Взаимосвязь уровней Д-димера и фактора Виллебрандта с развитием желудочно-кишечных кровотечений у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по данным регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА-1)

Цель. Изучить роль фактора Виллебрандта (ФВ) и Д-димера (ДД) в  качестве предикторов кровотечений (ЖКК) из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС).

Материал и  методы. В  исследование включали пациентов со стабильной ИБС, являющихся участниками проспективного регистра РЕГАТА-1 (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии-1) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04347200). Первичной конечной точкой являлись явные ЖКК (Bleeding Academic Research Consortium 2-5). Отрезные точки для ДД и  ФВ определены методом ROC-анализа. Прогностическая значимость повышения ФВ и ДД оценена методом логистической регрессии.

Результаты. В  исследование включены 408 пациентов (77,5% мужчины, средний возраст 61,3±10,8 лет). Медиана длительности наблюдения 2,5 [1,1-14,7] года. ДД определен у  всех пациентов, включая 36 пациентов с  ЖКК, ФВ  — у  169 пациентов (28 пациентов с ЖКК). Повышение уровня ДД >928 нг/мл является независимым предиктором ЖКК, в т.ч. с учетом клинических факторов риска  — отношение шансов (ОШ) 3,26 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,43-7,42) (p=0,0047), или числа баллов по разработанной нами ранее шкале РЕГАТА  — ОШ 3,73, 95% ДИ: 1,65-8,43 (p=0,0015). ФВ >105% также является независимым предиктором ЖКК — ОШ 14,02, 95% ДИ: 1,41-139,42 (р=0,023), в модели со шкалой РЕГАТА — ОШ 11,3, 95% ДИ: 1,43-88,83 (p=0,021). Наиболее неблагоприятно повышение обоих маркеров: среди таких пациентов доля перенесших ЖКК — 41,4%, среди пациентов с нормальным ДД и повышенным ФВ  — 14,9%, с  низкими значениями обоих маркеров  — 0%. ОШ развития ЖКК у  пациентов с  повышением обоих маркеров  — 4,1, 95% ДИ: 1,6-10,3 (р=0,003).

Заключение. У  пациентов со стабильной ИБС повышение уровня ФВ и ДД ассоциируется с увеличением риска ЖКК независимо от наличия клинических факторов риска.

1. Généreux P, Giustino G, Witzenbichler B, et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1036-45. doi:10.1016/j.jacc.2015.06.1323.

2. Crooks CJ, West J, Card TR. Comorbidities affect risk of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterology. 2013;144(7):1384-93, 1393.e1-2; quiz e18-9. doi:10.1053/j.gastro.2013.02.040.

3. Шахматова О. О., Комаров А. Л., Коробкова В. В. и др. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по результатам проспективного РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии — РЕГАТА). Терапевтический архив. 2020;92(9):30-8. doi:10.26442/00403660.2020.09.000699.

4. Mackow ER, Gorbunova EE, Gavrilovskaya IN. Endothelial cell dysfunction in viral hemorrhage and edema. Front Microbiol. 2015;5:733. doi:10.3389/fmicb.2014.00733.

5. Сергеенко И.В., Аншелес А.А., Кухарчук В.В. Дислипидемии, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. М.: ПатиСС, 2020. с. 302. ISBN: 978-5-90363-366-1.

6. Horvath B, Hegedus D, Szapary L, et al. Measurement of von Willebrand factor as the marker of endothelial dysfunction in vascular diseases. Exp Clin Cardiol. 2004;9(1):31-4.

7. Панченко Е. П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М.: Спорт и культура. 1999г. 464 с. ISBN: 5-93305-001-6.

8. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi:10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.

9. Комаров А. Л., Шахматова О.О., Коробкова В.В. и др. Факторы риска и исходы желудочно-кишечных кровотечений у больных стабильной ишемической болезнью сердца: данные наблюдательного регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА-1. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4465. doi:10.15829/1560-4071-2021-4465.

10. Комаров А. Л., Новикова Е. С., Добровольский А. Б. и др. Прогностическое значение оценки по шкале DAPT и уровня D-димера у больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам. Кардиологический вестник. 2018;13(2):39-47. doi:10.17116/Cardiobulletin201813239.

11. Fan M, Wang X, Peng X, et al. Prognostic value of plasma von Willebrand factor levels in major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):72. doi:10.1186/s12872-020-01375-7.

12. Simes J, Robledo KP, White HD, et al. D-dimer predicts long-term cause-specific mortality, cardiovascular events, and cancer in patients with stable coronary heart disease patients. Circulation. 2018;138:712-23. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029901.

13. Панина А.В., Пучиньян Н.Ф., Довгалевский Я.П. и др. Риск развития повторных тромботических событий у больных с острым коронарным синдромом и высоким уровнем Д-димера в плазме крови. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(4):26-31. doi:10.15829/1728-8800-2013-4-26-31.

14. Maestre A, Trujillo-Santos J, Visona A, et al. D-dimer levels and 90-day outcome in patients with acute pulmonary embolism with or without cancer. Thromb. Res. 2014;133:384-9. doi:10.1016/j.thromres.2013.12.044.

15. Christersson C, Wallentin L, Andersson U, et al. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation — observations from the ARISTOTLE trial. J Thromb Haemost. 2014;12:1401-12. doi:10.1111/jth.12638.

16. Zhou Z, Liang Y, Zhang X, et al. Plasma D-Dimer Concentrations and Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2018;9:1114. doi:10.3389/fneur.2018.01114.

17. Kikkert WJ, Claessen BE, Stone GW, et al. D-dimer levels predict ischemic and hemorrhagic outcomes after acute myocardial infarction: a HORIZONS-AMI biomarker substudy. J Thromb Thrombolysis. 2014;37(2):155-64. doi:10.1007/s11239-013-0953-5.

18. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Кольцов И.А. и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия и фактора фон Виллебранда в остром и отдаленном периодах геморрагического инсульта полушарной локализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(8-2):46-52. doi:10.17116/jnevro201911908246.

19. Hamanaka Y, Sotomi Y, Hirata A, et al. Persistent Systemic Inflammation Is Associated With Bleeding Risk in Atrial Fibrillation Patients. Circ J. 2020;84(3):411-8. doi:10.1253/circj.CJ-19-1006.

20. Starke RD, Ferraro F, Paschalaki KE, et al. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood. 2011;117:1071- 80. doi:10.1182/blood-2010-01-264507.

21. Xiao B, Wang W, Zhang D. Risk of bleeding associated with antiangiogenic monoclonal antibodies bevacizumab and ramucirumab: a meta-analysis of 85 randomized controlled trials. Onco Targets Ther. 2018;11:5059-74. doi:10.2147/OTT.S166151.