Основные принципы комбинированной медикаментозной терапии – фокус на межлекарственное взаимодействие

Введение

По мере развития доказательной медицины и внедрения ее достижений в реальную клиническую практику во всем мире отмечается рост количества назначаемых препаратов. В значительной степени это объясняется старением населения и связанным с этим увеличением заболеваемости и коморбидности [1][2]. В первую очередь наблюдается рост назначений сердечно-сосудистых препаратов, антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов. Особенно заметен этот рост при лечении больных пожилого возраста. Всё сказанное и обусловливает высокую актуальность проблемы межлекарственного взаимодействия [3-5].

При представлении в самом общем виде последствия взаимодействия различных препаратов могут быть желательными и нежелательными, последние встречаются значительно чаще. Существенная часть побочных действий назначенной терапии объясняется именно нежелательным взаимодействием лекарственных препаратов. Нередко при совместном назначении двух препаратов приходится оценивать последствия их взаимодействия с позиции “пользариск” [6]. Например, при назначении комбинации амиодарона и варфарина дозу последнего заранее уменьшают, чтобы компенсировать возможное увеличение концентрации варфарина в крови под влиянием амиодарона и предотвратить появление его побочных эффектов.

Вместе с тем, некоторые приводимые в литературе данные о межлекарственных взаимодействиях имеют сомнительную клиническую значимость. Например, аторвастатин способен увеличивать концентрацию дигоксина в крови на 20%, однако это взаимодействие у большинства больных не влияет на эффективность и безопасность сочетанной терапии данными препаратами. Упоминаемые в инструкциях к лекарственным препаратам многочисленные межлекарственные взаимодействия, в т.ч. и клинически незначимые, нередко дезориентируют врача и больного и приводят к отказу от назначения необходимого лечения [7].

Литературный поиск проводился в сети Интернет, главным образом, на сайтах MEDLINE/PubMed, e-library, Google scholar, сайтах зарубежных и российских издательств: Elseiver, Springer, DovePress, Силицеа-Полиграф, Медиа-Сфера, и сайтах контролирующих организаций (https://www.fda.gov/drugs/; https://roszdravnadzor.gov.ru/) по ключевым словам: межлекарственное взаимодействие, полипрагмазия, фармакокинетика, фармакодинамика, фармацевтическое взаимодействие и их англоязычных аналогов: drug-drug interaction, polypharmacy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions, pharmaceutical interaction. При написании работы использованы материалы сайтов (клинические рекомендации за 2013-2021гг) профессиональных сообществ — Европейского кардиологического общества, Европейского общества по артериальной гипертонии, Европейской ассоциации сердечного-ритма, кардио-торакальной хирургии и др. Были протестированы сайты, позволяющие проверить вероятность неблагоприятных межлекарственных взаимодействий по вводимым международным непатентованным названиям лекарственных средств из комбинаций, планируемых к назначению (сайты найдены по ключевым словам Drug Interaction Checker, Drug-Drug Interaction Checker, проверка совместимости OR взаимодействия лекарственных средств). Настоящая публикация представляет собой краткий обзор состояния проблемы межлекарственных взаимодействий на сегодняшний день, а не систематический обзор исследований, выполненных по данной теме за определенный период, поэтому в качестве литературных источников были выбраны те, где наиболее полно представлена информация по основным рассматриваемым вопросам. Предпочтение отдавалось монографиям отечественных и зарубежных авторов, полнотекстовым статьям и специализированным сетевым ресурсам, предназначенным для оценки межлекарственных взаимодействий конкретных лекарственных препаратов. В качестве примеров были выбраны наиболее яркие и показательные данные, иллюстрирующие рассматриваемые виды межлекарственных взаимодействий.

Основные виды взаимодействий лекарств

Основными причинами межлекарственных взаимодействий являются фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов, а также комбинация этих двух видов взаимодействия. Кроме того, выделяют фармацевтическое взаимодействие препаратов, происходящее в условиях in vitro [4][7-10]. Фармакокинетическое взаимодействие является результатом изменений абсорбции, распределения, метаболизма и/или экскреции препаратов. Фармакодинамическое взаимодействие основано на сочетании фармакологического эффекта препаратов, в результате чего изменяется и результирующий терапевтический эффект [8-10].

Фармакокинетическое взаимодействие

Абсорбция

В основе фармакокинетического взаимодействия могут лежать различные виды нарушения абсорбции лекарств из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): нарушение связывания лекарств с образованием неабсорбируемых комплексов, изменения рН в желудке, кишечной микрофлоры и моторики ЖКТ [11].

Примером последнего вида взаимодействия является ухудшение всасывания лекарств с контролируемым высвобождением при приеме метоклопрамида, вызывающего усиление моторики желудка.

Лекарства, ухудшающие моторику желудка, например, антихолинергические препараты, напротив, увеличивают абсорбцию лекарств из ЖКТ [12].

Абсорбция лекарств, растворение которых зависит от величины рН (например, розувастатина), может снижаться при назначении антацидных препаратов или препаратов, способных увеличивать рН желудка (например, ингибиторов Н2- рецепторов или ингибиторов протонной помпы) [13]. Антибиотики могут усиливать эффективность варфарина за счет их влияния на кишечную флору и снижения бактериального синтеза витамина К. Абсорбция дигоксина, частично метаболизируемого микроорганизмами ЖКТ, может увеличиваться при одновременном назначении эритромицина, воздействующего на кишечную микрофлору [10][11].

Распределение

Фармакокинетическое взаимодействие, вызванное нарушением распределения лекарств, в основном происходит за счет изменений их связывания с белками плазмы. Одно лекарство может
вытеснять другое из мест его связывания с белками и, таким образом, переводить его в свободное состояние. Поскольку лекарственные препараты, как правило, оказывают свой фармакологический эффект в несвязанном виде, такое взаимодействие может приводить к усилению действия вытесненного препарата [14]. Примером служит способность вальпроевой кислоты (противоэпилептический препарат) вытеснять варфарин из мест его связывания с белками, с последующим усилением эффекта антикоагулянта.

Метаболизм

Нарушение метаболизма является наиболее распространенным видом фармакокинетического взаимодействия лекарств. Лекарства метаболизируются в самых различных органах и тканях, но наиболее часто метаболизм происходит в печени и кишечнике. Лекарство при этом, как правило, превращается в неактивный или менее активный метаболит. Приблизительно 80% всех реакций окислительного метаболизма лекарственных препаратов происходит с участием одного или нескольких ферментов цитохрома Р450 (из семейств цитохромов 1-3), на долю которого также приходится половина всех реакций по элиминации лекарств из организма [15].

На ферменты, участвующие в превращении лекарств, могут воздействовать другие лекарственные препараты, за счет этого возникает взаимодействие. Ингибирование этих ферментов обычно ведет к увеличению концентрации препарата в крови и усилению его действия (как терапевтического, так и побочного). И, напротив, индукция ферментов служит причиной ускоренного метаболизма лекарственного препарата и снижения эффективности и длительности его действия [11][15].

Примером усиления эффекта является воздействие амиодарона на метаболизм варфарина и усиление действия последнего [16]. Существует и противоположный вариант, когда ингибирование фермента приводит к снижению концентрации препарата в крови, в том случае, когда фермент переводит неактивное пролекарство в активный препарат. Примером такого рода является воздействие омепразола на метаболизм клопидогреля, в результате чего конверсия клопидогреля в его активный метаболит уменьшается. Доказано, однако, что такое взаимодействие омепразола и клопидогреля не имеет клинической значимости: ни в одном крупном рандомизированном исследовании не было продемонстрировано отрицательного эффекта омепразола на клиническую эффективность клопидогрела [16][17].

Элиминация

Элиминация лекарств из организма, как правило, происходит через почки. Остальные пути (через кишечник, потовые, грудные, слюнные железы, легкие) существенно уступают по значимости выведению лекарственных препаратов почками [18][19].

Существует три механизма почечной элиминации водорастворимых веществ. Во-первых, это гломерулярная фильтрация, которая зависит от скорости самой гломерулярной фильтрации и от степени связывания препарата с белком. Во-вторых, это активная канальцевая секреция, которая происходит в проксимальных отделах почечных канальцев. В-третьих, это пассивная канальцевая реабсорбция. Взаимодействие лекарств, влияющее на гломерулярную фильтрацию, увеличивает концентрацию в сыворотке крови препарата, элиминация которого происходит посредством гломерулярной фильтрации, и может давать нефротоксический эффект. Взаимодействие лекарств, затрагивающее активную канальцевую реабсорбцию, как правило, происходит тогда, когда лекарства конкурентно воздействуют на одну и ту же транспортную систему. Так, например, хинидин может на 30-50% уменьшить почечный клиренс дигоксина [20].

На реабсорбцию лекарств в почках влияет рН мочи: лекарства, ощелачивающие или закисляющие мочу, могут изменять выведение других лекарственных препаратов. Например, экскреция с мочой хинидина может уменьшаться антацидами, которые ощелачивают мочу. Снижение амиодароном почечного клиренса дигоксина приводит к увеличению концентрации сердечного гликозида в крови. Реабсорбция салицилатов снижается антацидами, при этом почечный клиренс салицилатов возрастает [19].

Фармакодинамическое взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие является результатом взаимодействия лекарств, приводящим к изменению фармакологического эффекта. Фармакодинамическое взаимодействие нередко бывает следствием фармакокинетического взаимодействия лекарств, но иногда может быть и самостоятельным процессом, происходящим, например, на уровне рецепторов. Это взаимодействие может иметь аддитивный (когда действие лекарств суммируется) или антагонистический (когда действие лекарств ослабляется) характер [20]. Примером аддитивного взаимодействия является взаимодействие тиазидных диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертонии (АГ). В этом случае взаимодействие носит благоприятный характер [21].

Нередко фармакодинамическое взаимодействие может приносить вред. Так, совместное назначение спиронолактона и препаратов калия может приводить к гиперкалиемии и связанным с ней побочным эффектам. Антагонистическое взаимодействие развивается при комбинации нестероидных противовоспалительных препаратов и антигипертензивных средств, результатом чего может быть снижение выраженности антигипертензивного эффекта.

Следует отметить, что препараты, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, часто вступают во взаимодействие как друг с другом, так и с препаратами, использующимися для лечения других заболеваний [14][22].

Фармацевтическое взаимодействие

К данному виду относят физико-химические реакции, развивающиеся на этапах изготовления, хранения лекарственных препаратов, т.е. происходящие in vitro. В результате этих реакций происходит выпадение осадка, инактивация одного или всех компонентов смеси препаратов. Так, например, кислоты, папаверин, атропина сульфат приводят к инактивации сердечных гликозидов, никотиновая кислота вызывает разложение витаминов группы В и аскорбиновой кислоты [4][23].

Как учитывать лекарственные взаимодействия в клинической практике

Не все фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия имеют клиническую значимость [10]. Поэтому задачей врача является определение значимости каждого конкретного взаимодействия у каждого конкретного больного, хотя далеко не всегда эта задача может быть решена однозначно.

В помощь практическому врачу, для повышений эффективности и безопасности фармакотерапии, в разных странах были разработаны специальные шкалы для оценки назначаемого лекарственного лечения. Целевым контингентом больных, для которых и создавались подобные перечни, являются люди пожилого и старческого возраста, коморбидно-отягощенные, с частой, вынужденной полипрагмазией (в результате назначений лекарств врачами разных специальностей, ведущими пациента) и высоким риском возникновения нежелательных межлекарственных взаимодействий.

Наиболее известными из этих шкал являются критерии Beers и START критерии (the Screening Tool to Alert to Right Treatment)/STOPP критерии (the Screening Tool of Older Persons’ potentially inappropriate Prescriptions) [24-27].

Один из шести перечней, включенных в критерии Beers (основной документ Американского гериатрического общества, последнее обновление от 2019г), посвящен именно межлекарственным взаимодействиям, наиболее актуальным у пациентов пожилого и старческого возраста с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) [24][25].

Европейская шкала оценки потенциально неприемлемых, и, напротив, рекомендуемых назначений пациентам >65 лет — STOPP/START критерии также включает в перечень STOPP критериев наиболее неблагоприятные и опасные по нежелательным межлекарственным взаимодействиям комбинации лекарственных препаратов. В частности, к ним относятся комбинации нестероидных противовоспалительных средств с кортикостероидами и с варфарином, значительно повышающие риск развития язвенной болезни и желудочно-кишечных кровотечений у больных >65 лет [26][27].

Рациональные и нерациональные комбинации лекарств

Несмотря на наличие в указанных перечнях информации о наиболее опасных межлекарственных взаимодействиях, единого общепринятого списка рациональных и нерациональных комбинаций лекарственных средств не существует. В некоторых клинических рекомендациях (КР), но далеко не во всех, содержатся сведения о рациональных и нерациональных комбинациях отдельных лекарственных препаратов. Так, данная информация доступна в КР по лечению АГ, вероятно, как наиболее частой сердечно-сосудистой патологии, встречающейся у большого количества пациентов с другими ХНИЗ. В КР по диагностике и лечению АГ до 2013г приводилась схема возможных рациональных и нерациональных комбинаций основных антигипертензивных препаратов (АГП) [28][29]. В КР 2018г Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества комбинированная терапия позиционируется, как основа лечения всех пациентов с АГ [30]. В рекомендациях приводятся ступенчатые алгоритмы назначения комбинированной антигипертензивной терапии при различных сердечно сосудистых коморбидных состояниях (ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий) с указанием рациональных комбинаций лекарственных препаратов; отмечены рациональные комбинации АГП и те, которых следует избегать при ряде некардиальных коморбидных состояний (хронической обструктивной болезни легких, хронической болезни почек, онкопатологии). Также рассматривается вопрос полипилов, как примера рациональной комбинации лекарственных препаратов в одной таблетке, причем, как комбинации АГП различных классов, так и их сочетание с другими препаратами, снижающими риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов — статинов, антиагрегантов [24]. Подобная информация приводится и в других КР по лечению пациентов с различными ХНИЗ, обычно в разделах, посвященных терапии коморбидных состояний: например, рациональные комбинации антитромботических препаратов у больных ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий; сахароснижающих средств у пациентов с сахарным диабетом и сердечно-сосудистой патологией и др. [31][32].

Во временных методических рекомендациях Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции приводится таблица, в которой содержатся сведения о нерациональных комбинациях препаратов, использующихся для лечения COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019), с лекарственными препаратами, используемыми для терапии других заболеваний (АГП, антиагрегантов) [33].

В настоящее время доступен целый ряд бесплатных Интернет-ресурсов, позволяющих оценить наличие/отсутствие неблагоприятных межлекарственных взаимодействий, с указанием рациональных и нерациональных комбинаций лекарственных препаратов:

• https://www.drugs.com/drug_interactions.html (регулярно обновляемый англоязычный ресурс по >24 тыс. лекарственных препаратов. Источники данных: IBM Watson Micromedex (updated 1 July 2021), Cerner Multum™ (updated 1 July 2021), ASHP (updated 30 June 2021) и др.);
• https://www.webmd.com/interaction-checker/default.htm (англоязычный медицинский сайт, в т.ч. предоставляющий возможность проверить наличие межлекарственного взаимодействия препаратов);
• https://checkmed.info/ (русскоязычный Интернетресурс);
• https://combomed.ru/ (русскоязычный сервис проверки совместимости лекарственных препаратов);
• https://kiberis.ru/?vsaimodeistvia (русскоязычная онлайн-программа Киберис);
• www.covid19-druginteractions.org (сайт Ливерпульского университета).

Тем не менее, наиболее перспективным считается разработка автоматизированных систем по оценке возможных межлекарственных взаимодействий непосредственно на этапе назначения лечения пациенту (специальная компьютерная программа — система помощи принятия врачебных решений) [34-36].

Заключение

Проблема межлекарственного взаимодействия в настоящее время приобрела особую актуальность. Старение населения планеты приводит к повышению количества пациентов с выраженной коморбидностью и вынужденной полипрагмазией, что увеличивает риск взаимодействия препаратов, в т.ч. неблагоприятного. С другой стороны, благоприятные виды взаимодействия, используемые, в частности, при создании фиксированных комбинаций лекарственных препаратов, могут применяться для обеспечения максимально эффективного лечения пациентов. Тем не менее, основной акцент рассматриваемой проблемы следует сделать на предупреждении возможных последствий нежелательного межлекарственного взаимодействия. Знание практическими врачами основных механизмов взаимодействия лекарственных препаратов, а также использование доступных Интернет-ресурсов и специальных компьютерных программ, направленных на помощь в принятии врачебного решения, позволят на этапе назначения выявить возможные нежелательные комбинации препаратов и снизить риск нежелательных последствий многокомпонентной медикаментозной терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.