MYBPC3-ассоциированная кардиомиопатия: особенности течения и перспективы специфической терапии

Введение

Генетически детерминированные кардиомиопатии (КМП) представляют собой группу заболеваний сердца, которые характеризуются патологией миокарда с его структурными и/или функциональными нарушениями и не могут быть обусловлены артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, врожденными и приобретенными пороками. До настоящего момента традиционной остается классификация на основе фенотипа, согласно которой КМП подразделяют на гипертрофическую (ГКМП), дилатационную, рестриктивную, аритмогенную и некомпактную [1-4]. Однако с течением времени, благодаря широкому распространению визуализирующих методик (прежде всего, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием) и молекулярно-генетической диагностики, классификация была существенно расширена, но также обнаружила свою недостаточность в связи с наличием фенотипического и генотипического "перекреста". Стало очевидным, что КМП со сходными клинико-морфологическими характеристиками являются генетически гетерогенными, тогда как варианты в различных генах могут быть связаны с разнообразными фенотипами наследственной патологии миокарда [3-6].

Необходимость создания оптимальной и практико-ориентированной классификации КМП привела к тому, что в последние годы было проведено множество исследований в данной сфере, которые были акцентированы, в первую очередь, на изучении роли генетического субстрата. Более глубокое понимание этиологии и патофизиологии первичных КМП позволило сделать вывод о том, что генотип обладает существенно большей прогностической ценностью по сравнению с фенотипом, поскольку выступает основой и определяет базовые механизмы развития заболевания сердца [1-4][6]. Установление генетической причины у каждого пациента обеспечивает более точную оценку течения болезни, в т.ч. вероятности развития таких осложнений как прогрессирующая сердечная недостаточность (СН), жизнеугрожающие нарушения ритма сердца (НРС) и внезапная сердечная смерть (ВСС) [4][6]. Наряду с этим, понимание молекулярной основы заболевания открывает перспективные возможности для разработки новых методов лечения КМП, что также усиливает персонализацию в ведении пациентов [2]. Помимо этого, рутинное генетическое тестирование может быть использовано для семейного скрининга, чтобы выявить пациентов на ранних стадиях, включая бессимптомную и преморфологическую, и улучшить прогноз заболевания [2-4][7]. В совокупности, полученные данные привели к смещению фокуса внимания с фенотипических особенностей в сторону генотипа как основы для современных классификаций КМП [3][4].

Одним из примеров подобного генотип-специфического подхода является нозологическое выделение КМП, ассоциированной с вариантами гена MYBPC3, которые наблюдаются приблизительно в половине случаев гипертрофического фенотипа и при других морфологических видах наследственной патологии миокарда [8-11].

Цель данной работы — описание роли гена MYBPC3 и кодируемого им сердечного миозин-связывающего белка С в функционировании кардиомиоцитов (КМЦ), а также механизмов патогенеза, особенностей клинического течения и прогноза, направлений терапии MYBPC3-КМП, развивающихся в настоящее время.

Методологические подходы

Проведен поиск актуальной информации за последние 5 лет в электронных базах данных eLibrary, PubMed по ключевым словам: "MYBPC3", "сердечный миозин-связывающий белок С", "гипертрофическая кардиомиопатия", "кардиомиопатия", "сердечная недостаточность", "внезапная сердечная смерть", "генная терапия". Поиск проводился по заголовкам, содержанию аннотаций, ключевым словам. Всего проанализировано 64 публикации. После тщательного отбора в качестве источников литературы выбрано 46 статей.

Результаты

Этиология и патогенез

В поперечно-полосатой мускулатуре имеет место экспрессия трех генов семейства MYBPC: первый из них — MYBPC1 — расположен на хромосоме 12q23.3 и кодирует медленную скелетную изоформу белка, второй — MYBPC2 — локализован на хромосоме 19q33.3 и кодирует быструю скелетную изоформу протеина и, наконец, третий ген — MYBPC3 — расположен на хромосоме 11p11.2 и отвечает за продукцию сердечного миозин-связывающего белка С (cMyBP-C), наблюдаемую исключительно в миокарде [8][12-18].

Впервые структура и последовательность гена MYBPC3 были описаны Carrier L, et al. в 1997г [12]. Кодируемый им протеин cMyBP-C содержит восемь иммуноглобулин-подобных и три фибронектин-подобных доменов и является одним из важнейших компонентов саркомера — основной сократительной единицы КМЦ [8][17]. cMyBP-C представляет собой гибкий стержнеобразный белок, расположенный поперечно в саркомерных А-дисках и связывающий между собой тяжелую цепь миозина в толстых филаментах, актин тонких филаментов и титин эластичных нитей, что способствует поддержанию структурной целостности саркомера, а также порядка и длины волокон [8][17-19]. Кроме того, считается, что протеин cMyBP-C играет решающую роль в регуляции взаимодействия между актином и миозином, а, соответственно, и в кинетике мышечного сокращения. Фосфорилирование белка cMyBP-C изменяет чувствительность филаментов к ионам кальция и приводит к ограничению подвижности головок миозина, следствием чего является уменьшение количества образующихся поперечных мостиков, снижение силы сокращения и улучшение расслабления [8][14][17-19].

В подавляющем большинстве случаев патогенные и вероятно-патогенные варианты саркомерных генов относятся к миссенс-вариантам, при которых белковый продукт синтезируется в полном объеме, однако его структура и функция изменены [9][18]. Иная ситуация имеет место с вариантами гена MYBPC3, среди которых преобладают нонсенс-варианты, варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания, и варианты в сайтах сплайсинга, составляющие, по различным данным, от 60 до 91% [8][9][13][14][16][18][20]. В совокупности подобные варианты гена MYBPC3 приводят к возникновению стоп-кодона и преждевременной терминации синтеза протеина cMyBP-C. Вследствие этого образуются укороченные молекулы рибонуклеиновой кислоты, которые подвергаются быстрой деградации и на основе которых не происходит синтеза белка cMyBP-C [9][14][16]. В случае более частых гетерозиготных вариантов наблюдается аллельный дисбаланс, при котором имеется один нефункциональный аллель и второй полноценный аллель гена MYBPC3. Кроме того, отмечается гаплонедостаточность, поскольку экспрессия сохранного аллеля не позволяет поддерживать достаточный уровень протеина cMyBP-C в КМЦ [8-9][17][18]. В свою очередь, более редкие миссенс-варианты гена MYBPC3 приводят к неправильному сворачиванию субдоменов белка cMyBP-C, который может встраиваться в структуру саркомера и нарушать его функцию или подвергаться быстрому разрушению [8][13][20].

До настоящего времени механизмы, посредством которых недостаточный синтез протеина cMyBP-C вызывает сократительную дисфункцию саркомера, остаются не до конца изученными [8][14][18]. Согласно литературным данным последних лет, было обнаружено, что снижение уровня белка cMyBP-C в КМЦ приводит к нарушению конформационных изменений миозина, а именно повышению его аденозинтрифосфатазной (АТФ-азной) активности с увеличением количества поперечных мостиков, которые стойко сохраняются длительное время и не позволяют саркомеру перейти в состояние расслабления. Вследствие этого наблюдаются гиперконтрактильность, а также ухудшение релаксации КМЦ, лежащие в основе патогенеза MYBPC3-ассоциированной КМП [8][14][15][18]. Кроме того, недостаточный уровень протеина cMyBP-C в фибробластах миокарда приводит к повышению их активности с развитием выраженных и прогрессирующих фиброзных изменений сердечной мышцы [21].

Особенности клинического течения

Фенотипическая гетерогенность. Для КМП, связанной с вариантами гена MYBPC3, характерна выраженная фенотипическая гетерогенность, которая проявляется широким спектром клинических проявлений: от отсутствия структурной и функциональной патологии миокарда и малосимптомного фенотипа до тяжелой КМП с ранним дебютом, прогрессирующей СН, жизнеугрожающими НРС и ВСС [8][9][16][18][19][22-24]. Значительная вариабельность пенетрантности и экспрессивности заболевания наблюдается не только у пациентов с различными вариантами гена MYBPC3, но и у членов одной семьи, которые имеют один и тот же патогенный или вероятно-патогенный вариант [8][9]. Например, в систематическом обзоре ведущего американского эксперта по ГКМП Maron BJ, et al. (2022) был представлен клинический случай семьи с гипертрофическим фенотипом и вариантом гена MYBPC3: отец 62 лет имел апикальную аневризму левого желудочка (ЛЖ), в связи с чем в возрасте 58 лет ему был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор (КВД); сын 37 лет перенес септальную миоэктомию в возрасте 33 лет по причине симптомной обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ); старшей дочери 33 лет в связи с массивной гипертрофией миокарда (>30 мм) в возрасте 25 лет был имплантирован КВД с доставкой шоковой терапии в возрасте 31 года; младшая дочь 29 лет была клинически здорова (так называемый, генотип+/фенотип-) [23]. Помимо этого, в работе Rodríguez Junquera M, et al. (2022) были описаны три пары монозиготных близнецов, которые являлись носителями вариантов гена MYBPC3 и демонстрировали различную клиническую картину, в т.ч. в одной из пар первый близнец в возрасте 89 лет перенес септальную алкогольную аблацию в связи с тяжелой обструктивной формой ГКМП, тогда как второй брат 80 лет имел малосимптомный фенотип [8][25].

Принимая во внимание тот факт, что пациенты, имеющие идентичные варианты гена MYBPC3, отличаются значимой гетерогенностью клинико-морфологических проявлений, характеристики фенотипа, вероятно, обусловлены сложным взаимодействием различных детерминант. Несмотря на то, что вариант гена MYBPC3 является ключевым фактором и основой для развития КМП, на особенности течения и прогноза заболевания могут оказывать влияние иные аспекты, такие как генетический фон, в частности, наличие патогенных и вероятно-патогенных вариантов других генов, а также эпигенетические причины, факторы окружающей среды и неизвестные модификаторы [8][26].

Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют полноценно объяснить столь высокую вариабельность фенотипа MYBPC3-ассоциированной КМП, что существенно затрудняет прогнозирование течения заболевания и персонализацию терапевтического подхода [8][9]. Ранее проведенные исследования с попытками установить более четкую корреляцию между генотипом и фенотипом были ограничены небольшими когортами пациентов и чрезмерной представленностью конкретных вариантов гена MYBPC3, в т.ч. уникальных [9][13]. В совокупности, это формирует потребность в проведении дальнейших исследований в данной области [8][9][13].

Модификаторы фенотипа. Несмотря на то, что в целом КМП, связанная с вариантами гена MYBPC3, имеет неблагоприятный клинический прогноз, вероятно, существуют различные факторы, которые определяют более тяжелое течение заболевания [8][9][24]. Прежде всего, к таковым маркерам фенотипа можно отнести возраст пациентов, поскольку варианты гена MYBPC3 ассоциированы с преимущественно поздним дебютом КМП [8][24]. В связи с этим особую важность приобретают ранние диагностика и терапевтические вмешательства для замедления прогрессирования заболевания и улучшения прогноза [18].

Иным модификатором фенотипа являются гендерные особенности MYBPC3-ассоциированной КМП. Согласно литературным данным, более высокая пенетрантность, ранняя манифестация симптоматики и неблагоприятные клинические исходы характерны для пациентов мужского пола [8]. В частности, Adalsteinsdottir B, et al. (2020) были опубликованы результаты обсервационного исследования, где изучалась когорта пациентов, состоящая из 60 пробандов и 225 родственников первой степени родства, которые имели один и тот же вариант гена MYBPC3. Было продемонстрировано, что КМП чаще дебютирует в молодом возрасте у мужчин, однако риск развития заболевания в течение жизни не зависит от пола, а для женщин были характерны более тяжелые проявления на момент постановки диагноза [8][27]. Аналогично, в работе Field E, et al. (2022) был проведен анализ данных 62 пациентов с ГКМП и вариантами гена MYBPC3, показавший, что более ранняя манифестация и худшие клинические исходы заболевания наблюдались у пациентов мужского пола [8][28].

До настоящего момента единого мнения о том, насколько тип варианта гена MYBPC3 влияет на клинико-морфологические проявления КМП, не существует [9][13]. С одной стороны, имеются отдельные сообщения, свидетельствующие о более неблагоприятном прогнозе при наличии нонсенс-варианта гена по сравнению с миссенс-вариантами [8]. Напротив, в работах других исследователей подчеркивается, что миссенс-варианты гена MYBPC3 также могут приводить к тяжелому течению заболевания с высокой частотой осложнений. В частности, это отражено в результатах международного исследования Thompson AD, et al. (2021), в которое были включены 120 пациентов с ГКМП и миссенс-вариантами гена MYBPC3 [8][20]. Кроме того, значимую роль в развитии фенотипа играет степень недостаточности белка cMyBP-C в КМЦ. К настоящему времени имеются наблюдения, которые демонстрируют, что пациенты со сложными гетерозиготными или гомозиготными вариантами гена MYBPC3, как правило, отличаются более ранним дебютом заболевания, его прогрессирующим течением и высокими показателями смертности [8][16].

Перспективным направлением исследований также является поиск новых модификаторов фенотипа, в т.ч. биохимических маркеров. В последние годы были получены данные о том, что у пациентов с MYBPC3-ассоциированной КМП изменяется множество обменных процессов, в частности, метаболизм жирных кислот и стероидных гормонов, реакции протеолиза, что приводит к повышению в крови уровня таких биомаркеров как ацилкарнитины, гистидин, лизин и пурин [8][29]. В недавно опубликованной работе Jansen M, et al. (2023) были обнаружены восемь циркулирующих ацилкарнитинов, уровень которых напрямую коррелировал с тяжестью течения ГКМП, связанной с идентичным вариантом гена MYBPC3 [22]. В совокупности, выявленные биомаркеры кажутся многообещающими детерминантами фенотипа и стратификации риска, однако для определения их прогностической ценности необходимы дальнейшие исследования [8][22][29].

Морфологические проявления. Преимущественным морфологическим выражением патогенных и вероятно-патогенных вариантов гена MYBPC3 является ГКМП. При этом в случае данного фенотипа варианты гена MYBPC3 наблюдаются приблизительно в 50% случаев, выступая основным этиологическим фактором [8-11][13-16][18][23][24][26][30-33]. Впервые вариант гена MYBPC3 был описан при ГКМП Watkins H, et al. в 1995г [19][34]. Однако, учитывая гетерогенность проявлений, в последующем идентичные варианты гена MYBPC3 были верифицированы и при других кардиальных фенотипах. Согласно различным данным, варианты гена MYBPC3 обнаруживаются при дилатационной КМП с частотой от <1 до 2% случаев, тогда как преобладающими при данном виде ремоделирования являются варианты гена TTN, кодирующего белок титин (15-20% случаев), а также варианты генов LMNA (кодирует протеин преламин А), MYH7 и MYH6 (кодируют β- и α-изоформы тяжелой цепи миозина, соответственно), FLNC (кодирует белок филамин С) (в среднем 4-6% случаев) [7][35]. Тем не менее, в 2015г Haas J, et al. были опубликованы результаты многоцентрового исследования, в котором изучалась когорта из 639 пациентов с дилатационным фенотипом, при этом варианты гена MYBPC3 были вторыми по частоте среди всех генетических причин [8]. Кроме того, нельзя исключить, что дилатационный паттерн может являться не только независимым видом ремоделирования при вариантах гена MYBPC3, но и выступать как этап клинического континуума заболевания, при котором первично развивается гипертрофия миокарда, а затем, вследствие гибели КМЦ и заместительного фиброза, сердце становится гипокинетическим и далее дилатированным. Помимо этого, с меньшей вероятностью варианты гена MYBPC3 могут наблюдаться при рестриктивной КМП, а также синдроме некомпактного миокарда ЛЖ, характеризующегося значимой генетической гетерогенностью (варианты генов MYH7, ACTC1 (кодирует белок α-актин), TNNT2 (кодирует тропонин Т), MYBPC3, TPM1 (кодирует α-1-цепь белка тропомиозина) и TNNI3 (кодирует тропонин I) в совокупности составляют >20% случаев) [7][8][19][35][36].

Наряду с этим, для вариантов гена MYBPC3 может быть характерно наличие дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок (МЖП), тогда как клапанная патология менее типична по сравнению с вариантами гена MYH7, второго по частоте этиологического фактора ГКМП (~33% случаев) [8][11][15][18][23][26][30-33]. Данные различия были продемонстрированы Velicki L, et al. (2020) в сравнительном исследовании, где участвовали 63 пациента с ГКМП (48 — с вариантами гена MYBPC3 и 15 — с вариантами гена MYH7): в случаях вариантов гена MYBPC3 отмечались менее высокая пенетрантность, тяжесть течения заболевания и более поздний возраст постановки диагноза, а также меньшая частота аномалий митрального клапана (19 vs 40%) и передне-систолического движения митральных створок (10 vs 33%) [8][32].

Традиционно считается, что характеристики гипертрофии миокарда при вариантах генов MYBPC3 и MYH7 крайне схожи [30][37]. Тем не менее, на основе литературных данных последних лет можно выделить некоторые различия в морфологическом паттерне, что представляет ценную диагностическую информацию и способствует более персонализированному ведению пациентов с ГКМП [37]. В подавляющем большинстве случаев для вариантов гена MYBPC3 характерна менее выраженная гипертрофия миокарда [8]. В исследовании Zhou N, et al. (2023) были проанализированы данные эхокардиографии (ЭхоКГ) и молекулярно-генетические тесты в 392 семьях, страдающих ГКМП (85 пациентов с вариантами гена MYBPC3 и 52 пациента с вариантами гена MYH7). Полученные результаты свидетельствуют о том, что для вариантов в обоих генах типична асимметричная гипертрофия миокарда МЖП, передней и боковой стенок ЛЖ, однако варианты гена MYBPC3 были ассоциированы с преимущественным утолщением средней части МЖП и более выраженной гипертрофией передней стенки ЛЖ. Кроме того, при вариантах гена MYBPC3 была зарегистрирована значимо меньшая частота обструкции ВТЛЖ (23,53 vs 48,08%) [30][37] (рисунок 1).

В связи с особенностями патогенеза, для КМП, связанной с вариантами гена MYBPC3, характерно наличие выраженных фиброзных изменений миокарда [8][38]. De Frutos F, et al. (2023) были опубликованы результаты многоцентрового исследования по оценке МРТ сердца с контрастированием 577 пациентов с дилатационной КМП (11 пациентов с вариантами гена MYBPC3 и 15 пациентов с вариантами гена MYH7). При анализе были получены данные, показавшие, что позднее накопление гадолиния (ПНГ) при вариантах гена MYBPC3 отмечалось в 45,5% случаев и проявлялось неспецифическим паттерном контрастирования: 18,2% пациентов имели линейное срединное накопление, 18,2% — вовлечение правого желудочка и 9,1% — субэпикардиальное контрастирование. Напротив, при вариантах гена MYH7 ПНГ фиксировалось значительно реже (в 20% случаев) [39] (рисунок 2).

Иные особенности течения. Наблюдаемый прогрессирующий фиброз миокарда является морфологическим субстратом для развития систолической дисфункции ЛЖ и клиники СН при патогенных и вероятно-патогенных вариантах гена MYBPC3 [8][17][37]. Так, в ранее упомянутой работе Velicki L, et al. (2020) среди пациентов с вариантами гена MYBPC3 наиболее распространенным симптомом являлась одышка (44% случаев), тогда как у пациентов с вариантами гена MYH7 — сердцебиение (33% случаев) [32]. Помимо этого, в систематическом обзоре Beltrami M, et al. (2023) были проанализированы в динамике результаты ЭхоКГ 402 пациентов с ГКМП (251 — с вариантами гена MYBPC3 и 151 — с вариантами гена MYH7). Получены данные о том, что первично пациенты с вариантами гена MYBPC3 имели более низкую фракцию выброса (ФВ) ЛЖ по сравнению с вариантами гена MYH7 (66±8 vs 68±8%). Кроме того, вероятность развития систолической дисфункции с течением времени также была значительно выше в группе вариантов гена MYBPC3 (15 vs 5%). Таким образом, варианты гена MYBPC3 выступали как независимый предиктор снижения ФВ ЛЖ наравне с фибрилляцией предсердий и возрастом [30]. Аналогично, Miller RJH, et al. (2019) были опубликованы результаты исследования по оценке МРТ сердца с контрастированием 273 пациентов с ГКМП. При этом пациенты с вариантами гена MYBPC3 чаще имели систолическую дисфункцию в сравнении с вариантами гена MYH7, что подчеркивает различия в патофизиологии прогрессирования заболевания в данных группах [8][30][38].

Относительно выраженности диастолической дисфункции ЛЖ при вариантах гена MYBPC3 до настоящего времени единого мнения не существует. Ухудшение релаксации КМЦ и выраженный фиброз миокарда, лежащие в основе патогенеза, бесспорно, могут приводить к нарушению расслабления ЛЖ [8][14][15][18][21]. В ранее указанной работе Beltrami M, et al. (2023) распространенность диастолической дисфункции II/III ст. была сопоставима у пациентов с вариантами генов MYBPC3 и MYH7 [30]. Напротив, Velicki L, et al. (2020) была описана разница в соотношении E/e' (отношение ранней диастолической скорости потока митрального клапана к средней ранней диастолической скорости движения митрального кольца) между группами вариантов в генах MYBPC3 и MYH7 (8,8±3,3 и 13,9±6,9, соответственно) [32]. Исходя из этого, существует необходимость в дальнейшем изучении данного аспекта в будущих исследованиях.

Помимо прочего, прогрессирующие фиброзные изменения при MYBPC3-ассоциированной КМП являются основой для электрической нестабильности миокарда и часто приводят к развитию НРС, в т.ч. потенциально жизнеугрожающих желудочковых аритмий. Множество научных публикаций последних лет свидетельствуют о том, что варианты гена MYBPC3 связаны с более высоким риском ВСС по сравнению с вариантами в других саркомерных генах, а также данные пациенты значимо чаще подвергаются имплантации КВД [8][17][38-40]. В частности, это было продемонстрировано в исследовании Robyns T, et al. (2020), где участвовали 378 неродственных пациентов с ГКМП (80 пациентов с вариантами гена MYBPC3, 27 пациентов с вариантами гена MYH7 и 24 пациента с вариантами генов тропонинового комплекса): у носителей вариантов гена MYBPC3 чаще наблюдались желудочковые НРС и ВСС [8][41]. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что выявление патогенного или вероятно-патогенного варианта гена MYBPC3 играет существенную роль в стратификации риска, определении прогноза и выборе индивидуального подхода к тактике ведения пациентов, в т.ч. профилактике ВСС [4][8][39]. Иная ситуация обстоит с суправентрикулярными аритмиями. Так, например, в ранее описанной работе Velicki L, et al. (2020) было обнаружено, что частота возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с вариантами гена MYBPC3 значительно ниже, чем при вариантах гена MYH7 (35 vs 60%) [8][32].

Перспективные стратегии лечения

В последние годы большое количество научных исследований было посвящено разработке высокоэффективных методик терапии КМП, которые позволили бы модифицировать клиническое течение и прогноз заболевания на этиопатогенетическом уровне. В первую очередь это относится к изучению возможностей специфической генной терапии. В частности, в 2023г биотехнологической компанией Tenaya Therapeutics (Сан-Франциско, США) было инициировано первое в мире нерандомизированное открытое исследование по изучению безопасности и эффективности заместительной генной терапии при MYBPC3-ассоциированной ГКМП (MyPEAK-1)¹. В качестве лекарственного препарата всем пациентам будет проводиться однократная внутривенная инфузия TN-201 — рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9), который содержит функциональную копию гена MYBPC3 и обладает тропностью к сердечной ткани. Пациенты будут разделены на две когорты в зависимости от дозы препарата: 3E13 вг (векторных геномов)/кг или 6E13 вг/кг. Среди критериев включения в исследование, помимо наличия варианта гена MYBPC3, были определены необструктивная форма ГКМП, II/III функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New York Heart Association), ФВ ЛЖ ≥50%, уровень NT-proBNP (N-концевого промозгового натрийуретического пептида) ≥300 пг/мл, возраст 18-65 лет, наличие имплантированного КВД и титр нейтрализующих антител к AAV9 <10. В качестве первичных конечных точек после 5 лет наблюдения планируется оценка общего количества и тяжести нежелательных явлений, а также количества серьезных неблагоприятных реакций, связанных с исследуемым препаратом. Вторичной конечной точкой выбрано изменение балла по Канзасскому опроснику для больных КМП (KCCQ-CSS) к 52-й неделе наблюдения. Кроме того, запланирован анализ иных конечных точек, таких как уровень экспрессии векторного генома, рибонуклеиновой кислоты и белка cMyBP-C в образцах биопсии МЖП, динамика уровня NT-proBNP и тропонина I, процент пациентов с изменением функционального класса и динамика выраженности гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции по данным ЭхоКГ. Первый пациент получил инфузию препарата в октябре 2023г, а в настоящее время продолжается набор пациентов для участия в исследовании. В ноябре 2024г на конгрессе Американской Ассоциации Сердца (AHA — American Heart Association) ожидается представление первичных результатов исследования [17][23].

Помимо технологии внедрения функциональной копии гена в организм, существует иное направление генной терапии — редактирование генома при помощи системы CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-CRISPR associated protein 9). К настоящему моменту указанная методика была испытана на мышах и нечеловекообразных приматах, в результате чего получены доклинические данные, свидетельствующие об эффективности и значимом потенциале технологии в лечении наследственных заболеваний сердца [17]. Nie J, et al. (2023) опубликовали результаты исследования, в рамках которого была создана крысиная модель с ГКМП и вариантом гена MYBPC3. На третий день после рождения части крысят была введена система CRISPR-Cas9 с помощью вирусного вектора AAV9. При анализе через полгода отмечалось, что коррекция генома привела к восстановлению уровня белка cMyBP-C в КМЦ и сохранению нормального фенотипа по сравнению с крысятами, не подверженными указанному вмешательству [10].

Наравне с этиотропным аспектом терапии, в последние годы активно развивается направление патогенетического лечения КМП. В работе Helms AS, et al. (2020) было показано, что КМЦ, имеющие гетерозиготный вариант гена MYBPC3, обладают способностью замедлять скорость деградации протеина cMyBP-C, поддерживая его более высокий уровень, несмотря на аллельный дисбаланс и гаплонедостаточность. Таким образом, модуляция деградации белка cMyBP-C и экспрессии гена MYBPC3 могут являться перспективными подходами к лечению MYBPC3-ассоциированной КМП [9][14]. Кроме того, на данный момент в мире зарегистрирован препарат MYK-461 (мавакамтен), являющийся ингибитором миозиновой АТФ-азы. Его действие направлено на уменьшение количества поперечных мостиков, что сопряжено со снижением сократимости саркомера и улучшением релаксации КМЦ. Согласно опубликованным результатам исследований EXPLORER-HCM (Clinical Study to Evaluate Mavacamten (MYK-461) in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy) и VALOR-HCM (Study to Evaluate Mavacamten in Adults With Symptomatic Obstructive HCM Who Are Eligible for Septal Reduction Therapy), препарат достоверно уменьшал массу миокарда, выраженность обструкции ВТЛЖ и повышал толерантность к физической нагрузке у пациентов с ГКМП [7][8][18][42-45]. Другой ингибитор миозиновой АТФ-азной активности — CK-274 (афикамтен) — в настоящее время проходит клинические испытания. Однако, по результатам исследования второй фазы REDWOOD-HCM (Dose-finding Study to Evaluate the Safety, Tolerability, PK, and PD of CK-3773274 in Adults With HCM) препарат также был эффективен и безопасен у пациентов с ГКМП независимо от наличия обструкции ВТЛЖ [7][45][46]. Полученные данные легли в основу исследования третьей фазы ACACIA-HCM (Aficamten Compared To Placebo In Adults With Symptomatic Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy), первые результаты которого ожидаются летом 2026г².

В совокупности, внедрение описанных методов терапии может позволить персонализировать тактику ведения пациентов, уменьшая и даже полностью редуцируя проявления ГКМП. В то же время, развитие указанных направлений лечения даст возможность снизить заболеваемость у носителей вариантов гена MYBPC3 на ранних стадиях, предотвращая прогрессирование болезни. Таким образом, данные методы воздействия на этиопатогенез КМП, связанной с вариантами гена MYBPC3, выступают как многообещающие стратегии терапии прежде неизлечимого заболевания сердца и являются основой для будущих исследований [8][9][17][18][23].

Заключение

Выделение MYBPC3-ассоциированной КМП как отдельной нозологической единицы является одним из примеров генотип-специфического подхода к классификации наследственной патологии миокарда. Акцентирование внимания на этиологии первичных КМП в перспективе будет способствовать лучшему пониманию патофизиологии развития болезни, а, следовательно, позволит персонализировать стратификацию риска и выбор тактики ведения пациентов, особенно в эпоху прогрессивно развивающейся генной терапии наследственных КМП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.