молекулярно-генетическими методами.

Данный клинический случай иллюстрирует выраженную внутрисемейную фенотипическую вариабельность СМ, проявляющуюся в различном возрастном дебюте и клинической гетерогенности у носителей одного и того же ВНП. В связи с этим представляется необходимым регулярный мультидисциплинарный мониторинг всех носителей патогенного варианта, независимо от выраженности клинических проявлений на момент диагностики.

Отношения и деятельность. Исследование проводилось в рамках государственного задания "Создание генетических моделей коморбидности хронических неинфекционных заболеваний с помощью полнофеномных исследований ассоциаций".

1. Здесь и далее рассчитан по методике Devereux RB, et al. (2012) с поправкой на возраст, пол и площадь поверхности тела [2].2. Клинические рекомендации "Аневризмы грудной и торакоабдоминальной аорты". Минздрав России, 2025. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/919_1.