Бурая жировая ткань — новая мишень борьбы с ожирением?

Введение

За последние десятилетия в большинстве стран произошел стремительный рост распространённости избыточной массы тела и ожирения, которая, согласно прогнозам, будет неуклонно нарастать в будущем [1][2]. Стратегии, направленные на повышение физической активности, и различные диеты не показали достаточной эффективности в борьбе с ожирением [2]. В связи с этим возникает острая необходимость в поиске новых средств и потенциальных мишеней для фармакологического и диетического лечения ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. В настоящее время препараты для лечения ожирения можно условно разделить на 2 типа: ингибиторы липазы поджелудочной железы, направленные на снижение всасывания жира в кишечнике, и аноректики, подавляющие аппетит. Большинство из них имеют тяжелые побочные эффекты, ограничивающие их применение у большинства лиц с ожирением [3].

На сегодняшний день признано, что жировая ткань — это отдельный орган со специфической цитологией и высокой пластичностью, выполняющий важную метаболическую, эндокринную и иммунную функцию. Она состоит из нескольких популяций адипоцитов. Белые адипоциты образуют белую жировую ткань, накапливающую энергию и действующую как высокоактивный эндокринный орган. Напротив, бурая жировая ткань (БЖТ) имеет способность преобразовывать избыточную пищевую энергию в  тепло [4]. Относительно недавно была открыта бежевая жировая ткань, занимающая промежуточное положение между белой и БЖТ и способная при определенных условиях превращаться в бурую. Этот процесс называют “побурением” или “браунингом” [5].

Традиционно считалось, что БЖТ существует только у младенцев и некоторых видов грызунов и исчезает у  взрослого человека. Однако данные, полученные в 2009г с помощью позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой, привели к “повторному открытию” БЖТ. У взрослых людей были найдены функциональные бурые адипоциты, расположенные вдоль аорты, позвоночника, в области средостения, надпочечников и в надключичной ямке. Было продемонстрировано, что активность БЖТ обратно коррелирует с  возрастом, массой тела и уровнем глюкозы натощак [4][6].

БЖТ обнаруживается у людей в возрасте <50 лет в три раза чаще, чем у лиц >64 лет. Это могло бы объяснить факт снижения способности комфортно переносить низкие температуры у пожилых людей [7]. Мыши, лишенные БЖТ, склонны к ожирению, а мыши с повышенной активностью БЖТ были защищены от негативных метаболических эффектов высококалорийной диеты [8]. Интересен тот факт, что самые долгоживущие мелкие грызуны  — голые землекопы (продолжительность жизни до 32 лет) имеют большое количество и высокую активность БЖТ [9].

Накопленные к  настоящему времени данные свидетельствуют о том, что БЖТ и бежевая жировая ткань могут быть терапевтической мишенью в борьбе с ожирением.

Настоящий обзор посвящен анализу проведенных в последние 5-10 лет исследований с целью выявления потенциальных механизмов активации БЖТ как метода лечения ожирения и  ассоциированных с ним заболеваний.

Материал и методы

Поиск проводился методом сплошной выборки с  помощью баз Pubmed и  Elibrary, по ключевым словам: “brown adipose tissue”, “beige adipose tissue”, “nonshivering thermogenesis”, “treatment of obesity” “бурая жировая ткань”, годы поиска — 2011-2021.

Свойства БЖТ

БЖТ позволяет младенцам и некоторым млекопитающим, впадающим в спячку, поддерживать постоянную температуру тела при низких температурах окружающей среды, активируя процесс недрожательного (несократительного) термогенеза. В отличие от дрожательного термогенеза, при котором терморегуляция достигается за счет непроизвольной мышечной активности, недрожательный термогенез осуществляется путем ускорения обменных процессов, не связанного с сокращением мышц [5]. По строению БЖТ заметно отличается от белой жировой ткани. Белые адипоциты содержат крупную каплю жира, окружённую тонким слоем цитоплазмы и находящимся на периферии клетки ядром. Бурые адипоциты имеют большое количество митохондрий и содержат множественные жировые капли различных размеров. Ядро адипоцита бурой жировой ткани находится в центре или на некотором расстоянии от центра адипоцита. БЖТ хорошо иннервируется симпатической нервной системой (СНС) и сильно васкуляризована [10]. Обнаружение у бурых адипоцитов экспрессии миогенного фактора 5 (myf5) свидетельствует о том, что они имеют то же происхождение, что и скелетные мышцы [11].

Уникальная термогенная способность БЖТ обусловлена содержанием трансмембранного разобщающего белка (UCP1, термогенина) в цитоплазме клетки. UCP1 увеличивает проницаемость митохондриальной мембраны без прохождения протонов через аденозинтрифосфат (АТФ)- синтазу. Результатом окисления питательных веществ (липидов и глюкозы) становится образование большего количества тепла, а не накопление АТФ. Благодаря богатой васкуляризации БЖТ тепло быстро распространяется по организму [11].

Активация БЖТ увеличивает расход энергии и поглощение глюкозы и липидов из кровотока. Очевидно, что расширение и активация энергоемкой ткани, похожей на мышцы, может быть потенциальным способом борьбы с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, особенно у тех, кто не способен увеличить расход энергии посредством мышечной деятельности [5].

Бежевая жировая ткань представляет собой белую жировую ткань, способную к “побурению” при адекватной стимуляции. Она была обнаружена в паховом депо жировой ткани, в области шеи и подкожном жире. Картирование судьбы бежевых адипоцитов выявило их происхождение из того же пула клеток-предшественников, что и гладкомышечные клетки, что указывает на взаимосвязь с функционированием сердечно-сосудистой системы [12].

В обычных условиях бежевые адипоциты обладают свойствами белого адипоцита с небольшим количеством митохондрий и низкой экспрессией UCP1, а при стимуляции напоминают бурые адипоциты с их характерным фенотипом. Таким образом, белая жировая ткань может превращаться в бежевую с потенциально благоприятными метаболическими последствиями [5].

Фармакологические подходы к активации жировой ткани

Холодовое воздействие является физиологическим способом активации БЖТ и стимуляции “побурения” бежевой жировой ткани. Холод стимулирует терморецепторы кожи, они, в свою очередь, активируют нейроны вентромедиального ядра гипоталамуса, что приводит к выделению норэпинефрина. Затем норэпинефрин активирует β3-адренергический рецептор, увеличивая синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активируя цАМФ зависимую протеинкиназу. В результате усиливается митохондриальный биогенез, играющий фундаментальную роль в формировании бурого фенотипа и активации процесса липолиза [13].

Было показано, что умеренная холодовая стимуляция увеличивает метаболическую активность БЖТ и снижает массу тела (МТ) [14]. Однако воздействие холода неприемлемо как средство для снижения МТ, поэтому в последнее время изучаются другие потенциальные фармакологические и пищевые агенты, активирующие БЖТ.

Очевидно, что норэпинефрин и родственные ему соединения не могут быть использованы из-за недостаточной селективности и как следствие, побочных сердечно-сосудистых эффектов. Однако β3-адренергические рецепторы, экспрессирующиеся в бурых и бежевых адипоцитах, могут быть потенциальными мишенями для лечения ожирения. Действительно, было показано, что специфический агонист β3-адренергических рецепторов CL316243 увеличивал активность БЖТ и расход энергии у мышей, а введение его здоровым мужчинам усиливало окисление липидов и утилизацию глюкозы. Однократное введение другого агониста β3-адренорецепторов, L-796568, тучным мужчинам значительно увеличивало расход энергии через 4 ч, но постоянное введение в течение 28 дней на показателях энергетического баланса не отразилось [15].

Прием препарата для лечения гиперактивного мочевого пузыря — мирабегрона, обладающего высоким сродством к β3-адренорецепторам, улучшало показатели углеводного обмена у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью, увеличивало активность БЖТ, уровень липопротеинов высокой плотности и адипонектина, но не снижало МТ. Кроме того, исследователи предупреждают, что высокие дозы мирабегрона в дозах, повышающих активность БЖТ, могут оказывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты за счет дозозависимой потери селективности [16][17].

На сегодняшний день не существует специфического агониста β3-адренорецепторов для лечения ожирения, прошедшего клинические испытания. В дальнейшем требуется более подробное изучение структуры и функций различных адренорецепторов для разработки специфических агонистов как средства активации бурых и бежевых адипоцитов.

Активность БЖТ стимулируется гормонами щитовидной железы, чем, возможно и объясняется повышенная температура тела у лиц с гипертиреозом. Трийодтиронин стимулирует СНС, вызывая выброс эпинефрина, кроме того, он оказывает прямое действие на БЖТ, индуцируя экспрессию UCP1 [18]. Использование гормонов щитовидной железы для снижения МТ привело к тяжелым побочным эффектам. Однако неблагоприятные симптомы, такие как тахикардия, в основном были связаны с активацией тиреоидного рецептора типа α. В опытах на животных селективное нацеливание на тиреоидные рецепторы типа β придавало устойчивость к ожирению, индуцированному диетой, и хорошо переносилось [19]. Также было показано, что желчные кислоты активируют мембранный рецептор желчных кислот TGR5, индуцирующий превращение неактивного тироксина в трийодтиронин [20]. Введение хенодезоксихолевой кислоты здоровым женщинам в течение 2 дней увеличивало активность БЖТ и увеличивало расход энергии [21].

Накапливается все больше доказательств, что развитие многих заболеваний, в т.ч. ожирения, связано с изменением микробиоты кишечника. Обнаружено, что состав микробиоты меняется во время воздействия низких температур, а пересадка “холодовой микробиоты” стимулирует процесс “побурения” бежевой жировой ткани, повышает чувствительность к инсулину и увеличивает общую абсорбирующую поверхность кишечника из-за удлинения общей длины кишечника, ворсинок и микроворсинок [22]. Уменьшение экспрессии UCP1 и замедление процесса “побурения” бежевой жировой ткани наблюдалось у стерильных мышей и мышей с истощенной микробиотой вследствие воздействия смеси антибиотиков. Введение мышам с истощенной антибиотиками микробиотой бактериального метаболита бутирата восстанавливало процесс недрожательного термогенеза [23]. Увеличение активности БЖТ наблюдалось и у мышей, содержавшихся в течение месяца на низкокалорийной диете, а трансплантация микробиоты от них способствовало потемнению бежевой жировой ткани у реципиента [24]. Предполагается, что микробиота кишечника активирует БЖТ путем воздействия вторичных желчных кислот, действующих как сигнальные молекулы-медиаторы в БЖТ и мышцах, повышающие активность митохондрий [25].

Адипо-миокин иризин является продуктом протеолитического расщепления белка фибронектина типа III, содержащего домен белка 5 (FNDC5), который секретируется скелетными мышцами в ответ на физическую нагрузку и холодовое воздействие. Обнаружено, что его уровень отрицательно коррелирует с окружностью талии и соотношением окружности талии к окружности бедер и повышается после силовых физических нагрузок. Иризин оказывает положительное воздействие на гомеостаз глюкозы и липидов, что отчасти может объясняться усилением экспрессии UCP1 в БЖТ и бежевой жировой ткани и индукцией процесса недрожательного термогенеза [26]. Кроме того, он способствует фенотипическому переключению макрофагов жировой ткани из состояния M1 (провоспалительное) в состояние M2 (противовоспалительное), снижая, таким образом, общий неблагоприятный провоспалительный статус организма при ожирении [27].

Аналогичная активация БЖТ и усиление термогенеза обнаруживалось и при воздействии других миокинов — β-аминоизомасляной кислоты, фактора роста фибробластов 21, метеориноподобного белка [28-31]. Однако результаты исследований остаются достаточно противоречивыми, необходимы дальнейшее уточнение роли и механизмов действия данных миокинов в метаболических процессах.

Активация поспрандиального термогенеза

Термогенез в БЖТ активируется и различными пищевыми ингредиентами. Одним из примеров таких ингредиентов является капсаицин, главный компонент стручкового перца, который является мощным активатором ваниллоидного рецептора типа 1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, TRPV1) — рецептора, играющего основную роль в определении и регуляции температуры тела. Капсаицин является самой потребляемой специей в мире и его благотворное влияние на здоровье, включая термогенный эффект и снижение МТ, известно уже давно [31]. Однако из-за остроты не каждый может употреблять капсаицин в больших количествах. Капсиноиды (капсиат, дигидрокапсиат и нордигидрокапсиат) представляют собой капсаицин-подобные соединения, они связываются с TRPV1 с аффинностью, сопоставимой с таковой для капсаицина, однако острота у капсиноидов выражена гораздо меньше. Исследования на животных показали, что пероральный прием капсаицина и капсиноидов активирует TRPV1, экспрессируемый в сенсорных нервах желудочно-кишечного тракта и увеличивает активность симпатических нервов, иннервирующих БЖТ [32]. При этом повышается температура БЖТ, увеличиваются энергозатраты и уменьшается объем жировой ткани. В клинических исследованиях обнаружено, что однократный прием капсиноидов увеличивает расход энергии у лиц с метаболически активной БЖТ, но не у лиц с ее отсутствием. Эти данные указывают на то, что термогенные эффекты капсиноидов зависят от присутствия БЖТ. У лиц с ожирением после 12 недельного перорального приема капсиноидов наблюдалось небольшое, но статистически значимое уменьшение объема висцеральной жировой ткани без ярко выраженных побочных эффектов [33].

Таким образом, добавление капсиноидов к пище может быть безопасным и эффективным методом снижения массы тела в составе комплексной терапии.

Другими пищевыми ингредиентами, активирующими термогенез, являются кофеин и катехины, содержащиеся в чае. Чай, особенно зеленый, содержит относительно большое количество полифенолов, таких как эпикатехин и галлат эпигаллокатехина, которые обладают антиканцерогенными и антибактериальными свойствами. Обнаружено, что экстракт зеленого чая достоверно уменьшал индекс МТ и окружность талии у лиц с ожирением, особенно в сочетании с силовыми нагрузками, а также снижал уровни липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в сыворотке крови. Употребление зеленого чая, богатого катехинами, увеличивало расход энергии у лиц с активной БЖТ и усиливало экспрессию UCP1 [34]. Предполагаемый механизм действия зеленого чая заключается в активации TRPV1 катехинами и продуктами их окисления в сенсорных нейронах желудочно-кишечного тракта таким же образом, как капсаицин и капсиноиды [35].

Помимо капсаицина, капсиноидов и катехинов, существуют другие пищевые ингредиенты с агонистической активностью по отношению к TRPV1. Так, TRPA1 активируется различными едкими соединениями, такими как алли- и бензилизотиоцианаты в горчице и васаби (японский хрен) и коричным альдегидом в корице, пиперином в черном и белом перце, гингеролом и зингиберенами в имбире. Из доклинических исследований известно, что эти вещества увеличивают термогенез, экспрессию UCP1 и уменьшают количество жировых отложений. Однако, несмотря на доказательства активации БЖТ этими пищевыми ингредиентами у мелких грызунов, их эффект на людей только предстоит выяснить [36].

Исследования, проведенные на добровольцах, показали, что постпрандиальный термогенез выше после приема пищи, богатой полиненасыщенными жирными кислотами, по сравнению с приемом продуктов, обогащенных мононенасыщенными и насыщенными жирными кислотами [37].

В экспериментах на животных было продемонстрировано, что эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, содержащиеся в рыбьем жире, усиливают расход энергии и уменьшают накопление жира. Термогенный эффект этих кислот отсутствовал у мышей, лишенных рецептора TRPV1. Можно предполагать, что эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты обладают агонистической активностью в отношении TRPV1 и стимулируют блуждающий нерв, тем самым активируя β-адренорецепторы СНС и термогенез в БЖТ [38].

Хирургические вмешательства

Еще одним способом борьбы с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями может стать трансплантация БЖТ. В многочисленных опытах на животных показано, что трансплантация БЖТ значимо снижала МТ, повышала расход энергии, улучшала показатели гомеостаза глюкозы и липидов, снижала уровни маркеров воспаления и степень выраженности стеатоза печени [39].

Трансплантация БЖТ проводилась только в доклинических исследованиях. Для человека в теории предлагается аутотрансплантация бурых адипоцитов, включающая следующие этапы: хирургическая резекция белой жировой ткани у пациента с ожирением, отделение и культивация мезенхимальных стволовых клеток, дифференцировка этих клеток в бурые адипоциты in vitro и пересадка этих клеток обратно пациенту. Трансплантация несет такие потенциальные риски как некроз, нарушение терморегуляции, повышение скорости метаболизма в покое или тахикардия. Кроме того, неизвестно, каким образом будет действовать трансплантат в долгосрочной перспективе, поскольку в большинстве опытов пока оценивались только краткосрочные эффекты [40].

Заключение

После повторного открытия метаболически активной БЖТ у взрослых людей, она привлекает все больше внимания как многообещающая мишень для борьбы с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями. Однако, несмотря на возникший в научной среде ажиотаж, предстоит провести еще множество исследований, чтобы уверенно говорить о влиянии БЖТ на расход энергии и контроль МТ. Применение имеющихся на сегодня фармакологических средств, как и трансплантация БЖТ несет в себе больше рисков, чем пользы. Модуляция микробиома кишечника является перспективным способом усиления недрожательного термогенеза, но требуются данные клинических исследований с тщательной оценкой долгосрочных результатов. В настоящее время, вероятно, самым приемлемым способом активации БЖТ будет применение различных пищевых соединений, таких как капсаицин, катехины, полиненасыщенные жирные кислоты в комплексной терапии ожирения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.