Взаимосвязь ожирения, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и перфузии миокарда у пациентов с факторами риска без сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза

Введение

Основной причиной развития ишемических заболеваний сердечно-сосудистой системы является атеросклероз, представляющий собой вариабельную комбинацию изменений интимы артерий, включающую накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию, с развитием сопутствующих изменений медии. К основным факторам риска (ФР) развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, относят гиперхолестеринемию (ГХС), артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение, гиподинамию, курение и отягощенный семейный анамнез.

Многочисленные эпидемиологические и экспериментальные исследования указывают на связь между ожирением, атеросклерозом и развитием нарушений кровоснабжения сердца. В настоящее время в мире ожирение приобретает характер пандемии: 38% населения имеют индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² [1]. Известно, что образование атеросклеротической бляшки начинается с повреждения эндотелия артерий. В этом процессе участвуют в т.ч. и факторы, высвобождающиеся в кровоток из жировой ткани, среди которых важную роль играют факторы воспаления и адипокины. Одним из пусковых механизмов этого процесса является прирост массы жировой ткани, что приводит к нарушению продукции адипокинов [2]. Адипокином с ангиопротективными свойствами является адипонектин, однако у пациентов с ожирением отмечается парадоксальное снижение его уровня [3]. Прогрессирующее накопление липидов в стенке артерий стимулирует иммунный ответ и развитие воспалительной реакции эндотелия [4]. На макроскопическом уровне атеросклеротическое поражение эпикардиальных артерий приводит к появлению гемодинамически и перфузионно-значимых стенозов, в то время как поражение на уровне микроциркуляторного русла приводит к нарушению перфузии кардиомиоцитов с развитием микрососудистой стенокардии.

Основным неинвазивным методом оценки кровоснабжения и клеточной перфузии миокарда является перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) [5]. С помощью этого метода оценивается накопление перфузионного радиофармпрепарата в кардиомиоцитах, которое происходит пропорционально миокардиальному кровотоку. С помощью перфузионной ОЭКТ определяют нарушения клеточной перфузии миокарда, которые могут быть следствием очагово-рубцовых, воспалительных повреждений, фиброзных и дегенеративных изменений структуры левого желудочка (ЛЖ). При исследовании в покое и на фоне нагрузочной пробы выявляется преходящая ишемия миокарда. Это имеет важнейшее значение при дифференциальной диагностике ишемической болезни сердца (ИБС) и некоронарогенной патологии миокарда [6][7]. Метод является оператор-независимым, высоковоспроизводимым и абсолютно безопасным [8]. При перфузионной ОЭКТ выполняется синхронизация с электрокардиографией, что позволяет получить информацию о сократительной функции миокарда, наличии гипокинезов стенок ЛЖ, количественно оценить систолическую и диастолическую функции ЛЖ [7]. В настоящее время метод выполняется в рамках территориальных фондов обязательного медицинского страхования, и за последние 3 года отмечается взрывной рост частоты его использования не только во вторичной — отбор пациентов на коронароангиографию и чрескожное коронарное вмешательство, оценка эффективности вмешательств, — но и в первичной профилактике у пациентов с ФР, но без установленных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [9].

Таким образом, с учетом современных возможностей методов радионуклидной диагностики в визуализации наиболее ранних нарушений клеточной перфузии миокарда, интерес представляет изучение влияния ожирения на уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и состояние перфузии миокарда у пациентов без установленных ССЗ, не находящихся на гиполипидемической и антигипергликемической терапии.

Целью работы стала оценка взаимосвязей ИМТ с уровнем общего ХС (ОХС), ХС ЛНП и с показателями перфузии миокарда ЛЖ.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включены данные 534 пациентов (44,0% мужчин, средний возраст 52,1±14,2 лет) без установленной ИБС, СД, перенесенного инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации, не находящихся на гиполипидемической и антигипергликемической терапии в течение последних 6 мес. Выборка пациентов для анализа была сформирована из объединенной базы данных Московского сегмента Российского регистра пациентов с предполагаемой семейной формой ГХС (РоСГХС), существующего с 2013г (с 2017г — “РЕНЕССАНС”) и включающего 434 пациента, регистра АНИЧКОВ (ИспользовАНИе лабораторных данных, вклюЧающих показатели липидного профиля, для выявления пациентов с высоким рисКОм разВития сердечно-сосудистых заболеваний, в Москве и Московской области, https://anichkov.aterostop.ru, 702 пациента) и калькулятора Aterostop (https://aterostop.ru/calc/, 525 пациентов). В базе данных пациентов имелись значения ИМТ, окружности талии, уровней ХС ЛНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы крови, информация об основных ФР — курении, АГ, наличии ИБС, реваскуляризации миокарда в анамнезе. Таким образом, были отобраны пациенты без установленных ИБС или СД, но с наличием одного или нескольких ФР.

У 304 (56,9%) пациентов имела место АГ (средние показатели артериального давления составили 131,8±21,3/ 82,0±14,2 мм рт.ст.), у 203 (38,0%) был отягощен семейный анамнез по сердечно-сосудистым осложнениям, 155 (29,0%) пациентов были курильщиками на момент обследования (13%) или курили ранее (16%). У 162 (30,3%) пациентов ИМТ был ≥30 кг/м² . У всех пациентов сопоставлялись показатели ИМТ, окружности талии (ОТ) и ХС ЛНП.

У 76 пациентов из данной выборки была выполнена перфузионная сцинтиграфия миокарда в покое и после нагрузочной пробы. Пациенты поступали на выполнение данного исследования по направлениям в рамках обязательного медицинского страхования. Перфузионная ОЭКТ миокарда проводилась на двухдетекторной ротационной гамма-камере Philips BrightView ХСТ с LEHRколлиматорами и КТ-подсистемой. Реконструкция и обработка проекций выполнялась в программном пакете Cedar-Sinai AutoSPECT и QPS/QGS с итеративным алгоритмом Astonish. Распределение радиофармпрепарата в миокарде в покое и после стресс-теста анализировалось в виде томосцинтиграмм и полярных карт, оценивались разностные изображения (преходящая ишемия). Оценивались стандартные интегральные показатели тяжести поражения миокарда параметров: SSS (Summed Stress Score), SRS (Summed Rest Score), SDS (Summed Difference Score) [10], а также количественные параметры неравномерности перфузии миокарда — индекс тяжести нарушений (σ_sev) и индекс неравномерности перфузии (σ_het). Данные параметры представляют собой среднеквадратичные отклонения значений относительной перфузии в сегментах по отношению к их математическому ожиданию (для σ_sev оно равно 100%, для σ_het — среднему арифметическому от % перфузии во всех сегментах) (патент РФ № 2601098) [11]. Эти параметры ранее продемонстрировали свою значимость при оценке диффузных нарушений перфузии миокарда вследствие ГХС и дистального коронарного атеросклероза, поэтому в настоящей работе они были использованы для оценки визуально схожих нарушений перфузии вследствие метаболического синдрома. В данной подгруппе пациентов проводился ретроспективный сравнительный анализ показателей антропометрии, липидного профиля и выявленных изменений перфузии миокарда.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программных пакетов MedCalc 15.8 и Microsoft Excel 2013. При проверке нормальности распределения значений групп в дополнение к визуальной оценке гистограмм использовался критерий Шапиро-Уилка. Количественные данные в группах представлены в виде среднего и стандартного отклонения, порядковые — в виде медианы, 1 и 3 квартилей. При сравнении средних значений двух групп использовался независимый t-критерий. Взаимосвязи количественных и порядковых параметров оценивались при помощи критерия Пирсона, а также при помощи кривых наименьших квадратов (LOESS) с подбором наиболее подходящих нелинейных уравнений.

Результаты

Из 534 включенных в исследование пациентов значение ИМТ ≥30 кг/м² имело место у 162 (30,3%), в среднем ИМТ составил 27,3±5,5 кг/м² . ОТ в среднем составила 89,4±17,2 см, в т.ч. у мужчин — 94,4±16,2 см, у женщин — 85,2±17,3 см. ОТ >94 см отмечена у 48,9% мужчин, >80 см — у 56,1% женщин. Показатели липидного профиля выходили за рамки референсных значений для здоровых лиц (ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л или ОХС ≥5,5 ммоль/л) у 68,1% пациентов, в среднем уровень ОХС составил 5,83±1,45 ммоль/л, ХС ЛНП — 3,49±1,12 ммоль/л, ХС ЛВП — 1,51±0,80 ммоль/л, ТГ — 2,01±1,25 ммоль/л. Сопоставления значений ХС ЛНП и категории риска не проводилось, т.к. это не входило в цель представленной работы. Распределение значений ИМТ и уровней ХС ЛНП в исследуемой группе было близким к нормальному (рисунок 1).

В исследуемой группе выполнен корреляционный анализ значений ИМТ и ХС ЛНП. При попытке описать полученную взаимосвязь линейным уравнением регрессии зависимости между параметрами выявлено не было (r=0,01, p=0,89) (рисунок 2 А). При этом данная взаимосвязь с высокой точностью описывается квадратичной функцией (r² =0,21, p<0,001 (рисунок 2 Б). При детальном анализе зависимости с построением более точной кривой регрессии по методу локальных регрессий со сглаживанием (LOESS), полученная кривая имеет более крутой подъем значений ХС ЛНП в диапазоне ИМТ от 15 до 26 кг/м², затем выходит на плато до значения ИМТ 29,5 кг/м², после чего отмечается более пологое снижение (рисунок 2 В). Данную зависимость можно приблизительно описать как линейный сплайн с изломом в районе значения ИМТ 27 кг/м² и коэффициентами корреляции Пирсона r=0,51 до этого значения и -0,46 после него (p<0,001) (рисунок 2 Г).

Аналогичная форма взаимосвязи выявлена между ОТ и ХС ЛНП (r² =0,20, p<0,001). Точка излома, после которой отмечалось снижение уровня ХС ЛНП, находилась в районе значений ОТ — 93 см у мужчин и 85 см у женщин.

В подгруппе пациентов, которым была проведена перфузионная ОЭКТ миокарда (n=76), средний ИМТ составил 27,5±5,5 кг/м², средний уровень ОХС — 5,34±1,23 ммоль/л; ХС ЛНП — 3,51±1,01 ммоль/л. Эти значения достоверно не отличались от средних значений по всей исследуемой группе (p=0,91, p=0,87, p=0,93, соответственно). Взаимосвязь показателей ИМТ и ХС ЛНП в данной подгруппе также описывалась квадратичной функцией (r² =0,09, p=0,03). В данной подгруппе у 71 пациента был получен отрицательный результат нагрузочной пробы, у 4 пациентов проба не была доведена до диагностических критериев (по причине усталости). Средняя мощность нагрузки составила 125±25 Вт, метаболический эквивалент нагрузки (METs) — 6,2±1,9. По данным перфузионной ОЭКТ миокарда значение показателя SRS в среднем составило 3 [2-5], SSS — 4 [3-6], SDS — 2 [1-2] баллов, признаков достоверной преходящей ишемии миокарда не было выявлено ни у одного пациента. Значения показателей тяжести нарушений (σ_sev) и неравномерности (σ_het) перфузии миокарда в покое составили 19,4±3,6 и 5,7±0,4, соответственно, при этом отмечалась прямая линейная корреляция между σ_het и ИМТ (r=0,43, p<0,001) (рисунок 3 А), а также между σ_het и ХС ЛНП (r=0,44, p<0,001) (рисунок 3 Б).

Обсуждение

Настоящее исследование является продолжением цикла аналитических публикаций, посвященного изучению ФР ССЗ в когорте пациентов из базы данных Московского сегмента регистра РоСГХС, регистра АНИЧКОВ и калькулятора Aterostop. В работе акцент смещен в сторону обследования пациентов без установленных ИБС и СД, однако с наличием таких ФР, как АГ, ожирение и повышенный уровень ХС ЛНП. Пациенты, соответствующие указанным критериям включения, были отобраны из московского сегмента регистра РоСГХС, куда набирались пациенты с уровнем ОХС ≥7,5 ммоль/л и/ или ХС ЛНП ≥4,9 ммоль/л [12], а также из регистра АНИЧКОВ, созданного с целью оценки эффективности гипотензивной и гиполипидемической терапии у пациентов высокого и очень высокого риска (до назначения терапии) [13]. В июне 2020г был запущен калькулятор сердечно-сосудистого риска Aterostop, реализованный в виде веб-продукта и мобильного приложения для устройств под управлением Android и iOS (заявка на патент № 2020128808, дата приоритета 31.08.2020г). Планируется, что его база данных со временем будет представлять собой срез антропометрических, анамнестических и лабораторных данных достаточно крупной выборки пациентов российской популяции. На момент создания публикации в базе данных калькулятора Aterostop находилось 525 анонимизированных записей, из которых 314 также удовлетворяли критериям включения. В целом, общее число включенных в настоящее исследование пациентов составило 534 человека, из них 44% мужчин.

При анализе взаимосвязи показателей ИМТ и уровня ХС ЛНП у пациентов с ФР без установленных ССЗ атеросклеротического генеза, была выявлена прямая линейная связь до значений ИМТ =27 кг/м², после чего до значения 29 кг/м² она находилась на плато, а затем плавно изменялась на обратную. Подобный анализ связи ИМТ и уровня ХС ЛНП проводили и ранее, в т.ч. в крупном метаанализе 57 проспективных исследований [14]. Однако до определенного времени на уровне популяции ее считали слабой [15], т.к. применяли к ней только линейную функцию регрессии. При этом в различных когортах пациентов, менее склонных к ожирению, а также у детей чаще отмечали прямую положительную связь между ИМТ/ОТ и ХС ЛНП [16, 17]. Вместе с тем, в группах пациентов с ожирением было отмечено снижение уровня всех липидов, включая ТГ [18]. Впоследствии при более детальном анализе регистров NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (США) и ENRICA (Study on Nutrition and Cardiovascular Risk in Spain) (Испания) было показано, что взаимосвязь между ИМТ и уровнем ХС ЛНП имеет вид перевернутой буквы U. При этом точка перегиба в популяции пациентов из США составила 27,1 кг/м², а из Испании — 26,5 кг/м², что связано с более высоким средним ИМТ у пациентов из США [19].

С чем же связано парадоксальное снижение уровней ХС ЛНП у лиц, страдающих ожирением? Может ли оно считаться позитивным фактором, как у любых других категорий пациентов? Некоторые авторы предполагают, что оно является негативным последствием выраженных метаболических нарушений, связанных с ожирением, особенно в пожилом возрасте [19]. Известно, что атерогенная дислипидемия включает в себя повышение уровня ОХС, как за счет ХС ЛНП, так и в составе липопротеидов очень низкой и промежуточной плотности, а также липопротеида (а) [20]. При СД и/ или инсулинорезистентности атерогенная дислипидемия обусловлена избыточной продукцией обогащенных ТГ липопротеидов. Если в норме ТГ в составе липопротеидов очень низкой плотности активно удаляются из кровотока с помощью фермента липопротеинлипазы, то при ожирении этот процесс нарушается и липопротеиды, содержащие ТГ, накапливаются в кровотоке, не претерпевая нормальной физиологической трансформации, и превращаются в обогащенные ХС мелкие плотные высокоатерогенные ЛНП. Такие ЛНП плохо связываются с ЛНП-рецепторами на поверхности гепатоцитов, однако легко окисляются и, проникая в субэндотелитальное пространство, активно захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов, формируя атеросклеротическую бляшку [21]. Таким образом, увеличение массы тела сопровождается увеличением содержания этих липидных фракций. Продукция физиологически активных ЛНП снижается, однако прогрессирование атеросклероза продолжается [22]. Более того, представленные результаты указывают на то, это переключение происходит довольно резко при достижении определенных значений ИМТ (рисунок 2 Г).

Известно, что риск возникновения СД повышается не только при генетически обусловленном нарушении экзогенного или эндогенного синтеза ХС [23], но и при агрессивной статинотерапии, также подавляющей продукцию ХС в печени [24]. В ряде ситуаций недостаточно проводить только гипохолестериновую терапию, не воздействуя на уровень ТГ.

Другое объяснение инверсии зависимости между ИМТ и уровнем ХС ЛНП предлагается исходя из того, что у взрослых пациентов с ожирением определённое количество липопротеидов аккумулируется в адипоцитах [25]. Это сдерживает повышенный синтез ХС в печени, активность рецептора ЛНП в жировой ткани увеличивается, а обратный транспорт ХС в составе ЛВП снижается [19]. Некоторые авторы полагают, что жировая ткань может быть буфером в метаболизме ТГ [26], однако нормальные уровни ХС ЛНП при избыточной продукции ХС при ожирении могут указывать на значительную роль увеличения жировой массы в гомеостазе ХС. В частности, это может быть связано с т.н. адипоцитопатией — эндокринной дисфункцией жировой ткани, приводящей к усилению секреции воспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, моноцитарного хемотаксического фактора-1. При этом дисфункция жировой ткани (в особенности висцеральной) помимо инсулинорезистентности и увеличения риска развития СД приводит к преобладанию провоспалительных цитокинов над противовоспалительными [27].

Известно, что и высокий уровень ХС ЛНП, и ожирение связаны с повышенным риском ССЗ атеросклеротического генеза [28][29], однако наибольшую роль в качестве ФР играют АГ и гипергликемия [30]. Поэтому влияние ожирения на прогрессирование атеросклероза не сводится только к нарушению липидного обмена, а затрагивает множество механизмов — инсулинорезистентность, повышение уровня факторов воспаления, АГ, нарушение функции адипокинов. Это означает, что у пациентов с наличием ФР и умеренно повышенным или даже нормальным ИМТ дополнительное снижение массы тела может привести к снижению уровня ХС ЛНП, однако для тучных пациентов небольшое снижение массы тела не будет иметь значимых положительных эффектов [31].

Ранее авторами был установлен факт появления начальных диффузных изменений клеточной перфузии миокарда у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛНП [32], в т.ч. у пациентов с подозреваемой семейной формой ГХС [12]. Показатель неравномерности клеточной перфузии миокарда ЛЖ (σ_het) у пациентов с предположительным диагнозом семейной ГХС был достоверно выше, чем у пациентов с возможным диагнозом семейной ГХС, и приближался к значениям у пациентов с ИБС [12]. Отмечалось, что асимптомные пациенты с ГХС уже характеризуются более выраженной неравномерностью перфузии, и в случае отсутствия назначения статинотерапии (или некомплаентности), с течением времени у них происходит ухудшение параметра σ_sev, отражающего общую тяжесть нарушений. Таким образом, у пациентов с ГХС постепенно происходило объединение мелких участков неравномерности перфузии в более крупные, которые со временем достигали уровня “дефекта”, что фактически означало возникновение признаков ИБС на уровне клеточной перфузии [12]. В настоящем исследовании эта зависимость была экстраполирована на пациентов с нормальными и умеренно-повышенными уровнями ХС ЛНП. Результаты указывают на то, что даже умеренное повышение уровня ХС ЛНП инициирует атеросклеротические процессы, в первую очередь на уровне мелких артериол сердца, что и проявляется появлением диффузных нарушений перфузии кардиомиоцитов по данным перфузионной ОЭКТ миокарда.

Выявление линейной положительной связи ИМТ с нарушениями перфузии миокарда также можно считать ожидаемым. Известно, что СД является мощным фактором развития ИБС, при этом даже при отсутствии значимого поражения эпикардиальных артерий нарушения перфузии миокарда ЛЖ у этих пациентов четко визуализируются по данным перфузионной ОЭКТ миокарда, и имеют характерный вид [33][34]. Несмотря на то, что любые нарушения перфузии являются субстратом ангинозных симптомов, они могут оказаться и безболевыми, в частности у пациентов с СД. Это затрудняет их своевременную диагностику, и к моменту первых значимых симптомов, послуживших причиной обращения к кардиологу и направлению на перфузионную ОЭКТ для выявления скрытой ишемии, у пациентов нередко уже отмечается расширение полости ЛЖ как минимум до верхних границ нормы. В связи с этим крайне важно отметить, что начальные нарушения перфузии визуализируются также и у пациентов с ожирением, но без диагностированного СД (рисунок 4). Изменения перфузии миокарда у пациентов с ИМТ >29 кг/м² можно объяснить не только АГ и признаками гипертрофии миокарда ЛЖ, но и адипоцитопатией, нарушением системы адипокинов и дисбалансом между факторами воспаления. Тем не менее, взаимосвязи адипоцитопатии и провоспалительных факторов с нарушением перфузии миокарда требуют дальнейшего изучения.

В целом, эффективной диагностической стратегией является проведение перфузионной ОЭКТ миокарда в покое этим пациентам в динамике (1 раз в 6-12 мес.) для своевременного выявления достоверных признаков ухудшения перфузии миокарда. Усугубление диффузного поражения в динамике может быть свидетельством микроангиопатии, характерной для СД, а появление очаговых дефектов перфузии является достоверным признаком ИБС.

Заключение

Таким образом, выявленные особенности взаимосвязи степени ожирения пациента с уровнем ХС ЛНП могут быть объяснены эндокринной дисфункцией жировой ткани, которая влечет за собой нарушения синтеза и метаболизма проатерогенных липопротеидов. Более того, эти нарушения могут быть скомпенсированы, но только если уменьшение массы тела будет значительным. Это означает, что более эффективно изначально не допускать значительного увеличения массы тела, чем решать уже имеющуюся проблему ожирения у пациента. В целом, изучение влияния ожирения на атерогенез крайне актуально, т.к. в России отмечено увеличение распространенности ожирения с возрастом. Учитывая высокой риск возникновения заболеваний, связанных с ожирением, в частности, ССЗ и СД 2 типа, необходимо уделять пристальное внимание пациентам, имеющим избыточную массу тела или ожирение, в плане первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний [35][36]. В то же время и ожирение, и повышение уровня ХС ЛНП напрямую влияют на кровоснабжение кардиомиоцитов, хотя и различными путями. Метод перфузионной ОЭКТ миокарда в покое может быть методом скрининга нарушений состояния миокарда, вызванных как диффузным атеросклерозом, так и метаболическим синдромом.