Полиморфные варианты гена аполипопротеина E: связь с риском развития ишемической болезни сердца и эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином

Цель. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов rs7412 и rs4420638 гена аполипопротеина Е (APOE) с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином.

Материал и методы. Образцы дезоксирибонуклеиновой кислоты и фенотипические данные 1700 неродственных индивидов славянского происхождения, уроженцев Центральной России. Фармакогенетическое исследование включало 205 пациентов, страдающих ИБС. Пациентам назначали розувастатин с определением уровней липидов и толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) по прошествии 6 и 12 мес. наблюдения.

Результаты. Носители минорного аллеля T полиморфного варианта rs7412 гена APOE характеризовались более низким риском развитием ИБС и более высоким стартовым уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Ассоциации этого полиморфного варианта зависели от индекса массы тела. Ассоциация с повышенным риском развития ИБС была характерна для мужчин, носителей вариантного аллеля G полиморфного варианта rs4420638 гена APOE. При лечении розувастатином пациентов с ИБС, более выраженное гиполипидемическое действие в отношении общего ХС и ХС ЛНП было характерно для лиц, гомозиготных по минорному аллелю T полиморфного варианта rs7412 гена APOE по итогам 1 мес. терапии; ослабление гиполипидемического действия в отношении общего ХС имело место у носителей гетерозиготного генотипа A/G полиморфного варианта rs4420638 гена APOE по итогам 12 мес. терапии. Обнаружена связь полиморфного варианта rs7412 гена APOE с динамикой максимальной ТИМ у пациентов с ИБС при лечении розувастатином в виде отсутствия регресса ТИМ у носителей вариантного аллеля T по итогам 6 мес. гиполипидемической терапии.

Заключение. Полиморфные варианты гена APOE ассоциированы с показателями обмена ХС, риском развития ИБС и эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином.

1. Webb TR, Erdmann J, Stirrups KE, et al. Wellcome Trust Case Control Consortium; MORGAM Investigators; Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome Consortia Investigators. Systematic Evaluation of Pleiotropy Identifies 6 Further Loci Associated With Coronary Artery Disease. JACC. 2017;69:823-36. doi: 101016/j.jacc.2016.11.056.

2. Sacks FM. The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia. Curr Opin Lipidol. 2015;26(1):56-63. doi:10.1097/MOL.0000000000000146.

3. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000;1:507-37. doi:10.1146/annurev.genom.1.1.507.

4. Orekhov A, Novikov, N, Oishi Y, et al. Transcriptome analysis revealed inflammatory genes responsible for foam cell formation. Atherosclerosis. 2018;275:e116. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.329.

5. Braesch-Andersen S, Paulie S, Smedman C, et al. ApoE production in human monocytes and its regulation by inflammatory cytokines. PLoS One. 2013;8(11):e79908. doi:10.1371/journal.pone.0079908.

6. Zhao QR, Lei YY, Li J, et al. Association between apolipoprotein E polymorphisms and premature coronary artery disease: a meta-analysis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2017;55(2):284-98. doi:10.1515/cclm-2016-0145.

7. Varga TV, Kurbasic A, Aine M, et al. Novel genetic loci associated with long-term deterioration in blood lipid concentrations and coronary artery disease in European adults. International journal of epidemiology. 2016;46(4):1211-22. doi:10.1093/ije/dyw245.

8. Zhu H, Xue H, Wang H, et al. The association of apolipoprotein E (APOE) gene polymorphisms with atherosclerosis susceptibility: a meta-analysis. Minerva Cardioangiologica. 2016;64(1):47-54 doi:10.1093/gerona/61.9.918.

9. Балахонова Т. В., Трипотень М. И., Погорелова О. А. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки. SonoAce-Ultrasound. 2010;21:57-63.

10. Alfonsi JE, Hegele RA, Gryn SE. Pharmacogenetics of Lipid-Lowering Agents: Precision or Indecision Medicine? Curr Atheroscler Rep. 2016;18(5):24. doi:10.1007/s11883-016-0573-6.

11. Dergunov AD. Apolipoprotein E genotype as a most significant predictor of lipid response at lipid-lowering therapy: mechanistic and clinical studies. Biomed. Pharmacother. 2011;65(8):597-603. doi:10.1016/j.biopha.2011.04.003.

12. Koopal C, van der Graaf Y, Asselbergs FW, et al. Influence of APOE-2 genotype on the relation between adiposity and plasma lipid levels in patients with vascular disease. Int J Obes (Lond). 2015;39(2):265-9. doi:10.1038/ijo.2014.105.

13. Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et al. Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nat Genet. 2007;39(1):17-23. doi:10.1038/nq1934.

14. Hu M, Lui SS, Mak VW, et al. Pharmacogenetic analysis of lipid responses to rosuvastatin in Chinese patients. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):634-7 doi:10.1097/FPC.0b013e32833de489.

15. Paternoster L, Martinez Gonzalez NA, Lewis S, et al. Association between apolipoprotein E genotype and carotid intima-media thickness may suggest a specific effect on large artery atherothrombotic stroke. Stroke. 2008;39(1):48-54. doi:10.1161/STROKEAHA.107.488866.