Особенности суточного профиля артериального давления и системного воспаления у больных стабильной ишемической болезнью сердца с обструктивным апноэ сна

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является важной причиной высокой заболеваемости и смертности во всем мире, а артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет и курение являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным Росстата ежегодная смертность от ИБС среди населения России составляет 27% [1]. Распространенность стенокардии, как самой часто встречающейся формы ИБС в популяции, увеличивается с возрастом у лиц обоего пола: с 5-7% среди женщин в возрасте 45-64 лет до 10-12% среди женщин в возрасте 65-85 лет, и с 4-7% среди мужчин в возрасте 45-64 лет до 12-14% среди мужчин в возрасте 65-85 лет [1].

Обструктивное апноэ сна (ОАС) — наиболее распространенная форма нарушения дыхания во сне — характеризуется повторяющимся частичным или полным закрытием верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к уменьшению или отсутствию воздушного потока [2]. Распространенность ОАС в популяции, по данным Mahajan SK, et al. (2022) оценивается до 17% среди мужчин и 9% среди женщин в возрасте 50-70 лет [3]. Распространенность ОАС среди лиц старших возрастных групп достигает 30% у мужчин и 20% у женщин [4]. За последние годы проведены крупномасштабные эпидемиологические исследования, изучающие взаимосвязь между апноэ во сне и сердечно-сосудистыми исходами [5]. Была показана тесная взаимосвязь ОАС и стабильной ИБС, в связи с этим ОАС стали рассматривать как дополнительный значимый фактор риска ССЗ [3]. Колебания внутригрудного давления, вызванные затрудненным дыханием, создают значительную механическую нагрузку на сердце и крупные сосуды, а перемежающаяся гипоксия при ОАС приводит к повышенной симпатической активации, эндотелиальной дисфункции, резкому повышению артериального давления (АД), метаболическим нарушениям, повышению уровней циркулирующих воспалительных маркеров и гиперкоагуляции, что в перспективе может индуцировать поражение коронарных артерий и способствовать развитию полиморбидности [6][7].

Механизмы, объясняющие связь между ОАС и ССЗ, до конца не изучены. Предполагается, что к факторам, которые обусловливают механизмы эту связи, относятся устойчивая симпатическая активация, которая приводит к повышению систолического АД (САД), нарушениям свертывающей системы крови, окислительно-восстановительных факторов, которые как следствие вызывают воспалительный и иммунный ответы, способствуя, тем самым, активации эндотелиальных клеток, лейкоцитов и тромбоцитов, что приводит к повреждению эндотелия и его дисфункции [8][9].

Распространенность ОАС среди пациентов с АГ составляет 30-83% [10]. Была продемонстрирована линейная зависимость между средним уровнем АД в течение 24 ч и индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) независимо от сопутствующих факторов, включая возраст, ожирение, пол [11]. В последние годы активно изучается взаимосвязь тяжести проявления ОАС и АГ. В 2020г в клиническом исследовании с участием 4500 человек с ОАС, было показано, что наличие даже легкой формы ОАС увеличивает вероятность наличия АГ на 78% по сравнению с лицами без ОАС. В этом анализе взаимосвязи между легкой формой ОАС и АГ авторы приходят к выводу, что гипертония начинается у пациентов с ОАС с пятью событиями апноэ в час [12]. Полученные в этом исследовании результаты изменили понятие традиционных пороговых значений тяжести ОАС и позволили выдвинуть новые научные задачи в рамках изучения данной категории больных. Результаты метаанализа 2018г, объединяющего 26 оригинальных исследований с участием >51 тыс. человек, подтвердили зависимость доза-реакция между АГ и легкой формой ОАС — отношение шансов (ОШ) =1,184, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,093-1,274 (р<0,05), умеренным ОАС — ОШ =1,316, 95% ДИ: 1,197-1,433 (р<0,05) и тяжелым ОАС — ОШ =1,561, 95% ДИ: 1,287-1,835 (р<0,05) [13].

Характерная для ОАС фрагментация сна еще больше увеличивает симпатическую активацию и ослабляет тонус блуждающего нерва, приводя к увеличению частоты сердечных сокращений и АД, что в целом способствует развитию АГ с преобладанием недостаточного снижения САД или диастолического АД (ДАД) <10% (профиль "non-dipper"). По этой причине частота выявления ОАС увеличивается до 70-85% у пациентов с резистентной к лечению АГ и достигает ≥90% у лиц с рефрактерной гипертонией [14]. По данным российских авторов, обнаруживается и обратная связь, ~20-30% больных АГ имеют ОАС [15]. Вместе с тем, особенности суточного профиля АД и системного воспаления у больных со стабильной стенокардией при ассоциации с ОАС недостаточно изучены. В связи с этим цель настоящего исследования — оценить особенности суточного профиля АД и системного воспаления у больных ИБС в зависимости от наличия ОАС.

Материал и методы

На базе городской поликлиники № 18 (г. Воронеж) и областной клинической больницы святителя Иоасафа (г. Белгород) с 05.2021 по 05.2023гг обследовано 132 пациента в возрасте 62,3±6,9 лет, из них 37 (28%) женщин, 95 (72%) мужчин. Критерии включения: 1) стабильная стенокардия функционального класса (ФК) 2-3; 2) АГ 1-2 ст., 2 стадии, риск 3-4; 3) ОАС средней ст.; 4) подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) возраст <45 лет; 2) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV ФК по NYHA (New-York Heart Association); 3) инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе; 4) острые воспалительные заболевания или обострение хронических воспалительных заболеваний в предыдущие 6 мес.; 5) применение иммуномодулирующей терапии; 6) тяжелые поражения печени, почек; 7) онкозаболевания в анамнезе.

Диагноз АГ выставляли в соответствии с рекомендациями 2020г [16], ИБС — в соответствии с рекомендациями 2020г [1]. ОАС диагностировали при наличии клинических критериев А или Б и критерия С (ИАГ): А — чрезмерная дневная сонливость, необъясняемая другими факторами; Б — не <2-х из следующих критериев, необъясняемых другими факторами (сильный и ежедневный храп, ощущение удушья во время сна, невосстанавливающий сон, дневная усталость); C — ИАГ ≥5. Уровень тяжести ОАС оценивали по частоте возникновения респираторных событий: легкая степень — 5-15 событий в час; умеренная — 15-30 событий в час; тяжелая ≥30 событий в час [17][18].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате "Кардиотехника — 04-АД-3(М) (Инкарт, Россия) с оценкой среднесуточного уровня САД и ДАД, суточного профиля АД, вариабельности АД, величины и скорости утреннего подъема АД. Об АГ свидетельствовали дневные значения АД ≥135/85 мм рт.ст., ночные ≥120/70 мм рт.ст. По степени снижения АД в ночные часы выделяли 4 типа суточного ритма АД: нормальная степень ночного снижения АД ("dipper") — 10-20%, недостаточная степень ночного снижения ("non-dipper") <10%, повышенная степень ночного снижения АД ("over-dipper") >20%, устойчивое повышение ночного АД ("night peaker") <0. Для суждения о стабильности повышения АД оценивали индекс времени (ИВ), в течение которого наблюдалось повышение АД. У здоровых лиц верхние значения ИВ одинаковы для дневного и ночного времени и не >15%. Значения ИВ до 30% считали "возможно" повышенными, ИВ >30% — несомненном повышении АД. При ИВ >50% (днем и/или ночью) говорили о стабильной АГ. Пороговые значения вариабельности для САД в дневные, и в ночные часы составляют 15 мм рт.ст., для ДАД 14 мм рт.ст. днем и 12 мм рт.ст. ночью. Вариабельность считали повышенной при превышении хотя бы одного из 4-х пороговых значений [19].

Процедуру проводили натощак в утренние часы с 8:00 до 10:00, использовали цельную кровь (с этилендиаминтетрауксусной кислотой). Анализатор SYSMEX XT 2000i/SYSMEX XE 2100. Концентрацию лейкоцитов определяли кондуктометрическим способом с использованием метода гидродинамической фокусировки. Дифференцировку лейкоцитов на субпопуляции — проточной цитометрией с использованием полупроводникового лазера. В случае необходимости применяли световую микроскопию. При необходимости дополнительно проводили ручной подсчет лейкоцитарной формулы с подсчетом молодых форм нейтрофилов (в т.ч. точным подсчетом палочкоядерных нейтрофилов) и количественной оценкой всех патологических форм лейкоцитов (при их наличии). Количество тромбоцитов определяли методом Фонио (микроскопия окрашенного мазка).

Общий анализ крови был выполнен по стандартной методике с оценкой лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов. Рассчитывали индексы: системный воспалительный индекс (SII)=тромбоциты×нейтрофилы/лимфоциты; NLR (количественное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов): NLR=N/L; PLR, соотношение абсолютного количества тромбоцитов (P) и лимфоцитов (L), по формуле: PLR=P/L, MLR соотношение абсолютного количества моноцитов (M) и лимфоцитов (L), по формуле: MLR=M/L.

Статистическую обработку проводили с использованием программного обеспечения STATISTICA 2016. Оценивали нормальность распределения непрерывных данных с использованием критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные с нормальным распределением представлены как среднее значение (M) ± стандартное отклонение (SD). Для их сравнения применяли независимый выборочный T-критерий Непрерывные переменные, распределение которых отличается от нормального, представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25, Q75]. Для их сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные указаны как количество случаев (n) с частотой в %. Значение p<0,05 считалось порогом статистической значимости.

Результаты

В зависимости от наличия синдрома ОАС все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа (n=60) — без ОАС, 2 группа (n=72) — с ОАС. В соответствии с рекомендациями [1][16] все больные получали идентичную антигипертензивную и противоишемическую, гиполипидемическую и антитромбоцитарную терапию. Терапию нитратами получали 16 (26,7%) пациентов. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторов и тиазидоподобных диуретиков было сбалансированным между двумя группами. Блокаторы кальциевых каналов несколько чаще получали пациенты 1 группы, однако статистически значимых различий между группами не было (р>0,05) (таблица 1). Клинико-демографическая характеристика представлена в таблице 2.

При сравнительном анализе установлено, что пациенты 2 группы по сравнению с 1 группой на 20,4% чаще имели АГ 2 ст. (р<0,01), на 7,7% − ХСН I-II ФК (р<0,05), на 8,7% –ожирение (в т.ч. абдоминальное) (р<0,05), на 25,8% чаще курили (р<0,01). У пациентов 2 группы достоверно выше были показатели индекса массы тела — на 8,8% (р<0,05), уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) — на 15,0% (р<0,05), триглицеридов — на 21,7% (р<0,01), глюкозы плазмы натощак — на 13,0% (р<0,05) и ниже расчетная скорость клубочковой фильтрации — на 8,0% (р<0,05). По остальным клинико-демографическим и лабораторно-инструментальным параметрам группы были сопоставимы между собой.

Результаты СМАД представлены в таблице 3.

При сравнительном анализе результатов СМАД установлено, что пациенты с ОАС при сопоставимых среднесуточных и среднедневных значениях САД и ДАД имели более высокие цифры средненочного САД на 7,6% (р<0,05) и ДАД на 7,1% (р<0,05). Пациенты 2 группы имели более высокую вариабельность как в дневные часы — САД (13,0%, р<0,05), ДАД (10,0%, р<0,05), так и в ночные — САД (12,0%, р<0,05), ДАД (37,5%, р<0,01). В обеих группах у пациентов имелась стабильная АГ (ИВ >50%), однако ИВ САД (16,7%, р<0,05) и ДАД (14,6%, р<0,05) во второй группе был достоверно выше.

Особый интерес представляют результаты оценки степени ночного снижения АД. Так, пациенты 2 группы в 66,7% случаев (48 чел.) имели патологический профиль, из них "non-dipper" (75%) и "night-peaker" (25%) в отличие от группы 1 — 36,7% (22 чел.) из которых "non-dipper" (93,8%) и "night-peaker" (6,2%), что свидетельствует о более неблагоприятном течении АГ у лиц с коморбидностью ИБС и ОАС.

Результаты исследования системного воспаления в обеих группах пациентов представлены в таблице 4.

По результатам общего анализа крови установлено, что количество лейкоцитов, в т.ч. лейкоцитарная формула, и тромбоцитов находились в пределах нормальных значений в обеих изучаемых группах. В то же время, используемые в настоящее время индексы, свидетельствующие об системном воспалении, у пациентов с ОАС были достоверно выше, чем в группе без ОАС — NLR (на 18,8%, р<0,01), PLR (на 22,5%, р<0,01), MLR (на 19,0%, р<0,01), SII (на 41,0%, р<0,001).

Обсуждение

При ОАС первоначальное расширение сосудов, вызванное гипоксией, сменяется их сужением, что оказывает опосредованное влияние на эндотелиальную функцию, включая системное воспаление, повышение продукции эндотелина и снижение выработки оксида азота. Повторяющиеся эпизоды остановки дыхания из-за коллапса верхних дыхательных путей во время сна у лиц с ОАС повышают риск развития АГ, а также связаны с повреждением органов-мишеней и развитием ССЗ. Прекращение эпизода апноэ или гипопноэ при ОАС вызывает острое и преходящее повышение АД. В нашем исследовании установлено влияние наличия коморбидности ОАС, у пациентов со стабильной ИБС, на повышение среднесуточного и среднедневного значения АД, а также выраженную высокую вариабельность в дневные и ночные часы САД и ДАД по сравнению с пациентами без наличия ОАС.

В рекомендациях Российского кардиологического общества (2020) в соответствии со стандартным протоколом диагностики АГ необходим, а также мониторирование АД на дому или СМАД. Благодаря методике СМАД возможна оценка не только средних значений САД и ДАД, но и суточной вариабельности АД, циркадного профиля АД с определением индивидуального статуса по степени ночного снижения АД.

В обеих группах пациентов выявлена стабильная АГ, однако при наличии у больных ОАС индекс вариабельности САД и ДАД значительно выше. В недавно проведенном исследовании Liu J, et al. (2022), было продемонстрировано, что ночное АД является более специфическим фактором, определяющим жесткость артерий у лиц с гипертензией. При этом мало известно о роли соотношения дневного и ночного АД, показателе циркадного паттерна АД, который является более специфическим определяющим фактором жесткости артерий у людей с недостаточным снижением АД в ночные часы [20]. В связи с этим полученные результаты повышенной вариабельности АД, повышенного ночного АД, патологических циркадных колебаний АД c паттерном "non-dipper" у лиц с ОАС также может свидетельствовать о прогрессировании артериальной жесткости [21]. Иными словами, ОАС может быть одним из факторов, предрасполагающих к системному гемодинамическому атеротромботическому синдрому, рассматриваемому как взаимосвязь сосудистых заболеваний и вариабельности АД. В когортном исследовании Sleep (Wisconsin Sleep Cohort Study) (наблюдение в среднем 7,2 года) показано, что у лиц с ИАГ от 5 до 15 событий в час в 3 раза повышался риск развития паттерна "non-dipper" [22]. В настоящем исследовании в группе пациентов с ИБС и ОАС патологический тип ночного снижения АД регистрировался в 66,7%, из них "non-dipper" 75% и "night-peaker" 25%, в то время, как только при ИБС у 53,3%, из которых "non-dipper" 93,8% и "night-peaker" 6,2%, что, по нашему мнению, свидетельствует о более неблагоприятном течении АГ у лиц с коморбидностью ИБС и ОАС.

Кроме того, изучение вариабельности АД является частью оценки сердечно-сосудистого риска. На суточные изменения АД в большей степени влияет цикл бодрствование-сон. Как характер, так и степень вариабельности АД имеют прогностические значения [23]. Пациенты 2 группы имели более высокую вариабельность САД в течение суток (р<0,05), при этом вариабельность ДАД также наблюдалась в дневные часы (р<0,05), однако имела более выраженные показатели в ночные часы (р<0,01).

В проведенных исследованиях у пациентов с ОАС наблюдалось повышение уровня провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6, интерлейкин-1, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли α, а также признаки активации лейкоцитов [24]. Появляется все больше доказательств того, что уровни нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов повышаются при ограничении сна и, что их соотношение независимо связано с тяжестью ОАС [25]. В кардиологии индекс РLR изучен у пациентов с сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом [26], а NLR недавно появился в качестве чувствительного маркера воспаления с прогностическими значениями при ИБС [27]. В нашем исследовании определена роль воспаления по специфическим индексам NLR, MLR, PLR и SII, которые показали, что наличие коморбидной патологии в виде ОАС у пациентов стабильной ИБС является синергистом активации иммуновоспалительных механизмов, которые, возможно, запускают патогенетический каскад регрессирования хронической сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования позволяют предположить, что ОАС может усугублять системное воспаление у пациентов с ИБС.

Заключение

Резюмируя вышеизложенные данные, следует заключить, что при наличии ОАС − повторяющегося частичного или полного закрытия верхних дыхательных путей во время сна − у пациентов с хронической ИБС может иметь место более выраженное системное воспаление, что отражается в значимом увеличении индексов NLR, MLR, PLR и SII. При этом у данной категории больных формируется патологический суточный профиль АД ("non-dipper", "night-peaker") и повышенная вариабельность АД, более высокие значения среднесуточного, дневного, а также ночного АД. Полученные данные свидетельствуют об особенностях течения АГ и иммунного воспаления у пациентов со средней степенью тяжести ОАС, что диктует необходимость дальнейшего изучения ОАС в зависимости от тяжести проявления.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.