Состояние микроциркуляции в сосудах бульбарной конъюнктивы у пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью 1 стадии с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Введение

Изменившаяся в последние годы парадигма хронической сердечной недостаточности (ХСН) с выделением фенотипов на основании фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), заставила обратить особое внимание на фенотип с сохранённой ФВ (ХСНсФВ) (≥50%), имеющий широкую распространенность и не менее серьезный прогноз, чем хорошо известный фенотип со сниженной ФВ (<40%) [1]. На сегодняшний день в научном сообществе обсуждаются два принципиальных взгляда на патогенез ХСНсФВ [2]. В связи с выходом в 2024г новых клинических рекомендаций по ХСН с четкими критериями диагностики этого фенотипа [3], изучение различных аспектов функционирования сердечно-сосудистой системы у таких пациентов представляет безусловный интерес. Микроциркуляция (МЦ), являясь начальным и конечным звеном функционирования сердечно-сосудистой системы, вовлекается в патологический процесс и при ХСН. Опубликованные на эту тему результаты исследований были получены до приятия новой классификации и содержат информацию об изменениях в микроциркуляторном русле (МЦР) в основном у больных с ХСН II-III стадий с низкой или, реже, с умеренно сниженной ФВ ЛЖ [4][5]. Они проявлялись в основном преобладанием стазического и спастического гемодинамических типов МЦ [5] и функциональным разрежением капилляров на единицу площади, сопровождающимся увеличением их длины и диаметров [6]. Имеется единственная работа, в которой было оценено состояние МЦ помощью компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа у пациентов с ХСН с ФВ выше и ниже 52% в сравнении со здоровыми лицами [7]. На сегодняшний день произошли изменения как в классификации ХСН (разделение на ФВ, стадии), так и её диагностике и тактике лечения. С учетом изложенного возникает настоятельный интерес и к оценке состояния МЦР у пациентов с различными фенотипами ХСН, особенно с сохранённой ФВ ЛЖ.

Цель исследования состояла в проведении сравнительного анализа состояния МЦР в сосудах бульбарной конъюнктивы у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) I-III стадий и ХСН 1 стадии с сохранённой ФВ ЛЖ с аналогичными группами больных ГБ с предстадией ХСН и ГБ без ХСН.

Материал и методы

Отбор пациентов в исследование проходил с 12.2023г по 07.2025г: всего включено 139 пациентов с ГБ I-III стадий с сохранённой (≥50%) ФВ ЛЖ, подписавших информированное добровольное согласие на участие (протокол одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России № 2 от 20.11.2023). С целью диагностики ХСН всем пациентам проведено обследование в соответствии с клиническими рекомендациями [3]. На основании полученных результатов всех больных ГБ распределили в 3 группы: 1 группа — пациенты с ГБ без ХСН (n=31, без симптомов и признаков в настоящем и/или прошлом и отсутствии по данным обследования признаков нарушения структуры и/или функции сердца); 2 группа — пациенты с ГБ и предстадией ХСН (n=19, не имеющие в настоящем и/или прошлом симптомов и признаков, но имеющие по результатам обследования наличие структурных и/или функциональных изменений в сердце по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и/или увеличение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови); 3 группа — пациенты с ГБ и 1 стадией ХСН (n=89, у которых имелись в настоящем и/или прошлом симптомы и признаки ХСН и наличие лабораторно-инструментальных критериев нарушения структуры и/или функции сердца).

МЦ изучали методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы с помощью установки, состоящей из щелевой лампы, жёстко фиксированной к одному из её окуляров цифровой видеокамеры SONY HDR-CX530E, и персонального компьютера, дающей возможность получать видео-, а затем фото фрагментов МЦР конъюнктивы с увеличением ×96 [8]. Исследование проводили до получения полного перечня результатов обследования, позволяющих отнести пациента к одной из трех групп, чтобы исключить возможное субъективное влияние на результат. Морфометрию микрососудов осуществляли по микрофотографиям с экрана компьютера с помощью предварительно откалиброванной под нужный масштаб экранной микролинейки, результаты получали в микрометрах (мкм). Количество капилляров/1 мм² поверхности конъюнктивы оценивали, используя пропорцию: количество капилляров в поле зрения делили на площадь анализируемого участка в мм, рассчитанную с помощью экранной линейки. Кроме того, анализировали качественные признаки, позволяющие судить о сосудистой проницаемости: наличие общей и участков локальной отёчности конъюнктивы в виде "вуалей", липоидоза.

Критерии невключения: ФВ ЛЖ <50%, вторичные формы артериальной гипертонии, наличие нестабильных форм ишемической болезни сердца (ИБС), фибрилляции предсердий, частых экстрасистол, синоатриальной и атриовентрикулярных блокад с выпадением комплексов QRS на электрокардиограмме, гипертрофической или инфильтративной кардиомиопатии, гемодинамически значимых одно- или двусторонних стенозов сонных артерий, хронической болезни почек (ХБП) ≥3b стадий, онкологии любой локализации и стадии, заболеваний крови, в т.ч. анемии, заболеваний щитовидной железы, энцефалопатии, не позволяющей выполнить команды оператора при проведении биомикроскопии бульбарной конъюнктивы, заболеваний и/или травм глаз, применение глазных и/или назальных спреев, отказ пациентов от участия в исследовании.

Результаты оценивали, сравнивая параметры групп без ХСН (1 и 2) с группой пациентов с ХСН 1 стадии (3 группа). Учитывая отсутствие в группах 1 и 2 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и наличие таковых в группе 3, для исключения влияния на МЦ-параметры этого заболевания дополнительно проведён субанализ сравнения 1 и 2 групп с 3 группой пациентов, из которой исключили тех, кто страдал СД 2 типа (n=72).

Статистическая обработка данных исследования выполнялась с использованием программ статистического анализа R версии 4.4.0 (R Core Team (2024). https://www. R-project.org/) и IMB SPSS версии 20.

Нормальность распределений проверялась критерием Шапиро-Уилка. Подавляющее большинство выборок не являлись нормально распределенными, поэтому данные представлены в виде медины и интерквартильного размаха — Me [ Q25; Q75]. Количественные показатели в 2 группах сравнивались с помощью критерия U Манна-Уитни. При сравнении ≥3 групп в качестве омнибусного теста использовался критерий Краскела-Уоллиса с последующими апостериорными тестами Данна (сравнения "все-со-всеми"). При сравнении нескольких групп с одной контрольной группой (сравнения "многие-с-одним") применялся тест Коновера. Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, представлены как среднее±стандартное отклонение (M±SD). Качественные признаки в группах сравнивались с использованием точного 2-стороннего критерия Фишера. При сравнении ≥3 групп применялся точный критерий Фишера для таблиц m×n и последующими попарными сравнениями групп. Множественные сравнения групп проводились с поправкой p значений методом Холма-Бонферрони. Уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

Результаты

Сравнительная характеристика трёх групп пациентов с ГБ представлена в таблице 1, данные которой показывают, что пациенты с ГБ без ХСН и предстадией ХСН (1 и 2 группы) были значимо моложе больных ГБ и ХСН 1 стадии. В 1 и 2 группах преобладали мужчины, в 3 группе — женщины со статистической разницей. Такое формирование групп из общей когорты включенных в наше исследование пациентов повторяет закономерности, показанные в крупных исследованиях об увеличении частоты ХСН в старшей возрастной группе с преобладанием среди лиц с ХСНсФВ женщин [9][10] и позволяет считать полученные результаты по другим признакам — корректными, наиболее вероятно отражающими также популяционные закономерности. Пациенты всех групп получали гипотензивную терапию основными классами препаратов: блокаторами ренин-ангиотензиновой системы, блокаторами медленных кальциевых каналов, тиазидоподобными диуретиками, β-адреноблокаторами, кроме того: статинами и эзетимибом, ингибиторами натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа и аллопуринолом, частота назначения которых была сопоставима, терапия ацетилсалициловой кислотой назначалась значимо чаще пациентам 3 группы (70%) vs 23% в первой (р<0,05) и 21% во второй (р<0,05) группах, что связано с наличием сопутствующей ИБС у 62% пациентов в 3 группе. Величины систолического и диастолического артериального давления, пульса и процент контроля артериального давления, измеренные перед проведением конъюнктивальной биомикроскопии в трёх группах были сопоставимы.

Среди пациентов с ГБ основным ассоциированным клиническим состоянием была стабильная ИБС, представленная стенокардией напряжения, постинфарктным кардиосклерозом, бессимптомным поражением коронарного русла атеросклерозом, выявленным при проведении мультиспиральной компьютерной томографии или коронарной ангиографии, а также СД 2 типа. Наличие этих заболеваний позволяло классифицировать ГБ III стадии, которая достоверно чаще встречалась у пациентов 3 группы в сравнении со 2 и 1. СД 2 типа регистрировали только среди пациентов с ГБ и ХСН 1 стадии. Это послужило основанием при анализе данных МЦ провести отдельно сравнение пациентов 3 группы с 1 и 2, после исключения из нее больных с сопутствующим СД 2 типа, чтобы оценить влияние СД 2 типа на полученные МЦ-результаты.

Данные обследования, позволившие распределить пациентов в одну из трёх групп, представлены в таблице 2.

Учитывая время начала настоящего исследования (декабрь 2023г), когда ещё не были чётко сформулированы ЭхоКГ-критерии оценки диастолической функции ЛЖ, ряд критериев, обозначенных в клинических рекомендациях 2024г (допплеровское соотношение Е/е’ и индекс объёма левого предсердия), среди наших пациентов определялись не всегда, что не позволило представить статистический анализ этих критериев. Однако другие признаки, подтверждающие структурные и/или функциональные изменения в сердце, представленные в таблице 2, показывают закономерное статистически значимое их увеличение в группах пациентов с предстадией ХСН и ХСН 1 стадии в сравнении с 1 группой. Повышенный уровень NT-proBNP регистрировали только в 3 группе, его значения не превышали 698,0 пг/мл.

Анализ параметров МЦР в группах исследования приведен в таблице 3, данные которой показывают, что средний диаметр венул во всех группах был одинаковым. Средний диаметр артериол, капилляров, артериоло-венулярное соотношение и число капилляров/1 мм² поверхности конъюнктивы в 3 группе пациентов с ГБ и ХСН 1 стадии были статистически значимо меньшими в сравнении с 1 и 2 группами пациентов с ГБ без ХСН и предстадией ХСН. Между пациентами 1 и 2 групп различий по представленным показателям установлено не было. Признаки, характеризующие сосудистую проницаемость, общая и участки локальной отёчности конъюнктивы, липоидоз, были сопоставимы во всех группах больных ГБ.

Сравнительный субанализ показателей МЦ между пациентами 1 и 2 групп с больными 3 группы с ГБ и ХСН 1 стадии, после исключения из неё лиц с СД 2 типа представлен в таблице 4. Необходимо подчеркнуть, что Me возраста в данной подгруппе пациентов с ГБ и ХСН 1 стадии без СД 2 типа не отличалась в целом от 3 группы (62 [ 54; 65] лет), это же касалось и распределения по полу (мужчины:женщины=28:44 (39/61%).

Проведенный субанализ выявил аналогичные закономерности со стороны размерных параметров микрососудов бульбарной конъюнктивы, как и в целом по всей 3 группе (таблица 4). Полученные результаты были идентичны, представленным в таблице 3 и не снижали их статистической значимости.

Обсуждение

Растущая распространенность ХСНсФВ, по мнению экспертов, обусловлена нарастающим вкладом таких заболеваний как артериальная гипертония, ожирение, ХБП и уменьшением вклада ИБС и инфаркта миокарда [2]. В настоящее исследование были включены пациенты, страдающие ГБ с ФВ ЛЖ ≥50%. В качестве сопутствующих состояний и заболеваний пациенты могли иметь бессимптомный атеросклероз коронарных артерий, стабильную ИБС, в т.ч. перенесенный ранее (более года назад) инфаркт миокарда, гемодинамически не значимый атеросклероз брахиоцефальных артерий и восходящего отдела аорты, гиперурикемию и подагру вне обострения, ХБП до 3а стадии включительно, хронический бронхит, ассоциированный с курением. После проведения обследования согласно клиническим рекомендациям по ХСН, пациенты были распределены в 3 группы в зависимости от наличия симптомов и признаков и критериев, позволяющих подтвердить структурные и/или функциональные изменения в сердце. Следует отметить, что первоначально, до включения в исследование, ни у одного пациента, страдающего исключительно ГБ, не была диагностирована ХСН 1 стадии. С увеличением продолжительности жизни, закономерно присоединяются ассоциированные клинические состояния, которые, вероятно являются ключевыми в формировании ХСН при ГБ. Наша выборка и распределение пациентов в группах повторили данные эпидемиологических исследований о преобладании ХСН среди лиц более старшего возраста, а среди фенотипа ХСНсФВ — женщин [ 9, 10]. В группе пациентов с ХСН 1 стадии длительность ГБ была статистически значимо большей (10,0 [ 7,0; 20,0] лет) в сравнении с группами без ХСН (5,0 [ 4,0; 10,0] лет для 1 группы, р_1-3<0,001, и 7,0 [ 4,5; 11,5] лет для 2 группы р_3-2=0,044). Чаще в группе пациентов с ХСН 1 стадии выявляли ГБ III стадии с наличием сопутствующих ИБС и/или СД.

О возможности сравнения МЦ-параметров в таких неравнозначных по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям группах, следует сказать как о неизбежной необходимости, понимая дизайн исследования и задачу, которую мы поставили перед собой: определить, какие пациенты составляют выделенные нами группы и в какой из них начинают появляться значимые изменения в МЦ.

Интересны полученные нами результаты о сопоставимых параметрах МЦ в 1 и 2 группах пациентов с ГБ. Принципиальное различие этих групп заключается при отсутствии симптоматики в настоящем и/или прошлом, появление при предстадии (во 2 группе) в отличие от 1 группы структурных и/или функциональных изменений в сердце (в нашем исследовании — это ЭхоКГ критерии). Полагаем, что у пациентов с ГБ и ФВ ≥50%, при наличии предстадии ХСН, функциональные возможности организма (систем, участвующих в формирования ХСН) полностью компенсируют гемодинамические потребности организма, не подключая значимых изменений в системе МЦ. Возможно, это может быть одним из объяснений, почему в современных клинических рекомендациях предстадия ХСН выносится в рубрику основного заболевания, и не считается осложнением.

Имеющиеся исследования с использованием конъюнктивальной биомикроскопии по вовлечению МЦР среди пациентов с ХСН выполнены крупными российскими учеными, занимающимися этой проблемой (Малой Л. Т., 1977, Волковым В. С., 1977, Тепляковым А. Т., 2001) задолго до принятия новой классификации с выделением фенотипа ХСНсФВ, поэтому их результаты в основном касаются далеко зашедшей ХСН, которая сегодня интерпретируется как ХСН с низкой ФВ. В этих и других работах было показано значительное уменьшение плотности микрососудов с усугублением функционального класса ХСН [11][12].

Полученные нами результаты об уменьшении диаметров резистивных сосудов — артериол и капилляров — основного обменного звена МЦР, со значимым уменьшением их количества на 1 мм² поверхности конъюнктивы, интересны тем, что они возникают у пациентов при сохранной ФВ, при которой все кардиомиоциты, являясь "живыми", не нуждаются в симпатоадреналовой и/или ренин-ангиотензин-альдостероновой стимуляции, в отличие от ХСН с низкой ФВ [2], при которой были показаны изменения, аналогичные, выявленным нами при ХСНсФВ. Полученные нами данные можно в определённой мере трактовать с позиций малоинтенсивного хронического воспаления в патогенезе ХСНсФВ, лежащего в основе эндотелиальной дисфункции [2][13], что ведёт к распространённому вазоспазму, в т.ч. на уровне МЦР и капиллярной рарефикации. По данным литературы, СД 2 тип вносит существенный вклад в формирование субклинического низкоинтенсивного воспаления и запуску эндотелиальной дисфункции при ХСНсФВ. В настоящем исследовании, исключение из группы пациентов с ГБ и ХСН тех, кто страдал СД, не повлияло на МЦ-результат, что возможно потребует дальнейших, более углубленных исследований.

Принимая во внимание существование двух современных концепций формирования ХСНсФВ, одна из которых рассматривает её как одну из стадий ХСН как одномодального заболевания с вектором от сохраненной ФВ до сниженной, а другая — как отдельное заболевание, принципиально отличающееся по патогенезу от ХСН со сниженной ФВ [2], полученные нами сведения о состоянии МЦР у пациентов с ГБ и ХСНсФВ 1 стадии и при первом и при втором вариантах формирования данного патологического состояния, добавляют новые знания.

Незначительным ограничением настоящей работы может служить отсутствие у ряда пациентов ЭхоКГ-классификационных критериев, введенных в клинические рекомендации 2024г: допплеровское соотношение пиковых диастолических скоростей наполнения ЛЖ Е/е’ и индекс объема левого предсердия, с помощью которых можно более точно характеризовать структурные и/или функциональные нарушения в сердце, что могло отразиться на распределении в одну из трёх групп. Однако наличие у каждого пациента с ХСН в нашем исследовании, как правило, нескольких ЭхоКГ-критериев, позволяет даже при отсутствии упомянутых считать формирование групп корректным.

Заключение

У пациентов с ГБ с ФВ ЛЖ ≥50% статистически значимые изменения в МЦ выявлены только при наличии ХСН 1 стадии в сравнении с пациентами только с ГБ и с ГБ и предстадией ХСН. Различия характеризуются меньшими значениями среднего диаметра артериол, капилляров, артериоло-венулярного коэффициента и количества капилляров на 1 мм² поверхности конъюнктивы.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.