Об эффективности применения апабеталона и некоторых других препаратов с эпигенетически ориентированным непрямым действием в лечении сердечной недостаточности

Введение

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой сложный и широко распространенный синдром, выражающийся в существенном структурном ремоделировании сердца у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1-6]. Если новые лекарства, такие как ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, успешно вошли в клиническую практику лечения СН с низкой фракцией выброса (СНнФВ), благодаря которым распространенность этой формы СН за последние годы снизилась, то в отношении пациентов СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) прогноз остается неблагоприятным, а эффективные методы лечения все еще находятся на начальных стадиях разработки [1-5]. В связи с этим, идентификация новых молекулярных мишеней и терапевтических подходов представляется важной задачей современной медицины. Данные, полученные в этом направлении, выявили ключевое участие эпигенетических сигналов в регуляции программ транскрипции, лежащих в основе развития СНсФВ, что способствовало разработке селективных эпигенетических препаратов, способных удалять транскрипционные изменения и, тем самым, задерживать или предотвращать прогрессирование СНсФВ. Дальнейшее тщательное исследование индивидуального эпигенетического профиля может предоставить возможности для разработки персонализированных эпигенетических биомаркеров и методов лечения СНсФВ [6-14].

На молекулярном уровне существующие эпигенетические препараты с возможными кардиозащитными свойствами можно классифицировать на: "прямые эпигенетические препараты" (например, апабеталон — первый селективный ингибитор одного из белков бромодомена и экстратерминального домена (BET, bromodomain and extra-terminal domain), в частности, BRD4) и перепрофилированные препараты с потенциальным непрямым (неклассическим) эпигенетически ориентированным действием, посредством которого они могут оказывать кардиозащитные функции (например, гидралазин, метформин, статины и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i)) или нутрицевтические соединения (например, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)). Обнадеживающие результаты получены в крупных рандомизированных исследованиях, в которых оценивались предполагаемые положительные эффекты комбинирования эпигенетических препаратов с традиционной терапией у пациентов с СН [14-22].

Цель настоящего обзора — представить обновленную информацию по эпигенетической терапии ССЗ, полученную в ходе клинических испытаний.

Материал и методы

Поиск литературных источников для написания обзора проводился в базах данных eLIBRARY, Medline (PubMed), Google Scolar за период 2000-2022гг. Ключевыми словами для поиска были: "сердечно-сосудистые заболевания", "сердечная недостаточность", "эпигенетические препараты", "прямая и непрямая эпигенетическая терапия", "апабеталон", "клинические испытания". Для написания обзора были отобраны 45 полнотекстовых статей, соответствующих цели настоящего исследования.

Результаты

Апабеталон: первый и уникальный "эпигенетический препарат прямого действия" для лечения СН

Апабеталон может улучшить работу сердца: акцент на молекулярные механизмы

Среди имеющихся у человека семейств бромодоменовых белков, семейство BET является наиболее известным и хорошо изученным. Семейство BET включает такие повсеместно распространенные белки, как BRD2, BRD3, BRD4 и специфичные для семенников BRDT [23]. Все они являются эпигенетическими ридерами, т.е. белками, имеющими специализированные стыковочные домены, которые распознают и связываются с различными ковалентно модифицированными участками дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), гистонов и негистоновых белков. Стыковочные домены белков BET способны считывать эпигенетические маркеры — специфические ацетилированные остатки лизина на хвостах гистонов, что облегчает сборку транскрипционных комплексов и, тем самым, оказывает влияние на активность генов и синтез белков [24]. Результаты экспериментальных исследований показали, что BET регулируют транскрипционные программы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах и воспалительных клетки, таких как моноциты/макрофаги [24], а также такие процессы, вовлеченные в атерогенез, как кальцификация, тромбоз, нарушения липидного обмена [25-27]. В частности, BRD4 способствует экспрессии множественных генов, отвечающих за развитие воспаления и атеросклероза, участвующих в тромбообразовании, адгезии лейкоцитов и барьерной функции эндотелия, что делает его потенциальной терапевтической мишенью при ССЗ [24].

Новый ингибитор BRD4 хиназолон (RVX-208), известный как апабеталон, является производным растительного полифенола ресвератрола. Преимущество применения апабеталона перед другими традиционными методами лечения заключается в том, что он действует как прямое эпигенетическое средство, избирательно воздействуя на представителя семейства BET BRD4 и блокируя его взаимодействие с ацетилированными лизинами, расположенными в гистонах [28]. Связывание апабеталона и BRD4 может влиять на уровень холестерина (ХС) и воспаление; апабеталон стимулирует экспрессию гена аполипопротеина (апо) A-I и повышает уровень ХС липопротеинов высокой плотности [29, 30]. Кроме того, апабеталон способствует предотвращению сердечной гипертрофии [31] и фиброза миокарда [32], что открывает новые терапевтические возможности для лечения СН. К преимуществам апабеталона перед другими эпигенетическими препаратами можно отнести отсутствие выраженных побочных эффектов при его применении. В связи с этим необходимо отметить, что большинству эпигенетических препаратов не хватает специфичности, поэтому они могут воздействовать на несколько сигнальных путей, что приводит к нежелательным побочным эффектам. Однако недавно проведенное исследование BETon-MACE (A Phase III Multi-Center, Double-Blind, Randomized, Parallel Group, Placebo-Controlled Clinical Trial in High-Risk Type 2 Diabetes Mellitus Subjects with Coronary Artery Disease to Determine Whether Bromodomain Extraterminal Domain Inhibition Treatment with RVX000222 Increases the Time to Major Adverse Cardiovascular Events), результаты которого изложены ниже, не выявило соответствующих побочных эффектов при использовании данного препарата [22].

Первые результаты клинических испытаний BETonMACE

Апабеталон (RVX-208) представляет собой первую в своем классе малую молекулу, разработанную компанией Resverlogix для перорального использования, эффективность которой была оценена в клинических исследованиях при лечении атеросклероза и связанных с ним ССЗ [20][22]. BETonMACE — это фаза 3 первого клинического исследования, оценивающего эффективность и безопасность апабеталона при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы [22]. Недавно проведенный субанализ результатов исследования BETonMACE показал, что апабеталон связан со снижением числа первых госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смертности среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД-2) и недавно перенесенным острым коронарным синдромом по сравнению с контрольной группой (пациенты, получавшие плацебо) [22]. Кроме того, значительное повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности и снижение уровня щелочной фосфатазы наблюдались после 24 нед. лечения апабеталоном по сравнению с группой плацебо [22]. Однако исследователи не смогли продемонстрировать различия в эффективности терапии апабеталоном у пациентов с СНнФВ и СНсФВ. Таким образом, дальнейшие клинические испытания должны быть проведены для оценки предполагаемых положительных эффектов апабеталона при СНнФВ и СНсФВ.

Перепрофилированные препараты с потенциальной "непрямой" эпигенетической интерференцией для лечения СН

Эпигенетические препараты непрямого действия могут улучшить коронарное кровообращение и замедлить процесс ремоделирования сердца: данные доклинических моделей

Если проведенные ранее доклинические исследования прямых эпигенетических препаратов показали, что HDACi (histone deacetylase inhibitors, ингибиторы гистондеацетилазы) [33-36], ингибиторы BET [31][37] и ингибиторы метилирования ДНК [38] могут замедлить процесс ремоделирования сердца (гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов), то гидралазин (антигипертензивный препарат), метформин и SGLT2i (антидиабетические препараты), статины (гиполипидемические препараты) и ПНЖК (нутрицевтики) изначально не разрабатывались как эпигенетические лекарства. Гидралазин, например, снижает кровяное давление за счет прямого расслабления гладкой мускулатуры сосудов; при этом, он может уменьшать метилирование ДНК и улучшать функцию сердца, подавляя развитие желудочковых тахиаритмий за счет увеличения экспрессии Са²⁺-аденозинтрифосфатазы саркоплазматического ретикулума (SERCA2a) и изменения содержания кальция в кардиомиоцитах [39]. Статины используются для снижения уровня ХС липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови у пациентов с дислипидемией, а также в качестве лечения и профилактики ССЗ и их осложнений [6]. Многие из их плейотропных свойств, важных для функционального состояния сосудистого эндотелия, опосредованы эпигенетическими механизмами, которые улучшают коронарное кровообращение, противодействуют окислению липопротеинов низкой плотности, повышают стабильность атеросклеротических бляшек и уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и агрегацию тромбоцитов [6]. Метформин является препаратом первой линии для начального лечения пациентов с СД-2 [10]. Метформин может также оказывать эпигенетически ориентированное действие посредством активации аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая, в свою очередь, может фосфорилировать и ингибировать эпигенетические ферменты, такие как ацетилтрансфераза гистонов (HAT), гистоновые деацетилазы (HDAC) класса II и ДНК-метилтрансферазы (DNMT) [40]. Как метформин [41][42], так и статины [43][44] могут уменьшать сердечный фиброз; однако еще предстоит продемонстрировать, опосредованы ли их полезные эффекты эпигенетически ориентированными реакциями. Кроме того, SGLT2i представляют собой новую группу пероральных препаратов, используемых для лечения СД-2 и его сердечно-сосудистых/почечных осложнений [45]. На животных моделях было показано, что эмпаглифлозин [46][47] и дапаглифлозин [48] способны улучшать гемодинамику при СН за счет усиления гликемического контроля и уменьшения сердечного фиброза. Эмпаглифлозин снижал глюкозотоксичность и, тем самым, предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции, подавлял окислительный стресс и оказывал противовоспалительное действие, несмотря на сохраняющуюся гиперлипидемию и гиперинсулинемию [49]. Эти доклинические наблюдения дают представление о механизмах, с помощью которых эмпаглифлозин может снижать смертность от ССЗ у человека, в частности, исследование EMPA-REG OUTCOME (BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) [50].

Непрямые эпигенетические лекарства в клинических испытаниях по оценке их эффективности при лечении пациентов с СНсФВ

Эффективная терапия СНсФВ еще не разработана. Гидралазин, представляющий собой потенциальный ингибитор метилирования ДНК, ранее часто использовался при СНнФВ [39]. Однако в связи с отсутствием доказательной базы, периферические вазодилататоры в настоящее время не показаны для лечения больных с хронической СН; исключение составляет комбинация нитрата и гидралазина, которая может улучшать прогноз, но только при применении у афроамериканцев [51]. Метилирование ДНК является наиболее изученным прямым эпигенетическим изменением с потенциальными клиническими последствиями при основных ССЗ и развитии СН [7][14]. Этот эпигенетический признак включает, в основном, метилирование CpG-островков в промоторах генов, что приводит к специфическому длительному подавлению экспрессии генов [7][14]. В завершенном клиническом исследовании фазы 2 (NCT01516346) оценивалось влияние продолжительной терапии (24 нед.) изосорбидом динитрата (ISDN) ± гидралазин на амплитуду отражения пульсовых волн (первичная конечная точка), а также массу левого желудочка (ЛЖ), фиброз и диастолическую функцию, толерантность к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой) у пациентов с СНсФВ [52]. Результаты этого исследования показали, что ISDN с гидралазином или без него оказывает негативное влияние на амплитуду отражения пульсовых волн, ремоделирование ЛЖ и толерантность к субмаксимальным физическим нагрузкам, что является противопоказанием к их рутинному использованию у пациентов с СНсФВ [52].

Метформин. На фоне приема метформина отмечалось снижение смертности среди пациентов с СНсФВ [53]. Недавно было установлено, что длительное лечение метформином улучшает диастолическую функцию и уменьшает гипертрофию ЛЖ, снижает частоту впервые возникшей СНсФВ и замедляет прогрессирование заболевания у пациентов с СД2 и артериальной гипертензией [54]. Кроме того, в проспективном клиническом исследовании фазы 2 (NCT03629340) изучалась терапевтическая эффективность метформина у пациентов с легочной гипертензией и СНсФВ [55], однако его результаты пока не опубликованы.

Статины. Недавнее многоцентровое обсервационное проспективное исследование, основанное на регистре JASPER (The JАpanese heart failure Syndrome with Preserved Ejection fRaction) в когорте японских пациентов в возрасте ≥20 лет, нуждающихся в госпитализации по поводу острой СНсФВ, показало, что использование статинов может снизить смертность у больных без ишемической болезни сердца [56]. Более того, использование статинов было связано с улучшением клинических исходов у пациентов с СНсФВ, но не у пациентов с СНнФВ (или умеренно сниженной фракцией выброса) [57].

SGLT2i. Как известно, SGLT2i представляют собой новую категорию пероральных противодиабетических препаратов, которые улучшают гликемический контроль благодаря инсулиннезависимому механизму действия, связанному с увеличением экскреции глюкозы с мочой. Снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечных событий, смерти от ССЗ и от всех причин было связано с применением SGLT2i как у пациентов с СНсФВ, так и у пациентов с СНнФВ по сравнению с плацебо [58][59]. Однако наблюдаемые положительные эффекты для сердечно-сосудистой и почечной систем, как полагают, не могут быть полностью объяснены за счет улучшения профиля факторов риска (таких как гипергликемия, повышенное артериальное давление или дислипидемия), что может свидетельствовать о наличии других молекулярных механизмов, которые могут лежать в основе этих позитивных сердечно-сосудистых изменений [58]. Интересно, что эпигенетическая интерференция, связанная с SGLT2i, может возникать из-за их способности увеличивать уровни циркулирующего и тканевого β-гидроксибутирата — специфической молекулы, способной генерировать паттерн модификаций гистонов (известный как β-гидроксибутирилирование), который связан с полезными эффектами голодания [60]. Кроме того, в проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) с участием 6263 пациентов был оценен эффект ингибитора SGLT2 дапаглифлозина в дозе 10 мг (1 раз/сут.) по сравнению с плацебо в дополнение к стандартному лечению с целью определения его эффективности и безопасности у пациентов СНсФВ и умеренно сниженной ФВ [61]. Исследование DELIVER показало, что дапаглифлозин снижает риск обострения СН или смерти от ССЗ у пациентов с СНсФВ или с умеренно сниженной ФВ ЛЖ. Эти результаты позволяют предположить, что применение дапаглифлозина у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ является безопасным и эффективным.

Непрямые эпигенетические препараты в клинических испытаниях по лечению пациентов с СНнФВ

Метформин. Применение метформина обычно противопоказано у пациентов с СНнФВ из-за потенциального риска развития лактоацидоза; тем не менее, недавние данные свидетельствуют о том, что прием метформина может способствовать снижению риска СН и смертности у диабетических пациентов [62]. В недавно завершенном обсервационном клиническом исследовании DMCM-AHEAD (Diabetes and Lipid Accumulation and Heart Transplant) была проведена оценка серии биопсий имплантированных здоровых сердец у реципиентов с СД-2 в течение 12 мес. наблюдения после трансплантации сердца, которая показала, что терапия метформином может уменьшить накопление липидов в кардиомиоцитах независимо от иммуносупрессивной терапии [21]. В планируемом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании DANHEART (The DANish randomized, double-blind, placebo controlled trial in patients with chronic HEART failure) с участием 1500 пациентов с хронической СНнФВ будет оцениваться способность: 1) гидралазин-изосорбида динитрата по сравнению с плацебо снижать частоту смерти и госпитализаций по поводу хронической СН; 2) метформина по сравнению с плацебо снижать частоту летального исхода, ухудшения течения хронической СН, острого инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с СД-2 или преддиабетом. По состоянию на май 2020г 296 пациентов были рандомизированы в 20 центрах Дании. Результаты данного исследования будут известны к середине 2023г и ожидаются с большим интересом, поскольку могут дать новые знания о потенциальной пользе и безопасности двух часто назначаемых препаратов с ограниченными рандомизированными данными у пациентов с СНнФВ [63].

Статины. Два крупных рандомизированных исследования продемонстрировали, что статины не оказывают положительного влияния на лечение пациентов с СНнФВ [64]. В частности, в исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) фазы 3 (медиана наблюдения 32,8 мес.) >5000 пациентов с ишемической СНнФВ были рандомизированы в группы приема розувастатина и плацебо. Никаких существенных различий между двумя группами по таким первичным конечным точкам как смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт отмечено не было. В исследовании GISSI-HF (Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure) почти 5000 пациентов с клинически выраженной СН любой причины были рандомизированы в группы для приема розувастатина и плацебо. Исследование не выявило никаких преимуществ в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо по первичным конечным точкам, таким как смерть от всех причин или госпитализация по сердечно-сосудистым причинам [65]. Тем не менее, нужно подчеркнуть, что оба исследования продемонстрировали безопасность применения статинов у пациентов с СН. В отличие от предыдущих данных, исследование, основанное на данных Шведского регистра СН (21864 пациента с СНнФВ, из которых 10345 получали статины), выявило связь между применением статинов и улучшением результатов по таким конечным точкам, как смерть от всех причин; смерть от ССЗ; госпитализация по поводу СН и комбинированная смерть от всех причин; или госпитализация по ССЗ, особенно у пациентов с ишемической СН [66]. Таким образом, может быть оправдано проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований, посвященных применению статинов у пациентов с ишемической СН.

ПНЖК. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота играют ключевую роль в модулировании воспалительного процесса путем ограничения хемотаксиса лейкоцитов, экспрессии молекул адгезии, взаимодействия лейкоцитов и эндотелия, а также реактивности Т-клеток [67]. ЭПК и докозагексаеновую кислоту в основном получают из морепродуктов, и крупные популяционные исследования показали, что средиземноморская диета с добавлением ПНЖК может способствовать предотвращению ССЗ, благодаря их способности стимулировать высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток и снижать уровень триглицеридов в сыворотке крови [68]. Недавно проведенные исследования показали, что ПНЖК могут значительно влиять на клеточный эпигеном, главным образом, за счет механизмов, чувствительных к метилированию ДНК [69, 70]. В многоцентровом двойном слепом исследовании GISSI-HF приняли участие 6975 пациентов с СН (функциональные классы II-IV по системе Нью-Йоркской ассоциации сердца, независимо от причины и ФВ ЛЖ), которых рандомизировали для приема низких доз (0,84 г/сут.) ПНЖК по сравнению с плацебо. Добавка ПНЖК к стандартной терапии снижала риск общей смерти и госпитализаций по поводу СН [19]. Кроме того, в исследовании OMEGA-REMODEL (Omega-3 Acid Ethyl Esters on Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction) высокие дозы ПНЖК (3,4 г/сут.) в течение 6 мес. после инфаркта миокарда уменьшали размеры инфаркта и неинфарктного миокардиального фиброза, а также улучшали систолическую функцию желудочков [71]. В совокупности, эти результаты позволяют предположить, что ПНЖК могут способствовать предотвращению СНнФВ. Проведенное недавно проспективное исследование MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) с включением 6562 участников в возрасте 45-84 лет, продемонстрировало, что более высокие уровни ЭПК в плазме были в значительной степени ассоциированы со снижением риска развития как СНсФВ, так и СНнФВ [72].

Заключение

Хотя возможность улучшения стандарта лечения СН с помощью эпигенетических препаратов все еще находится в зачаточном состоянии, исследование BETonMACE продемонстрировало многообещающие результаты в использовании апабеталона для снижения частоты госпитализаций и смертности от ССЗ. Доклинические модели ремоделирования сердца показали, что метформин, статины, SGLT2i и ПНЖК могут улучшить состояние сосудов и уменьшить выраженность фибротических изменений в сердечной мышце путем модулирования специфических биохимических путей и, частично, посредством последующего эпигенетического вмешательства. Следует также отметить, что метформин и SGLT2i могут влиять на феномен "эпигенетической памяти". Последнее предполагает, что ранняя нормализация гликемии может остановить индуцированные гипергликемией эпигенетические процессы, связанные с повышенным окислительным стрессом и гликированием клеточных белков и липидов. Параллельно с этим все большее число клинических испытаний оценивают предполагаемое полезное повторное назначение метформина, статинов, SGLT2i и ПНЖК у пациентов с СНсФВ и/или СНнФВ; однако ни в одном из этих испытаний не были оценены их потенциальные эпигенетические эффекты, связанные с улучшением сердечной функции. Таким образом, необходимы дальнейшие рандомизированные исследования, чтобы выяснить, действительно ли апабеталон, а также перепрофилированные эпигенетические препараты способны эффективно лечить ССЗ, в т.ч. различные клинические формы СН. В этом контексте подходы сетевой медицины могут помочь оценить возможное повторное назначение эпигенетических препаратов у пациентов с ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.