Фармакологические возможности в регрессии гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ведущей причиной высокой заболеваемости и смертности во всем мире [1-4]. Распространённость АГ продолжает расти, достигнув 30% населения земного шара. Стандартизированная по возрасту распространенность АГ охватывает 2/3 населения среди лиц >60 лет [5-7]. Распространенность АГ в российской популяции остается на стабильно высоком уровне, составляя в последние годы >40% [1].

В ответ на длительное повышение артериального давления (АД) развиваются нарушения структуры и функции левого желудочка (ЛЖ), левого предсердия и интрамуральных сосудов, объединенных термином "гипертензивная (или гипертоническая, гипертензионная) болезнь сердца" (ГБС) [4][6-11]. По данным Dai H, et al. [12] число случаев ГБС увеличилось более чем в 2 раза с 7,7 млн в 1990г до 17,1 млн в 2017г, а число смертей, обусловленных ГБС, и годы жизни, скорректированные на инвалидность, возросли до 925675 и 16,5 млн случаев, соответственно.

Основным проявлением ГБС является гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ), которая развивается в ответ на длительную нагрузку давлением на ЛЖ [4][13][14]. ГЛЖ является наиболее сильным независимым предиктором всех осложнений ССЗ со средним коэффициентом риска 2,5, включая инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность (СН), инсульт и смерть [15-17]. В исследованиях показано, что ГЛЖ может предшествовать развитию АГ и наблюдаться у пациентов с нормальными значениями АД, но при этом несёт такой же сердечно-сосудистый риск, как и установленная АГ [16].

В связи с вышесказанным, регрессия или уменьшение выраженности ГЛЖ представляет одну из главных терапевтических задач в ведении пациентов с АГ [16][18]. Представленный обзор посвящен обсуждению патофизиологии, эпидемиологии, диагностики ГЛЖ, а также возможностям её регрессии на фоне фармакологического лечения.

Методология исследования

При работе с источниками использовались поисковые запросы по ключевым словам в базах данных РИНЦ, eLibrary, PubMed. В обзор были включены англо- и русскоязычные статьи, опубликованные за период 2019-2024гг. В анализ включены также фундаментальные исследования, выполненные в более раннее время, но представляющие высокую ценность в изучении данной проблемы. Ключевыми словами для литературного поиска являлись: артериальная гипертензия (hypertension), гипертензивная болезнь сердца (hypertensive heart disease), гипертрофия левого желудочка (left ventricular hypertrophy), регрессия гипертрофии (regression of hypertrophy), антигипертензивная терапия (antihypertensive treatment). В центре внимания фигурировали статьи, опубликованные в научных журналах, прошедшие процедуру рецензирования.

Определение ГЛЖ

Под ГЛЖ подразумевается увеличение ЛЖ вследствие увеличения объёма составных элементов миокарда — кардиомиоцитов [14][16][19]. Кроме увеличения объёма кардиомиоцитов при ГЛЖ наблюдается разрастание интерстициального, периваскулярного фиброза, что обусловливает развитие диастолической и в дальнейшем систолической дисфункции. При ГЛЖ в миокарде отмечается чрезмерное увеличение объёма внеклеточных компонентов, аккумуляция коллагена, амилоидных белков, воспалительных клеток и медиаторов воспаления [10][14][16][17][20].

Патофизиология ГЛЖ при АГ

Важную роль в развитии и поддержании ГЛЖ играют такие факторы как возраст, раса, пол, масса тела, поведенческие, нутритивные особенности и сопутствующие заболевания [21]. Воздействие гемодинамических факторов, включая АГ с гемодинамической перегрузкой и сосудистое ремоделирование, обусловливает усиление аортальной жёсткости, увеличение постнагрузки с более ранним отражением пульсовой волны. Нагрузка давлением приводит к усилению систолического напряжения стенок ЛЖ, что является основным механическим триггером развития ГЛЖ [21]. Кроме того, в патогенезе ГЛЖ большое значение имеют негемодинамические факторы, в частности влияние трофических модуляторов, гормонов, продуцируемых симпатической нервной системой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС), цитокинов и инсулина, что вызывает стимуляцию миофибробластов, усиление образование коллагена, гипертрофию кардиомиоцитов и структурные изменения в сосудистом русле [19][21]. В последние годы активно изучается роль провоспалительных медиаторов в развитии ГЛЖ при АГ [22][23]. На основании обнаружения повышенных уровней С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом, интерлейкина-6, индекса системного иммунного воспаления, соотношений моноцитов к холестерину липопротеинов высокой плотности и тромбоцитов к лимфоцитам, Павлова О. С. и др. [23] полагают, что неспецифическое воспаление может влиять на развитие и прогрессирование АГ с поражением органов-мишеней, включая ГЛЖ.

Гипертрофия кардиомиоцитов, обусловленная АГ, вызывает, в конечном счете, их апоптоз, а разрастание соединительной ткани — диастолическую и систолическую дисфункцию [24-27]. Ремоделирование ЛЖ при АГ часто рассматривается в виде трёх геометрических паттернов: концентрическое ремоделирование, концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ [28][29]. Кроме того, длительное повышение АД способствует структурным изменениям коронарных артерий с периваскулярным фиброзом, нарушению эндотелиальной, микрососудистой функции миокарда и снижению коронарного резерва [17][20][30].

Каскад ремоделирования ЛЖ при ГБС начинается с механических изменений (нарушение продольной деформации), продолжается развитием диастолической дисфункции, в дальнейшем — гипертрофией миокарда и снижением систолической функции [31]. Представление о такой последовательности обосновывает важность как раннего выявления субклинического повреждения ЛЖ у больных с АГ, так и своевременной оценки улучшения функции и структуры ЛЖ на фоне антигипертензивной терапии (АГТ) [31].

Распространенность ГЛЖ при АГ

По данным литературы распространенность ГЛЖ среди пациентов с АГ варьирует в диапазоне 15-45% [17][32]. Среди пациентов с выраженной, резистентной АГ, сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2 типа, хронической болезнью почек и перенесших сердечно-сосудистые события, распространенность ГЛЖ достигает 58-77% [17][33-35]. Частота выявления ГЛЖ зависит от используемого метода диагностики: вольтажные критерии по данным электрокардиографии (ЭКГ) или показатели толщины стенок и массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) с помощью методов визуализации, в основном эхокардиографии (ЭхоКГ). Кроме того, на данные по распространенности ГЛЖ влияет используемое определение АГ согласно национальным и международным клиническим рекомендациям [5][21][36-38]. В частности, в российских и европейских рекомендациях АГ считается повышение систолического АД ≥140 и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. [5][36], в американских ≥130 или ≥80 мм рт.ст., соответственно [37].

Изучение 30 исследований с охватом 37700 пациентов показало, что распространенность ГЛЖ варьировала от 36 до 41% в зависимости от использования критериев оценки. При этом в структуре ГЛЖ преобладал эксцентрический вариант над концентрическим (20,3-23% vs 14,8-15,8%, соответственно) [35].

По данным Фремингемского исследования [39] по изучению частоты и особенностей поражений органов, вызванных АГ, при обследовании 7898 пациентов распространенность ГЛЖ по критериям определения АГ Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца 2007г составила 7,4-10,2% (по данным ЭКГ) и 8,1-22% (по данным ЭхоКГ), а согласно определению АГ в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2018г — 9,8-25 и 20,9-41,9%, соответственно.

Диагностика ГЛЖ

ГЛЖ диагностируется при увеличении ММЛЖ на фоне дилатации ЛЖ и/или увеличении толщины стенок миокарда [16][27]. Изменения геометрии ЛЖ могут быть оценены благодаря применению ЭКГ, двух-, трехмерной ЭхоКГ, спекл-трекинг ЭхоКГ и другим методам визуализации (таблица 1) [27][36][40].

ЭКГ

ЭКГ в 12 отведениях является частью планового обследования всех пациентов с АГ [14][36]. Для диагностики ГЛЖ используются вольтажные критерии Соколова-Лайона (S_V1 + R_V5 или R_V6 >35 мм; R_aVL ≥11 мм), Корнелла (S_V3 + R_aVL >28 мм для мужчин и >20 мм для женщин) и Корнелльское произведение (Корнелльский вольтаж × продолжительность QRS) >2440 мм × мс [5][8][14]. ГЛЖ, установленная в соответствии с критериями Соколова-Лайона, ассоциируется со старшим возрастом, мужским полом и высокими значениями АД, в то время как соответствие Корнелльскому произведению — с молодым возрастом, женским полом, меньшими значениями АД и ожирением. Также значимым ЭКГ-признаком ГЛЖ является перегрузка ЛЖ (депрессия ST-T в переднебоковых отведениях). В 2017г предложен критерий диагностики ГЛЖ Peguero-Lo Presti (названный по имени авторов), который представляет сумму самого глубокого зубца S (S_D) и зубца S в V₄ [41]. ГЛЖ устанавливается при значении S_D + SV₄ ≥23 мм у женщин и ≥28 мм у мужчин.

При сочетании всех вольтажных ЭКГ-критериев специфичность диагностики ГЛЖ довольно высокая (~97%), однако чувствительность низкая (≈40-50%) у лиц >50 лет и ещё ниже у более молодых [14][36][42]. Несмотря на низкую чувствительность ЭКГ в выявлении ГЛЖ, метод широко применяется для оценки прогноза заболевания [43-45].

Несомненная ценность ЭКГ состоит в том, что метод позволяет оценивать нарушения ритма и проводимости сердца, фазу реполяризации, что существенно влияет на выбор АГТ [32][36]. По мнению Bacharova L, et al. [46], ЭКГ должна фокусироваться на изучении специфической информации — электрогенезе, оценке электрического статуса миокарда, мониторировании эффекта и возможных осложнений АГТ. При ведении больных с ГЛЖ данные ЭКГ следует трактовать вместе с результатами методов визуализации.

ЭхоКГ

Двухмерная ЭхоКГ представляет собой доступный и информативный метод диагностики ГЛЖ, позволяющий провести более точную количественную оценку ММЛЖ, размеров полостей сердца, включая левое предсердие, изучить систолическую и диастолическую функции ЛЖ [11][47-49]. Кроме того, серийные ЭхоКГ-исследования помогают определить динамику выявленных нарушений в течение периода наблюдения [28, 50, 51]. По результатам сравнительного анализа данных ЭКГ и ЭхоКГ, выполненного Bombelli M, et al. [52], оказалось, что ЭхоКГ — более предпочтительный метод для долгосрочной оценки изменений ММЛЖ, чем ЭКГ.

Основными ЭхоКГ-параметрами, используемыми для характеристики геометрии ЛЖ, являются ММЛЖ и относительная толщина стенки (ОТС). Для расчёта ММЛЖ применяются два основных ЭхоКГ-метода: линейный, основанный на данных М-режима, и объемный с использованием показателей, полученных в В-режиме.

С помощью линейного метода ММЛЖ рассчитывают по формуле: 0,8 × {1,04 × [(КДР ЛЖ + МЖП + ЗСЛЖ)³ — КДР ЛЖ³]} + 0,6 (г), где КДР — конечно-диастолический размер, см; МЖП — толщина межжелудочковой перегородки, см; ЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ, см [53]. В клинической практике линейный метод широко применяется в силу простоты использования и своей точности, особенно при оценке ЛЖ неизменённой формы [8][28]. Однако линейный метод, основанный на восприятии ЛЖ в виде вытянутого эллипсоида, не учитывает регионарные вариации толщины стенки миокарда ЛЖ. Поэтому точность метода ограничена в условиях асимметричной ГЛЖ, дилатированного ЛЖ или других изменений регионарной толщины стенки [28, 54]. Более того, погрешность результатов может в значительной степени возрастать за счёт используемых в расчёте параметров, возведенных в третью степень.

Формулы, лежащие в основе объёмного метода (методики усеченного эллипсоида и "площадь-длина"), имеют преимущества для частичной коррекции деформации ЛЖ, поэтому они в меньшей степени зависят от геометрических допущений по сравнению с линейными методами. Однако громоздкая методология, высокая вариабельность измерений и требования к хорошему качеству изображений делают объёмные методы менее привлекательными в повседневной клинической практике [53].

Согласно рекомендациям по количественной оценке полостей сердца American Society of Echocardiography и European Association of Cardiovascular Imaging [53] индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) считается повышенным при его значениях >115 г/м² у мужчин и >95 г/м² у женщин, полученных с помощью линейного метода и значениях >102 г/м² у мужчин и >88 г/м² у женщин по вычислению двухмерных формул. ОТС рассчитывается как 2 × ЗСЛЖ / КДР ЛЖ, где ЗСЛЖ — задняя стенка ЛЖ, КДР — конечно-диастолический размер. В соответствии со значениями ММЛЖ и ОТС нормальная геометрия ЛЖ определяется при нормальных значениях ИММЛЖ и ОТС ≤0,42; концентрическая ГЛЖ — увеличенный ИММЛЖ и ОТС >0,42; эксцентрическая ГЛЖ — увеличенный ИММЛЖ и ОТС ≤0,42 и концентрическое ремоделирование ЛЖ — нормальный ИММЛЖ и ОТС >0,42 [8][11][26][28][53].

ГЛЖ и сердечно-сосудистый прогноз

ГЛЖ представляет собой не только мальадаптивный ответ на гемодинамические изменения, но и несёт существенные риски неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Структурные и функциональные изменения миокарда, протекающие бессимптомно на ранней стадии ГБС, со временем увеличивают риск СН, фибрилляции предсердий (ФП), ишемической болезни сердца (ИБС), внезапной сердечной смерти (ВСС), инсульта и смерти от всех причин [36][40][55][56]. Фремингемское исследование, результаты которого были опубликованы в 1990г, одним из первых определило ГЛЖ в качестве дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска: у пациентов с бóльшими значениями ММЛЖ отмечены наиболее высокие уровни сердечно-сосудистой и общей смертности [15].

В крупном исследовании 35 602 больных, которым выполнялась ЭхоКГ, Milani RV, et al. [57] обнаружили увеличение относительного риска (Relative Risk, RR) смерти от всех причин у пациентов с концентрическим ремоделированием и ГЛЖ (RR 1,99; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,88-2,18; p<0,001 и RR 2,13; 95% ДИ: 1,89-2,40; p<0,001, соответственно). Наиболее высокий риск смерти отмечен у больных с концентрической ГЛЖ. Авторы также отметили динамическую особенность прогноза в ответ на изменения геометрии ЛЖ при АГТ: изменение концентрического ремоделирования в паттерн нормальной геометрии ЛЖ ассоциировался с улучшением выживаемости — RR 0,64; 95% ДИ: 0,42-0,97 (p=0,03) [57].

В некоторых работах отмечена связь между изменениями геометрии ЛЖ и риском ВСС. В исследовании Oregon Sudden Unexpected Death Study [58] концентрическое ремоделирование ЛЖ (отношение шансов — odds ratio, OR 1,76; 95% ДИ: 1,18-2,63; р=0,005), концентрическая (OR 3,20; 95% ДИ: 1,90-5,39; р=0,001) и эксцентрическая ГЛЖ (OR 2,47; 95% ДИ: 1,30-4,66; р=0,006) достоверно ассоциировались с повышенным риском ВСС. Интересные результаты получены в проспективном когортном исследовании, выполненном Verdecchia P, et al. [59]. При наблюдении за 3242 больными, не находящимися на АГТ и без признаков цереброваскулярной болезни или ИБС, наличие ГЛЖ увеличивало риск ВСС практически в 3 раза с учетом возраста (р<0,0001), пола (р=0,019), СД (р<0,001) и 24-ч амбулаторного мониторинга пульсового и АД (OR 2,99; 95% ДИ: 1,47-6,09; p=0,002).

При изучении соотношения ГЛЖ и ИБС, отмечено, что увеличение ММЛЖ связано с индексом коронарного кальция по данным компьютерной томографии, а также с развитием миокардиальной ишемии при стресс-ЭхоКГ [60]. По данным экспериментальных исследований Eskerud I, et al. [60] полагают, что ГЛЖ приводит к ишемии миокарда посредством снижения капиллярной плотности, повышения давления наполнения ЛЖ и увеличения потребности миокарда в кислороде. У пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST наличие ГЛЖ ассоциируется с более высокой частотой микрососудистой обструкции, а также с бóльшим размером ИМ по данным магнитно-резонансной томографии сердца [61].

Гендерные особенности ГЛЖ при АГ

Особое внимание уделяется изучению гендерных особенностей в развитии и регрессии ГЛЖ при АГ. Показано, что в отличие от мужчин для женщин характерно более выраженное усиление сосудистой и миокардиальной жесткости, приводящее к более частому развитию систолической АГ [62]. Достичь регрессии ГЛЖ при АГ у женщин намного сложнее, чем у мужчин, несмотря на проведение АГТ [63]. Женский пол, наряду с наличием СД, ФП, ИБС, независимо ассоциировался с сохранением или развитием ГЛЖ среди пациентов с АГ, получавших АГТ и не продемонстрировавших регрессию гипертрофии по данным ЭхоКГ [17]. По мнению ученых, более высокий риск СН при меньших значениях АД у женщин обусловлен особенностями динамики АД в течение жизни по сравнению с мужчинами [64][65].

В популяционном исследовании, включившем 12329 пациентов с АГ, изучалось влияние ГЛЖ на профиль сердечно-сосудистой патологии [66]. При отсутствии ГЛЖ отмечен меньший риск развития основных сердечно-сосудистых событий (включая острый коронарный синдром, инсульт, декомпенсированную СН и впервые возникшую ФП) у женщин по сравнению с мужчинами (отношение рисков, hazard ratio: 0,65; 95% ДИ: 0,44-0,96; p=0,031). Однако в условиях ГЛЖ эта гендерная разница нивелировалась: мужчины и женщины с АГ и ГЛЖ имели сравнимые показатели основных сердечно-сосудистых событий (hazard ratio: 0,94; 95% ДИ: 0,69-1,30; p=0,720) [66].

Ситкова Е. С. и др. [67] при изучении особенностей геометрии ЛЖ у 84 больных (50% мужчин) с резистентной АГ отметили преобладание ГЛЖ по данным ЭхоКГ у женщин, по сравнению с мужчинами (90 vs 76%, χ²=0,079). Спустя год после выполнения ренальной денервации отмечен значимый регресс ГЛЖ у мужчин при отсутствии изменений у женщин, не связанный с выраженностью снижения АД.

Обоснованность достижения регрессии ГЛЖ при АГ

В настоящее время общепризнана прямая взаимосвязь между снижением АД и уменьшением либо полной регрессией ГЛЖ на фоне АГТ [16]. Среди участников Фремингемского исследования, у которых отмечено уменьшение выраженности ЭКГ-признаков ГЛЖ, со временем отмечено существенное снижение уровня сердечно-сосудистых осложнений (OR: 0,46%; 95% ДИ: 0,26-0,84) [68]. Выполненные в начале 2000-х гг такие крупные исследования как MRFIT (Multiple Risk-Factor Intervention Trial), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) подтвердили способность регрессии ГЛЖ на фоне АГТ оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистый прогноз [69-72].

При АГ развитие ГЛЖ, как её регрессия, не зависит исключительно от значений АД. Гипертрофический ответ миокарда модулируется рядом нейрогуморальных факторов и свойствами артериальной системы, главным образом аорты [51]. Сложные патогенетические механизмы определяют тот факт, что разные классы препаратов АГТ имеют различные эффекты на снижение ММЛЖ. Различные лекарственные средства, помимо контроля АД, по всей вероятности, по-разному влияют на негемодинамические факторы, включая РААС и симпатическую нервную систему. Комплексная природа ГЛЖ с участием многочисленных нейрогуморальных факторов, провоспалительных и других модуляторов, объясняет положительные результаты применения препаратов, не обладающих прямым антигипертензивным эффектом, но уменьшающих выраженность гипертрофии.

Исследования на молекулярном уровне показывают, что развитие ГЛЖ при АГ — довольно длительный процесс, переходящий из количественных изменений в качественные. Этот процесс задействует транслокацию гена тяжелой цепи миозина, мембранные белки, экспрессию рецепторов и энергетический метаболизм генных перестроек. Полагают, что для регрессии гипертрофии необходим период как минимум 100 дней [73]. Длительность реверсии ГЛЖ определяет обоснованность как длительной АГТ, так и пролонгированного периода наблюдений в клинических исследованиях: оценивать динамику основных параметров массы миокарда ЛЖ не раньше 3-мес. срока [73].

При всей очевидности прямой зависимости между уровнями снижения АД и степенью регрессии ГЛЖ, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Несмотря на отмеченный эффект интенсивного снижения АД (целевые значения систолического АД 110-<130 мм рт.ст.) на появление или прогрессирование ГЛЖ в старшей возрастной группе (средний возраст 66,2 лет), не отмечено разницы в динамике показателей ММЛЖ у пациентов с имеющейся ГЛЖ в зависимости от терапевтических режимов: интенсивное или стандартное лечение (130-<150 мм рт.ст.) [74]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых изучалось влияние снижения АД на ММЛЖ, а, следовательно, уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений независимо от изменений АД, весьма ограничены [70]. В метаанализе результатов 84 РКИ отмечена связь регрессии ММЛЖ со снижением уровня АД, а многофакторный метарегрессионный анализ показал, что более выраженная регрессия ММЛЖ отмечалась при большем снижении систолического АД [75].

К настоящему времени остаются невыясненными до конца вопросы, в любой ли популяции больных возможна регрессия ГЛЖ и какие факторы определяют "чувствительные", а какие "рефрактерные" к АГТ фенотипы гипертрофии (т.н. "non-responders")? Среди факторов, влияющих на регрессию ГЛЖ, рассматривают возраст, расу, пол, наличие хронической болезни почек, ожирения и метаболического синдрома [16][28]. Предикторами сохранения ГЛЖ или недостаточной её регрессии при проведении АГТ являются старший возраст, центральный тип ожирения, более высокий индекс массы тела, заболевание почек, давний анамнез АГ и субоптимальный контроль АД [28][76].

Chu H-W, et al. [34] сообщили, что при лечении АГ регрессия ГЛЖ отмечалась у 36,5% пациентов <65 лет и у 27,5% больных в возрасте ≥65 лет. Выявлена значимая связь между снижением систолического АД и уменьшением ИММЛЖ лишь в группе больных <65 лет, но не в старшей возрастной группе. На основании выявленной корреляции между уровнем снижения систолического АД и степенью уменьшения ИММЛЖ в более молодой группе больных авторы полагают, что механизм регрессии ГЛЖ, наблюдаемой в пожилом возрасте, может быть обусловлен не только понижением АД, но и другими причинами [34]. Несмотря на более низкие показатели регрессии ГЛЖ у пожилых больных, полученные данные свидетельствуют о пользе АГТ в старшей возрастной группе. Считают, что под влиянием АГТ регрессия ГЛЖ ассоциируются с лучшим прогнозом независимо от снижения АД, предполагая прямой эффект некоторых антигипертензивных препаратов на гипертрофию благодаря ингибированию нейрогуморальных факторов [77][78].

В выводах другого исследования высказывается предположение, что достичь регрессии ГЛЖ, как и оптимальных значений АД, более вероятно на ранних сроках АГ и ГЛЖ, однако при длительном воздействии АГ гипертрофия становится фактически необратимой вследствие прогрессирующего фиброзного ремоделирования ЛЖ [76]. Результаты исследований единодушно подчеркивают важность как раннего выявления, так и своевременного лечения АГ.

Эффективность лекарственных препаратов в регрессии ГЛЖ

К наиболее эффективным препаратам, на фоне которых наблюдается регрессия ГЛЖ и нормализация геометрии ЛЖ у больных с АГ, относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторы (β-АБ) и диуретики.

Блокаторы РААС

ИАПФ и БРА являются одними из первых препаратов, у которых был обнаружен эффект обратимости ГЛЖ. У пациентов, получающих ИАПФ, отмечается прогрессирующее уменьшение ИММЛЖ, начиная с 3 мес. лечения [79]. Кроме того, ИАПФ предотвращают развитие дилатации ЛЖ, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность у больных с СН [80][81]. БРА оказывают сходные с ИАПФ эффекты на регрессию ГЛЖ и улучшение функции ЛЖ (таблица 2) [82]. По данным крупного метаанализа 49 исследований с включением 5402 пациентов, выполненного Chen JS, et al. [73], применение БРА более эффективно снижало выраженность ГЛЖ, чем БКК (средняя разница -4,07, 95% ДИ: от -8,03 до -0,24) и β-АБ (средняя разница -4,57, 95% ДИ: от -8,07 до -1,12). При сравнении результатов групп больных, получавших ИАПФ и БРА, отмечено, что БРА были более эффективными в снижении ИММЛЖ (средняя разница -3,72, 95% ДИ: от -7,52 до -0,11).

Воздействие на РААС осуществляется также благодаря применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), которые способны уменьшить ИММЛЖ, нормализовать диастолическую податливость ЛЖ и снизить показатели общей смертности [33][83]. Получены сведения, что благодаря эффективности спиронолактона в регрессии ГЛЖ у больных, находящихся на гемодиализе, снижаются уровни сердечно-сосудистых осложнений и летальности [33][84].

Недавно опубликованы результаты исследования, в котором отмечено снижение ИММЛЖ после лечения экзаксереноном — селективным нестероидным АМКР [85]. Кроме снижения АД и ИММЛЖ, к достоинствам экзаксеренона можно отнести хороший ренопротективный эффект и отсутствие значимой гиперкалиемии, что расширяет терапевтические возможности препарата.

Результаты применения относительно нового класса препаратов ангиотензина рецепторов и неприлизина ингибиторов (АРНИ), свидетельствуют об их высокой эффективности в обратимости кардиального ремоделирования [13, 18]. У больных с СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ лечение АРНИ увеличивает её на 5% по сравнению с ИАПФ и БРА в отдельности. Полагают, что более значимая регрессия ГЛЖ ассоциируется с последующим улучшением функциональных характеристик миокарда на фоне терапии АРНИ [86]. Отмечен положительный эффект сакубитрила/валсартана в уменьшении ММЛЖ у больных с СН сохранённой ФВ и выраженной ГЛЖ у больных АГ (-17 г/м²; 95% ДИ: от -21 до -13 г/м²) [87]. После 6-мес. периода лечения сакубитрилом/валсартаном у 32 больных с АГ, находящихся на гемодиализе, выявлены снижение АД, регрессия ГЛЖ и улучшение систолической функции ЛЖ [88].

Интересно, что обратное ремоделирование ГЛЖ при блокаде РААС может происходить даже при отсутствии коррекции АГ [18][88]. Изучение механизмов, лежащих в основе регрессии ГЛЖ, не зависящих от динамики АД, представляют важную тему для будущих исследований [18].

Блокада β-адренорецепторов

Длительная активация симпатической нервной системы при заболеваниях сердца приводит к подавлению β-адренергических рецепторов кардиомиоцитов и снижению сократимости миокарда. β-АБ повышают экспрессию рецепторов на мембране, что приводит к восстановлению сократимости кардиомиоцитов. При лечении β-АБ отмечается снижение общей смертности и некоторое уменьшение ГЛЖ у пациентов с СН с одновременным увеличением ФВ ЛЖ дозозависимым образом [18][89]. По сравнению с другими препаратами, β-АБ менее эффективны в регрессии ГЛЖ. Несколько исследований не выявили положительного влияния на обратное ремоделирование ЛЖ. Однако комбинированная терапия β-АБ вместе с блокадой РААС обеспечивает дополнительную пользу в отношении влияния на геометрию и функцию желудочков [90].

На основании метаанализа результатов 41 РКИ с охватом 2566 пациентов с АГ и ГЛЖ Xing FW, et al. [91] полагают, что жирорастворимые кардиоселективные β-АБ, в частности бисопролол и небиволол, могут рассматриваться в качестве антигипертензивных препаратов первой линии. Среди дополнительных эффектов жирорастворимых β-АБ, кроме основного антигипертензивного, обсуждается способность небиволола оказывать вазодилатирующее влияние через путь L-аргинин/оксид азота, проявлять антипролиферативные и антифибротические свойства, что играет важную роль в регрессии ГЛЖ [91][92].

В отличие от других антигипертензивных препаратов, β-АБ обладают важным дополнительным влиянием: наряду со способностью вызывать ремоделирование ЛЖ, β-АБ оказывают антиаритмический эффект, что особенно ценно при ведении пациентов, имеющих высокий риск жизнеопасных тахиаритмий и ВСС [93].

БКК

БКК действуют на кальциевые каналы L-типа, ингибируя захват кальция в сосудистой стенке и стимулируя вазодилатацию. В некоторых исследованиях показано, что БКК являются наиболее эффективными фармакологическими препаратами, вызывающими обратное ремоделирование ЛЖ в течение короткого периода лечения (снижение ИММЛЖ на ≥10% спустя 3 мес. лечения) [94].

По результатам систематического обзора и метаанализа 23 исследований с общим числом 737 больных с АГ и ГЛЖ, получавших амлодипин, кроме снижения систолического и диастолического АД, зафиксировано существенное уменьшение ИММЛЖ. Средняя разница между исходными показателями ИММЛЖ и данными после лечения составила -12,9; 95% ДИ: от -15,4 до -10,4 (p<0,001). Во время лечения амлодипином отмечено, что снижение ИММЛЖ положительно ассоциировалось с длительностью наблюдения без существенного влияния на частоту сердечных сокращений [94].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (ИНГЛТ-2)

Изначально ИНГЛТ-2 были разработаны для лечения СД 2 типа благодаря своей способности реабсорбировать глюкозу в проксимальных канальцах почек [95]. Однако в дальнейшем было продемонстрировано улучшение исходов у больных с СН вне зависимости от наличия СД на фоне лечения ИНГЛТ-2 [96-98].

По данным РКИ EMPA-HEART (Effects of Empagliflozin on Cardiac Structure in Patients with Type 2 Diabetes) Cardiolink-6 [99] после 6 мес. лечения эмпаглифлозином больных СД и ИБС отмечалось уменьшение ИММЛЖ (скорректированное различие -3,35 г/м², 95% ДИ: от -5,9 до -0,81 г/м², p=0,01). Примечательно, что в исследование были включены пациенты, не имевшие на момент начала лечения ГЛЖ, и эффект эмпаглифлозина отмечен даже при отсутствии гипертрофического ремоделирования.

Результаты РКИ DAPA-LVH (Does Dapaglifozin Regress Left Ventricular Hypertrophy In Patients With Type 2 Diabetes) [100], включавшего пациентов с СД и ГЛЖ, продемонстрировали, что дапаглифлозин существенно снижал значения ММЛЖ по сравнению с плацебо с абсолютным средним изменением -2,82 г (95% ДИ: от -5,13 до -0,51, p=0,018). Анализ чувствительности подтвердил, что снижение ММЛЖ не зависело от исходных характеристик. Более того, дапаглифлозин вызывал бóльшую регрессию ГЛЖ у больных, имевших более высокие исходные значения ИММЛЖ. Dihoum A, et al. при изучении динамики параметров ММЛЖ и маркеров воспаления у 60 больных с СД, отметили существенное уменьшение массы миокарда (-4,61±0,89 vs плацебо -0,87±0,86 г; средняя разница -3,74 г, 95% ДИ: от -6,24 до -1,24; p=0,004) [101]. Кроме того, дапаглифлозин вызывал значимое снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с плацебо.

Механизмы кардиопротективного влияния глифлозинов достоверно не выяснены, однако отмечено, что их применение в целом сопровождается незначительным снижением ММЛЖ и амбулаторного АД [99, 100]. Вполне возможно, что улучшение прогноза на фоне лечения ИНГЛТ-2 у больных с СН ассоциируется с обратным ремоделированием миокарда и не зависит от степени изменения АД [99]. По мнению Paneni F, et al. [102] вполне вероятно, что антигипертрофический эффект ИНГЛТ-2 обусловлен рядом факторов, в частности снижением АД, уменьшением висцеральной, подкожной и эпикардиальной жировой ткани, что сопровождается снижением продукции провоспалительных, прооксидантных и других медиаторов, вызывающих ГЛЖ, а также непосредственным влиянием глифлозинов на кардиомиоциты и кардиальную микроваскулатуру.

Диуретики

Считается, что диуретики обладают меньшим эффектом в снижении ММЛЖ по сравнению с БКК или блокаторами РААС [20]. При лечении диуретиками наблюдается регрессия ГЛЖ на ~8-9% от исходных показателей [20][103]. В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) в 1995г впервые было отмечено, что хлорталидон обладает дополнительной эффективностью в уменьшении ММЛЖ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, включая доксазозин, ацебутолол, эналаприл и амлодипин [104]. Не выявлено разницы в возникновении или регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в сравнительном анализе ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) между подгруппами больных (всего 26384 участников), получавших хлорталидон, лизиноприл и амлодипин [43].

В ретроспективном анализе MRIFT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) продемонстрировано преимущество хлорталидона над гидрохлоротиазидом (ГХТ) в регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ [105]. Roush GC, et al. [106] в прямом сравнительном метаанализе 38 РКИ отметили худшие результаты ГХТ по сравнению с диуретиками группы CHIP (CHlorthalidone, Indapamide, Potassium-sparing diuretic/hydrochlorothiazide; хлорталидон, индапамид, калийсберегающий диуретик/ГХТ) в регрессии ГЛЖ. Диуретики группы CHIP превзошли ГХТ в степени уменьшения ММЛЖ: хлорталидон -8,2 (-14,7, -1,6), p=0,015, индапамид -7,5 (-12,7, -2,3), p=0,005, диуретики группы CHIP все вместе -7,7 (-12,2, -3,1), p<0,001. Различие между калийсберегающим диуретиком/ГХТ и ГХТ было статистически незначимым, но в пользу комбинации калийсберегающего диуретика с ГХТ: -6,0 (-14,1, +2,1), p=0,149. Авторы полагают, что различия в степени достижения регрессии ГЛЖ обусловлены более выраженным снижением АД и сывороточных концентраций калия и натрия при лечении диуретиками CHIP. В частности, применение комбинированного препарата, содержащего калийсберегающий диуретик и ГХТ, обеспечивает более выраженное снижение сывороточного уровня натрия и сохранение калия. По мнению Roush GC, et al. [106] преимущества диуретиков CHIP в сравнении с ГХТ не связаны с изменениями АД, а обусловлены снижением агрегации тромбоцитов, сосудистой проницаемости (хлорталидон); эффективным удалением радикалов кислорода и антиагрегантным эффектом (индапамид) и другими свойствами.

Другие препараты

Имеются сообщения о регрессии ГЛЖ при лечении метформином, ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа силденафилом, статинами, ингибиторами mTOR и другими препаратами [107-110].

Вероятно, единственной группой антигипертензивных препаратов, лечение которыми не сопровождается регрессией ГЛЖ, являются вазодилататоры (в частности, миноксидил, гидралазин). Более того, в некоторых исследованиях отмечается, что гидралазин и миноксидил могут даже увеличивать ГЛЖ, поэтому их не следует рассматривать в качестве препаратов, направленных на регрессию гипертрофии, несмотря на их способность снижать АД [16].

Заключение

Развитие ГЛЖ при АГ обусловлено неадекватной реакцией на длительную перегрузку ЛЖ давлением и объемом, что выступает в качестве фактора риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти даже у лиц без известной кардиальной патологии. Современные фармакологические препараты позволяют добиться регрессии ГЛЖ и, тем самым, снизить риски неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее эффективными классами АГТ, применение которых ассоциируется с существенным снижением ММЛЖ, являются ИАПФ, БРА и БКК. Кроме того, продемонстрированы положительные результаты антигипертрофического влияния со стороны АРНИ, β-АБ, АМКР, ИНГЛТ-2 и диуретиков.

ГЛЖ при АГ является хорошо диагностируемым проявлением поражения органов-мишеней с доказанной предсказательной ценностью в отношении неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Лечебные подходы должны основываться на комплексном понимании природы и интегрированности ГЛЖ, а не на исключительно механистическом понимании связи "АГ-гипертрофия". Лучшим аргументом правомочности такой концепции является отмеченная эффективность не столько препаратов, понижающих АД, сколько фармакологических средств с плейотропией, оказывающих кроме антигипертензивного влияния, прямое ремоделирующее влияние на миокард ЛЖ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.