Обеспечение безопасности фармакотерапии является одной из приоритетных задач современного здравоохранения [1][2]. Особую сложность эта проблема приобретает в условиях все нарастающего бремени мультиморбидности, когда необходимость наблюдения больных несколькими узкопрофильными специалистами неизбежно ведет к полифармации [3-6]. Отсутствие врачебной преемственности при оказании помощи таким пациентам усугубляет обозначенную проблему. В зарубежной литературе для обозначения разобщенности данного процесса используется термин "фрагментация медицинской помощи" (fragmentation of care), подчеркивающий отсутствие необходимой координации назначений, что ведет к существенному росту риска лекарственных осложнений у мультиморбидных больных [7-9].

Рост числа различных лекарственных осложнений традиционно связывают и с увеличением бремени мультиморбидности, и с тяжестью имеющихся заболеваний [4][6]. Тем не менее, влияние организационных факторов при оказании медицинской помощи таким пациентам, в т.ч. фактора фрагментации врачебного наблюдения мультиморбидного больного, может оказаться сопоставимым или даже превышать вклад самой мультиморбидности [7][9]. Среди последствий нерациональной фармакотерапии одним из наиболее серьезных является развитие неблагоприятных, а в ряде случаев опасных межлекарственных взаимодействий лекарственных препаратов (ЛП). В отечественной литературе сведений о сравнительной значимости факторов фрагментации медицинской помощи (ФМП) и мультиморбидности в формировании данных рисков недостаточно.

Цель работы — оценить частоту потенциально неблагоприятных межлекарственных взаимодействий (ПНМЛВ) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и некардиальной патологией, а также определить роль мультиморбидности и ФМП в возникновении данных взаимодействий.

Дизайн исследования — одномоментное одноцентровое, которое выполнено в рамках амбулаторного регистра CHIP (Chuvashia Inappropriate Prescribing Study, Чувашский регистр нерациональных назначений лекарственных препаратов у мультиморбидных кардиологических пациентов).

Исследование зарегистрировано на сайте clinicaltrials.gov под номером NCT06845397, протокол исследования одобрен Независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Все пациенты давали письменное информированное согласие на обработку персональных данных.

Критерии включения: пациенты >50 лет с ССЗ и хотя бы одним некардиологическим хроническим неинфекционным заболеванием, требующими назначения фармакотерапии.

Подробно протокол исследования описан в предыдущих публикациях [10][11].

У каждого пациента, включенного в исследование, подробно выяснялся полный лекарственный анамнез (в т.ч. и ЛП, принимаемые в качестве самолечения) на момент включения и ретроспективно за 2 мес. до включения в регистр. При помощи критериев START/STOPP (Screening Tool of Older Persons' Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right Treatment), Beers, PROMT (PRescribing Optimisation Method for Prescribing in Older People), Интернет-сервисов Medscape Drug Interaction Checker и Lexicomp Drug Interactions анализировались все ПНМЛВ [11][12].

Статистический анализ выполнен при помощи пакета программ IBM SPSS Statistics V23. Распределение всех переменных не соответствовало закону нормального распределения (согласно критерию Шапиро-Уилка), поэтому описательная статистика количественных переменных представлена в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [Q25; Q75]), качественных — в виде абсолютных значений и долей в процентах — n (%).

При анализе многопольных таблиц сопряженности, ввиду разреженности данных и наличия в ячейках нулевых или малых частот (<5), применение критерия χ² Пирсона было признано некорректным. Поэтому с целью получения несмещенных и устойчивых уровней значимости был использован метод моделирования Монте-Карло (10000 случайных выборок) с расчетом значения р.

Для оценки ассоциации между количеством специалистов, делавших лекарственные назначения, количеством заболеваний (независимые переменные) и числом ПНМЛВ (зависимая переменная) применялась отрицательная биномиальная регрессия (Generalized Linear Models) с определением отношения частоты событий (IRR — incidence rate ratio) и 95% доверительного интервала (ДИ). В данной модели показатель IRR отражает, во сколько раз изменяется среднее число ПНМЛВ при увеличении независимой переменной на одну единицу. Кроме того, модель была скорректирована с учетом базовых медико-демографических и клинико-анамнестических конфаундеров (многофакторный регрессионный анализ).

Статистически значимыми считались результаты при р<0,05.

В регистр CHIP было включено 300 пациентов, из которых 180 (60%) женщин. Медиана возраста у женщин равнялась 67,5 [ 62,5; 72,5] года, у мужчин — 65 [ 60; 69,5] лет. Медиана мультиморбидной отягощенности составила 5 [ 4; 6] заболеваний. Кардиальная и некардиальная мультиморбидность у пациентов исследования представлена на рисунке 1.

Всем пациентам была назначена лекарственная терапия по поводу имеющихся заболеваний. Следует подчеркнуть, что в исследовании оценивалась вся фармакотерапия, рекомендованная пациентам врачами разных специальностей, а также ЛП, принимаемые больными без назначения, в качестве самолечения [10]. Медиана лекарственной нагрузки на одного пациента составила 9,5 [ 7; 12] ЛП.

Фармакотерапию пациентам исследования назначали от 1 до 5 врачей. В общей сложности в лечении 300 больных регистра принимали участие врачи 23 специальностей. Данные о структуре и объемах лекарственной терапии, назначенной специалистами основных профилей, представлены в таблице 1.

Всего у пациентов, включенных в исследование, было зарегистрировано 987 ПНМЛВ, при этом медиана количества взаимодействий на одного пациента составила 2 [ 1; 5]. Подробно ПНМЛВ и задействованные в них комбинации ЛП были рассмотрены в предыдущей публикации по регистру CHIP [12].

При анализе количества ПНМЛВ, выявленных при лечении пациента несколькими врачами, были определены ключевые тандемы специалистов, вносящие наибольший абсолютный вклад в формирование лекарственных конфликтов. Среди них лидирующее положение заняли сочетания "терапевт+ ревматолог" (17 случаев), "терапевт+эндокринолог" (16 случаев) и "кардиолог+эндокринолог" (16 случаев). В свою очередь, среди троек врачей основным по числу зарегистрированных межлекарственных конфликтов стало сочетание "кардиолог+терапевт+ эндокринолог".

Однако расчет частоты ПНМЛВ внутри конкретных междисциплинарных маршрутов (от числа пациентов, которым терапия подбиралась данными специалистами) позволил оценить их реальный уровень "опасности". При монодисциплинарном подходе (ведении пациента одним врачом) частота регистрации ПНМЛВ составила 68,0%. В то же время при совместном наблюдении в тандеме "терапевт+эндокринолог" межлекарственные конфликты выявлялись у 85,7% больных, одновременно принимавших препараты по назначению этих двух специалистов. При одновременном получении назначений от терапевта и ревматолога данный показатель достигал критических 100%, что указывает на выраженную несогласованность действий врачей. Аналогичным предельным уровнем лекарственного неблагополучия характеризовалось и сочетание "кардиолог+терапевт+эндокринолог", в рамках которого ПНМЛВ были индуцированы также у 100% пациентов от общего числа лиц, одновременно получивших лекарственные назначения у всех трех специалистов. Оценка количества ПНМЛВ в зависимости от числа лечащих врачей выявила очевидную и клинически угрожающую закономерность (рисунок 2). При монодисциплинарном подходе (курация одним специалистом) треть пациентов (32,0%) была защищена от лекарственных конфликтов (ПНМЛВ=0), а у большинства выявлялось не >1-2 межлекарственных взаимодействий на человека. Однако при вовлечении в процесс лечения двух специалистов доля пациентов без ПНМЛВ падала до 19,4%, а типичное число сопутствующих межлекарственных конфликтов у одного больного возрастало уже до 4. При вовлечении в процесс фармакотерапии ≥3 врачей доля пациентов без ПНМЛВ критически снизилась до 7,3%. Более того, у пациентов, курируемых 5-ю специалистами одновременно, минимальное число зарегистрированных нежелательных комбинаций уже равнялось 10, достигая в пиковых случаях 16 на одного человека. Таким образом, увеличение числа врачей приводит к прогрессирующему накоплению скрытых неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Моделирование методом Монте-Карло подтвердило высокую статистическую значимость выявленной тенденции к ухудшению показателей безопасности (p<0,001).

При анализе методом многофакторной отрицательной биномиальной регрессии было установлено, что количество консультировавших пациента и делавших лекарственные назначения специалистов является ключевым независимым фактором, ассоциированным с частотой ПНМЛВ (рисунок 3). Так, даже при поправке на базовые медико-демографические характеристики привлечение каждого дополнительного врача увеличивало частоту возникновения ПНМЛВ у пациентов исследования почти в 1,5 раза (IRR=1,49; 95% ДИ: 1,30-1,71; р<0,0001). В то же время сила связи мультиморбидности оказалась значительно слабее: наличие каждого сопутствующего диагноза повышало интенсивность накопления межлекарственных конфликтов в назначениях лишь в 1,13 раза (IRR=1,13; 95% ДИ: 1,06-1,21; р=0,001).

Дополнительно модель подтвердила независимый защитный эффект женского пола (IRR=0,70; 95% ДИ: 0,50-0,98; р=0,036). Остальные включенные в анализ медико-демографические, социальные и поведенческие параметры (возраст пациентов, уровень образования, наличие инвалидности, место жительства (город/село), а также факт курения и употребления алкоголя) статистически значимого влияния на накопление ПНМЛВ не продемонстрировали (р>0,05).

Важно отметить крайнюю устойчивость полученных коэффициентов IRR для ключевых факторов исследования (мультиморбидности и ФМП): при последовательном введении в регрессионную модель различных комбинаций поведенческих и социальных переменных параметры влияния ФМП (IRR=1,49) и мультиморбидности (IRR=1,13) оставались абсолютно стабильными. Данный факт математически доказывает изолированное, прямое и истинно независимое действие организационного фактора амбулаторного звена на лекарственную безопасность, исключая маскирующее влияние других факторов (конфаундеров).

В предыдущих публикациях были подробно обсуждены виды нерациональных лекарственных назначений и основные ПНМЛВ, возникающие при лечении мультиморбидных пациентов с ССЗ и хотя бы одним некардиальным заболеванием [10-12]. Однако если ранее фокус исследования был сосредоточен на структуре лекарственных конфликтов [12], то результаты данного исследования позволили выявить основные причины их формирования.

Ключевым выводом настоящей работы является установленный факт, что сочетание ФМП и полифармации оказывается опасней самой мультиморбидности. Количество заболеваний закономерно повышает частоту возникающих при их лечении ПНМЛВ, однако этот вклад ограничивается увеличением частоты ошибок в 1,13 раза на каждую новую нозологию (IRR=1,13), в то время как привлечение к фармакотерапии пациента каждого дополнительного специалиста увеличивает ожидаемую частоту таких взаимодействий почти в 1,5 раза (IRR=1,49).

Здесь важно подчеркнуть, что результаты используемой модели отрицательной биномиальной регрессии отражают нелинейный (мультипликативный) эффект: коэффициенты IRR работают как множители, а не слагаемые. Это означает, что с каждым новым привлеченным врачом интенсивность накопления ошибок не просто суммируется, а лавинообразно умножается на предыдущее значение (коэффициент 1,49), приводя к геометрическому росту числа межлекарственных конфликтов. Данный математический факт полностью подтверждается полученными результатами реальной клинической практики (рисунок 2), где участие ≥3 специалистов практически нивелирует вероятность лечения без ПНМЛВ.

Обнаруженный в настоящем исследовании критический рост ПНМЛВ при участии в лечении ≥3 врачей наглядно демонстрирует ключевой дефект ФМП. Он заключается в отсутствии специалиста, координирующего весь лечебный процесс и отвечающего за общую безопасность пациента, а также в неудовлетворительном взаимодействии врачей различного профиля. Ситуацию усугубляют отсутствие у доктора оперативного доступа к единой карте назначений пациента и неполный сбор лекарственного анамнеза при курации мультиморбидного больного.

О том, что ФМП ведет к различным дефектам фармакотерапии у мультиморбидных больных, сообщают и другие исследователи. Так, в крупном проспективном когортном исследовании REGARDS (REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke) (США) было показано, что ФМП напрямую связана с нарастанием полифармации у пожилых пациентов когорты [8]. В свою очередь, результаты работы Ando T, et al. выявили, что количество нерациональных назначений ЛП закономерно возрастало с увеличением числа посещаемых пациентом клиник, причем эта связь оставалась значимой даже при поправке на количество сопутствующих заболеваний [13][14]. Взаимосвязь высокого уровня ФМП с увеличением числа ПНМЛВ и повышением риска смерти демонстрируют результаты Национального датского когортного исследования. Следует подчеркнуть, что связь этих показателей сохранялась после поправок на демографические характеристики, социально-экономические факторы и количество заболеваний [15], с чем полностью согласуются результаты нашей работы, продемонстрировавшие независимую и устойчивую связь ФМП с накоплением лекарственных конфликтов после многофакторной поправки на сопутствующие клинические и демографические характеристики.

В международной практике для оценки разобщенности ведения больных часто применяются специализированные расчетные инструменты, такие как индекс фрагментации медицинской помощи (FCI — Fragmentation of Care Index) [16]. Однако большинство этих индексов базируются исключительно на математическом анализе частоты визитов больных к врачам разных специальностей, без учета качественного состава терапии. В нашем исследовании, благодаря комплексному персонифицированному анализу всех лекарственных назначений в регистре CHIP, включавшему в т.ч. контроль структуры ошибок и фактического приема препаратов, удалось доказать, что сам факт ФМП выступает мощнейшим независимым фактором лавинообразного накопления ПНМЛВ.

Помимо этого, результаты работы обнаружили наиболее "опасные" в отношении возникновения ПНМЛВ междисциплинарные врачебные команды. Ими оказались сочетания "терапевт-ревматолог", а также тройка "терапевт-кардиолог-эндокринолог". Выявленная 100-процентная частота ПНМЛВ в клиническом тандеме "терапевт-ревматолог", скорее всего, имеет под собой понятную патофизиологическую и фармакологическую основу. Пациенты кардиологического профиля часто пожизненно нуждаются в антитромботической терапии (дезагреганты, оральные антикоагулянты). У большинства мультиморбидных больных имеется артериальная гипертония, требующая постоянного приема антигипертензивных средств. В то же время сопутствующая патология опорно-двигательного аппарата заставляет ревматологов инициировать терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, что практически всегда ведет к возникновению ПНМЛВ. Тот факт, что данное взаимодействие зафиксировано у всех без исключения пациентов этой группы, указывает на полное отсутствие междисциплинарного консилиума на амбулаторном этапе. Сочетание курации кардиолога, терапевта и эндокринолога ведет к выраженной полифармации у мультиморбидных пациентов. Наслоение требующих обязательного выполнения протоколов лечения сахарного диабета 2 типа и ССЗ (ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и др.) неизбежно приводит к тому, что объем лекарственной нагрузки превышает безопасный порог (медиана нагрузки в нашем исследовании превысила 9 ЛП). В таких условиях междисциплинарные ПНМЛВ (например, маскирование симптомов гипогликемии β-адреноблокаторами или конкурентный метаболизм статинов и пероральных сахароснижающих средств в системе цитохрома P450) становятся практически неизбежными, что и подтверждается нашими данными (100% ПНМЛВ).

Для преодоления отрицательных последствий ФМП необходим пересмотр существующих подходов к ведению мультиморбидных больных [1][6][9]. В соответствии со стратегиями Всемирной организации здравоохранения, ключевым элементом безопасности должен стать регулярный контроль всей медикаментозной схемы пациента1. Результаты настоящего исследования наглядно показали, что организационный фактор (число врачей) влияет на частоту ПНМЛВ в ~4 раза сильнее мультиморбидности. Это требует немедленного внедрения протоколов депрескрайбинга, т.е. пошаговой отмены нерациональных ЛП и снижения вероятности возникновения ПНМЛВ. Центральным координатором данного процесса должен выступать участковый терапевт, контролирующий всю информацию о междисциплинарных лекарственных назначениях. Учитывая выявленную нами критическую (100%) частоту лекарственных конфликтов в междисциплинарном сочетании "терапевт+ревматолог" и тройке "кардиолог+терапевт+эндокринолог", еще одним эффективным инструментом минимизации рисков ФМП призваны стать цифровые системы поддержки принятия врачебных решений. Интеграция автоматических триггеров в медицинские информационные системы позволит блокировать потенциально опасные комбинации препаратов непосредственно в процессе их назначения на амбулаторном приеме [17][18].

Ограничения исследования. Кросс-секционный дизайн исследования методологически исключает возможность проспективного отслеживания долгосрочных клинических исходов у пациентов с ПНМЛВ. Кроме того, анализ выполнен на данных одного медицинского центра (регистр CHIP), что может накладывать определенные ограничения на экстраполяцию полученных результатов на другие когорты пациентов. Кроме того, в рамках настоящего исследования регистрировался только сам факт наличия ПНМЛВ (потенциальные взаимодействия) по электронным базам данных, а не фактическая клиническая реализация этих взаимодействий.

Фармакотерапия пациентов кардиологического профиля с наличием сопутствующих некардиальных хронических неинфекционных заболеваний сопряжена с высоким уровнем полифармации. При этом выраженность лекарственной нагрузки зависит не только от количества сопутствующих заболеваний, но и от числа консультирующих специалистов.

Количество лечащих врачей (ФМП) выступает и главным независимым фактором накопления ПНМЛВ, превосходя по своей значимости вклад мультиморбидного фона. Наивысшей безопасностью обладает монодисциплинарный подход, в то время как междисциплинарные амбулаторные маршруты с участием трех и более специалистов характеризуются критически низкой преемственностью и мультипликативным ростом скрытых ошибок лечения.

Для системного решения проблемы необходима цифровизация листов лекарственных назначений (внедрение систем поддержки принятия врачебных решений) и возвращение участковому терапевту роли центрального координатора фармакотерапии мультиморбидного пациента.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1 WHO. Medication Safety in Polypharmacy https://www.who.int/docs/default-source/patient-safety/who-uhc-sds-2019-11-eng.pdf.