ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПРОТЕЗАМИ КЛАПАНОВ СЕРДЦА

Цель. Сравнительный анализ эффективности различных фармакогенетических алгоритмов дозирования варфарина, а также определение возможностей и ограничений стандартных генетических тестов для коррекции дозы варфарина в отдаленном послеоперационном периоде у 134 больных с протезами клапанов сердца, получающих антикоагулянтную терапию варфарином.

Материал и методы. Всем пациентам проводили генотипирование двух полиморфизмов гена CYP2C9: CYP2C9*2 (С430Т), CYP2C9*3 (А1075C) и гена субъединицы 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К VKORC1 (G-1639A). Для сопоставления эмпирических и расчетных доз варфарина использовали формулы Gadge BF, et al., Sconce EA, et al., Anderson JL, et al., Takahashi H, et al.

Результаты. У 54 (40%) пациентов с адекватными показателями международного нормализованного отношения (МНО) — 2,0–3,0, наибольшее соответствие получено между эмпирической дозой и рассчитанной по формуле Gadge BF, et al. У 49 (37%) пациентов с 2>МНО>3 обнаружено несоответствие эмпирической и расчетной доз варфарина, а у 31 (23%) — неадекватность избранного фармакогенетического алгоритма.

Заключение. Для подбора и/или корректировки дозы варфарина целесообразно на первом этапе использовать алгоритм Gadge BF, et al. Алгоритмы дополнительного генетического тестирования нуждаются в дальнейшей разработке. 

1. Antonov IM. Efficacy and safety of indirect anticoagulant warfarin when dosing, based on the results of pharmacogenetic testing. PhD Thesis. Candidate. Moscow 2009; 22 р. Russian (Антонов И. М. Эффективность и безопасность применения непря- мого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основан- ном на результатах фармакогенетического тестирования. Автореф дисс канд мед наук. Москва 2009; 22 с).

2. Kozlova TV. Monitoring of treatment with oral anticoagulants. Pharmatec 2003; 3: 87–92. Russian (Козлова Т. В. Контроль за лечением оральны- ми антикоагулянтами. Фарматека 2003; 3: 87–92).

3. Kropacheva ES, Panchenko EP. Anticoagulants of indirect action in a therapeutic clinic overview. Russian Medical Journal: an independent publication for doctors in 2009; 17 (8): 507–13. Russian (Кропачева Е. С., Панченко Е. П.. Антикоагулянты непрямого действия в терапевтиче- ской клинике: Обзор. Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей 2009; 17 (8): 507–13).

4. Sychev DA, Kropacheva ES, Ignat’ev IV, et al. Pharmacogenetics indirect anticoagulants: the importance of genotype in enhancing the effectiveness and safety of treatment. Cardiology 2006; 7: 72–8. Russian (Сычев Д. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. Кардиология 2006; 7: 72–8).

5. Sychev DA, Antonov IM, Zagrebin SV, et al. Warfarin dosing algorithms, based on the results of pharmacogenetic testing: a real opportunity to optimize pharmacotherapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2007; 2: 59–66. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Загребин С. В. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фар- макогенетического тестирования: реальная возможность оптимиза- ции фармакотерапии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007; 2: 59–66).

6. Sychev DA, Antonov IM, Kropacheva ES, et al. Which of warfarin dosing algorithms based on the results of pharmacogenetic testing, suitable Russian patients? Cardiology 2010, 4: 35–7. Russian (Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С. и др. Какой из алгоритмов дозирова- ния варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? Кардиология 2010; 4: 35–7).

7. ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC 2006; 48 (3): 148 р.

8. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, et al. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation 2007; 116: 2563–70.

9. Bayliss A, Faber P, Dunning J, Ronald A. What is the optimal level of anticoagulation in adult patients receiving warfarin following the implantation of a mechanical prosthetic mitral valve? Interact Cardio Vasc Thorac Surg 2007; 6: 390–6.

10. Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetis and Anticoagulant Therapy. J Thromb Thrombolysis 2003; 16 (1–2): 73–8.

11. Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology. European Heart J 2007; 2: 230–68.

12. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329–33.

13. Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA, et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics 2006; 16 (2): 101–10.