Значение лимфатической системы сердца в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности и новых терапевтических подходах ее коррекции при постинфарктном ремоделировании

Лимфатические сосуды сердца играют жизненно важную роль в поддержании его гомеостаза как при физиологических, так и при патологических состояниях, обеспечивая своевременный отток метаболитов. Показано, что при инфаркте миокарда и постинфарктном ремоделировании происходит перестройка лимфатического русла, что влечет за собой функциональные нарушения, имеющие большое значение в патогенезе хронической сердечной недостаточности. При этом формируется порочный круг: вследствие прогрессирующего отека миокарда нарастают гипоксия и фиброз интерстициального пространства, усугубляющие отек. Запускаются другие механизмы, связанные с дополнительным повреждением миокарда и снижением его сократительной способности. Нарушение лимфооттока связано с возникновением аритмий. На экспериментальных моделях было показано положительное влияние экзогенной активации лимфангиогенеза в отношении профилактики и лечения сердечной недостаточности, что в дальнейшем может использоваться для коррекции схем лечения. В представленном обзоре рассматривается ремоделирование лимфатической сети сердца после инфаркта миокарда, а также патогенетические механизмы развития связанных с этим осложнений.

1. Vieira JM, Norman S, Villa Del Campo C, et al. The cardiac lymphatic system stimulates resolution of inflammation following myocardial infarction. J Clin Invest. 2018;128(8):3402- 12. doi:10.1172/JCI97192.

2. Curley D, Lavin Plaza B, Shah AM, et al. Molecular imaging of cardiac remodeling after myocardial infarction. Basic Res Cardiol. 2018;113(2):10. doi:10.1007/s00395-018-0668-z.

3. Castelvecchio S, Careri G, Ambrogi F, et al. Myocardial scar location as detected by cardiac magnetic resonance is associated with the outcome in heart failure patients undergoing surgical ventricular reconstruction. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):143-9. doi:10.1093/ejcts/ezx197.

4. Horckmans M, Ring L, Duchene J, et al. Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype. Eur Heart J. 2017;38(3):187-97. doi:10.1093/eurheartj/ehw002.

5. Brakenhielm E, Alitalo K. Cardiac lymphatics in health and disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(1):56-68. doi:10.1038/s41569-018-0087-8.

6. Tatin F, Renaud-Gabardos E, Godet AC, et al. Apelin modulates pathological remodeling of lymphatic endothelium after myocardial infarction. JCI Insight. 2017;2(12):e93887. doi:10.1172/jci.insight.93887.

7. Shimizu Y, Polavarapu R, Eskla KL, et al. Impact of Lymphangiogenesis on Cardiac Remodeling After Ischemia and Reperfusion Injury. J Am Heart Assoc. 2018;7(19):e009565. doi:10.1161/JAHA.118.009565.

8. Dashkevich A, Hagl C, Beyersdorf F, et al. VEGF Pathways in the Lymphatics of Healthy and Diseased Heart. Microcirculation. 2016;23(1):5-14. doi:10.1111/micc.12220.

9. Cui Y. The role of lymphatic vessels in the heart. Pathophysiology. 2010;17:307-14. doi:10.1016/j.pathophys.2009.07.006. Epub 2009 Nov 25.

10. Dennis J, Wang M. An overview of lymphatic vessels and their emerging role in cardiovascular disease. J Cardiovasc Dis Res. 2011;2(3):141-52. doi:10.4103/0975-3583.85260.

11. Zhang Y, Bai Y, Jing Q, et al. Functions and Regeneration of Mature Cardiac Lymphatic Vessels in Atherosclerosis, Myocardial Infarction, and Heart Failure. Lymphat Res Biol. 2018;16(6):507- 15. doi:10.1089/lrb.2018.0023.

12. Martinez-Corral I, Stanczuk L, Frye M, et al. Vegfr3-CreER T2 mouse, a new genetic tool for targeting the lymphatic system. Angiogenesis. 2016;19(3): 433-45. doi:10.1007/s10456-016-9505-x. Epub 2016 Mar 18.

13. Adamczyk LA, Gordon K, Kholová I, Meijer-Jorna LB, et al. Lymph vessels: the forgotten second circulation in health and disease. Virchows Arch. 2016; 469(1):3-17. doi:10.1007/s00428-016-1945-6. Epub 2016 May 12.

14. Karunamuni G. The cardiac lymphatic system: An overview. New York: Springer Science+Biseness Media, 2013 р. 184. ISBN 978- 1-4614-6773-1.

15. Nakano T, Nakashima Y, Yonemitsu Y, et al. Angiogenesis and lymphangiogenesis and expression of lymphangiogenic factors in the atherosclerotic intima of human coronary arteries. Hum Pathol. 2005;36:330-40. doi:10.1016/j.humpath.2005.01.001.

16. Ishikawa Y, Akishima-Fukasawa Y, Ito K, et al. Lymphangiogenesis in myocardial remodelling after infarction. Histopathology. 2007;51:345-53. doi:10.1111/j.1365-2559.2007.02785.x.

17. Sun QN, Wang YF, Guo ZK. Reconstitution of myocardial lymphatic vessels after acute infarction of rat heart. Lymphology. 2012;45(2):80-6.

18. Столяров В.В., Лушникова Е.Л., Зуевский В.П., и др. Морфо - метрический анализ лимфатической системы сердца крыс при инфаркте миокарда. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002;134(8):233-36.

19. Hong H, Jiang L, Lin Y, et al. TNF-alpha promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of gallbladder cancer through the ERK1/2/AP-1/VEGF-D pathway. BMC Cancer. 2016;16(1):240. doi:10.1186/s12885-016-2259-4.

20. Solti F, Jellinek H, Gloviczki P, et al. Lymphatic cardiomyopathy: cardiac lymphostasis in the pathogenesis of arrhythmias. Cor Vasa. 1982;24(4):259-66.

21. Park JH, Yoon JY, Ko SM, et al. Endothelial progenitor cell transplantation decreases lymphangiogenesis and adverse myocardial remodeling in a mouse model of acute myocardial infarction. Exp Mol Med. 2011;43:479-85. doi:10.3858/emm.2011.43.8.054.

22. Wada H, Suzuki M, Matsuda M, et al. VEGF-C and Mortality in Patients With Suspected or Known Coronary Artery Disease. J Am Heart Assoc. 2018;7(21):e010355. doi:10.1161/JAHA.118.010355.

23. Vuorio T, Ylä-Herttuala E, Laakkonen JP, et al. Downregulation of VEGFR3 signaling alters cardiac lymphatic vessel organization and leads to a higher mortality after acute myocardial infarction. Sci Rep. 2018;8(1):16709. doi:10.1038/s41598-018-34770-4.

24. Cimini M, Cannatá A, Pasquinelli G, et al. Phenotypically heterogeneous podoplanin-expressing cell populations are associated with the lymphatic vessel growth and fibrogenic responses in the acutely and chronically infarcted myocardium. PLoS One. 2017;12(3):e0173927. doi:10.1371/journal.pone.0173927.

25. Henri O, Pouehe C, Houssari M, et al. Selective Stimulation of Cardiac Lymphangiogenesis Reduces Myocardial Edema and Fibrosis Leading to Improved Cardiac Function Following Myocardial Infarction. Circulation. 2016;133(15):1484-97. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020143.

26. Geissler HJ, Bloch W, Förster S, et al. Morphology and density of initial lymphatics in human myocardium determined by immunohistochemistry. Thorac Cardiovasc Surg. 2003;51(5):244-8. doi:10.1055/s-2003-43080.

27. Mehlhorna U, Geisslera HJ, Laineb GA, et al. Myocardial fluid balance. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;20:1220-30. doi:10.1016/s1010-7940(01)01031-4.

28. Davis KL, Laine GA, Geissler HJ, et al. Effects of myocardial edema on the development of myocardial interstitial fibrosis. Microcirculation. 2000;7(4):269-80.

29. Solti F, Ungváry G, Gloviczki P, et al. The effect of cardiac lymphostasis on the microcirculation of the heart: effect of cardiac lymphoedema on the development of an arteriovenous shunt circulation. Lymphology. 1981;14(3):122-6.

30. Erly WK, Borders RJ, Outwater EK, et al. Location, size, and distribution of mediastinal lymph node enlargement in chronic congestiveheart failure. J Comput Assist Tomogr. 2003;27(4):485- 9. doi:10.1097/00004728-200307000-00005.

31. Eliska O, Eliskova M, Miller AJ. The absence of lymphatics in normal and atherosclerotic coronary arteries in man: a morphologic study. Lymphology. 2006;39(2):76-83.

32. Dashkevich A, Bloch W, Antonyan A, et al. Morphological and quantitative changes of the initial myocardial lymphatics in terminal heart failure. Lymphat Res Biol. 2009;7(1):21-7. doi:10.1089/lrb.2008.1010.

33. Dashkevich A, Bloch W, Antonyan A, et al. Immunohistochemical study of remodeling of myocardial lymphatic and blood microvascular structures in terminal heart failure: differences between ischemic and dilated cardiomyopathy. Lymphology. 2010;43(3):110-7.

34. Marchetti C, Poggi P, Calligaro A, et al. Lymphatic system in human dilated cardiomyopathy. J Submicrosc Cytol Pathol. 1988;20(4):701-8.

35. Kholová I, Dragneva G, Cermáková P, et al. Lymphatic vasculature is increased in heart valves, ischaemic and inflamed hearts and in cholesterol-rich and calcified atherosclerotic lesions. Eur J Clin Invest. 2011;41(5):487-97. doi:10.1111/j.1365-2362.2010.02431.x.

36. Laine GA, Allen SJ. Left ventricular myocardial edema. Lymph flow, interstitial fibrosis, and cardiac function. Circ Res. 1991;68(6):1713-21.

37. Vuorio T, Tirronen A, Ylä-Herttuala S. Cardiac Lymphatics — A New Avenue for Therapeutics? Trends Endocrinol Metab. 2017;28(4):285-96. doi:10.1016/j.tem.2016.12.002.

38. Witte MH, Dumont AE, Clauss RH, et al. Lymph circulation in congestive heart failure: effect of external thoracic duct drainage. Circulation. 1969;39(6):723-33. doi:10.1161/01.cir.39.6.723.

39. Mahmoodzadeh S, Leber J, Zhang X, et al. Cardiomyocytespecific Estrogen Receptor Alpha Increases Angiogenesis, Lymphangiogenesis and Reduces Fibrosis in the Female Mouse Heart Post-Myocardial Infarction. J Cell Sci Ther. 2014;5:153. doi:10.4172/2157-7013.1000153.

40. Yotsumoto G, Moriyama Y, Yamaoka A, et al. Experimental study of cardiac lymph dynamics and edema formation in ischemia/reperfusion injury--with reference to the effect of hyaluronidase. Angiology. 1998;49(4):299-305. doi:10.1177/000331979804900408.

41. Johns SC, Yin X, Jeltsch M, et al. Functional Importance of a Proteoglycan Co-Receptor in Pathologic Lymphangiogenesis. Circ Res. 016;119(2):210-21 doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.308504.

42. Garmy-Susini B, Pizzinat N, Villeneuve N, et al. Cardiac lymphatic system. Med Sci (Paris). 2017;33(8-9):765-70. doi:10.1051/medsci/20173308022.

43. Trincot CE, Xu W, Zhang H, et al. Adrenomedullin Induces Cardiac Lymphangiogenesis After Myocardial Infarction and Regulates Cardiac Edema Via Connexin 43. Circ Res. 2019;124(1):101-13. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313835.