Динамика маркеров фиброза и дисфункции эндотелия сосудистой стенки при применении бета-адреноблокаторов у пожилых пациентов с гипертонической болезнью после перенесенного ишемического инсульта

Цель. Сравнительный анализ влияния фармакотерапии бета-адреноблокаторами (бисопролол и небиволол) на динамику маркеров фиброза сосудистой стенки и эндотелиальную функцию у пожилых пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) после перенесенного ишемического инсульта (ИИ).

Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование, в которое были включены 75 больных с ГБ, поступившие в стационар в остром периоде ИИ. Средний возраст больных — 67±6 лет. Средний балл по NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) — 7±3. Длительность наблюдения — 6 мес. Контрольная группа — 20 человек пожилого возраста с ГБ без ИМ в анамнезе. Пациенты разделены на группы по признаку медикаментозной терапии: первая (n=38) получала бисопролол; вторая (n=37) — небиволол. Уровень матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) определяли методом иммуноферментного анализа (ELISAKit, США). Ультразвуковое (УЗ) исследование сосудов проводили на УЗ-сканере LOGIQP9 (GE) по методу Celermajer.

Результаты. При применении небиволола в течение 6 мес. выявлено снижение уровня ММП-9 на 30,2% (р<0,01), ТИМП-1 — на 15,6% (р<0,05); при приеме бисопролола уровень ММП-9 снизился на 14,5% (р<0,05), ТИМП-1 — не изменился. При межгрупповом сравнении установлено, что при применении небиволола снижение уровня ММП-9 на 15,7% (р<0,05), ТИМП-1 на 9,7% (р<0,05), ММП-9/ТИМП-1 на 7,8% (р<0,05) выше чем на фоне бисопролола. Через 6 мес. фармакотерапии бисопрололом отмечено снижение доли больных, имеющих значительную степень дисфункции эндотелия (ДЭ) на 7,9% (р<0,05). Двое больных из группы принимавших неби-волол, перешли в категорию незначительной ДЭ, количество больных с умеренной ДЭ увеличилось на 19% (р<0,01), значительной ДЭ — уменьшилось на 24,4% (р<0,01).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что бе-та-адреноблокатор небиволол в средней дозе 8,55±1,75 мг/сут. достоверно снижает фиброз сосудистой стенки, нормализует соотношение маркеров синтеза и деградации коллагена, улучшает вазодилатирующие свойства эндотелия плечевой артерии по сравнению с бисопрололом у пожилых больных ГБ, перенесших ИИ.

1. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.

2. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. 5. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31. doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.

3. WHO regions — данные 6. ВОЗ. Статистика здравоохранения и информационные системы. Причины смертности. URL: http://www.who.int/healthinfo/mortality_data/en (дата обращения: 07.07.2021).

4. Мачинский П. А., Плотникова Н. А., Ульянкин В. Е. и др. Сравнительная характеристика показателей заболеваемости ишемическим и геморрагическим инсультом в России. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019;2(50):112-32. doi:10.21685/2072-3032-2019-3-10.

5. Little PJ, Askew CD, Xu S, et al. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship. Biomedicines. 2021;9(6):699. doi:10.3390/biomedicines9060699.

6. Xu S, Ilyas I, Little PJ, et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021;73(3):924-67. doi:10.1124/pharmrev.120.000096.

7. Домашенко М. А., Чечеткин А. О., Суслина З.А. Ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2007;2:73-81.

8. Федин А. И., Старых Е. П., Путилина М. В. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции. Лечащий врач. 2015;5:15-20.

9. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res. 2006;69(3):562-73. doi:10.1016/j.cardiores.2005.12.002.

10. Осипова О.А., Головин А. И., Белоусова О. Н. и др. Возраст-ассоциированный уровень маркеров фиброза миокарда и хемокинов у пациентов с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2985. doi:10.15829/1728-8800-2021-2985.

11. Осипова О. А., Гостева Е. В., Чефранова Ж. Ю. и др. Влияние фармакотерапии на динамику маркеров обмена коллагена у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца в старших возрастных группах. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2651. doi:10.15829/1728-8800-2020-2651.

12. Persic V, Bastiancic AL, Rosovic I, et al. Correlation between immunological inflammatory markers and endothelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Med Hypotheses. 2018;115:72-6. doi:10.1016/j.mehy.2018.04.001.

13. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev. 2005;85(1):1-31. doi:10.1152/physrev.00048.2003.

14. Brown DL, Hibbs MS, Kearney M, et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions. Association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation. 1995;91(8):2125-31. doi:10.1161/01.cir.91.8.2125.

15. Lahdentausta L, Leskela J, Winkelmann A, et al. Serum MMP-9 Diagnostics, Prognostics, and Activation in Acute Coronary Syndrome and Its Recurrence. Cardiovasc Transl Res. 2018;11(3):210-20. doi:10.1007/s12265-018-9789-x.

16. Mudau M, Genis A, Lochner A, et al. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc J Afr. 2012;23(4):222-31. doi:10.5830/CVJA-2011-068.

17. Parenti A, Filippi S, Amerini S, et al. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292(2):698-703.

18. Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the NIH stroke scale. Arch. Neurol. 1989;46(6):660-2. doi:10.1001/archneur.1989.00520420080026.

19. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992;340(8828): 1111-5. doi:10.1016/0140-6736(92)93147-f.

20. Затейщиков Д. А., Минушкина Л. О., Кудряшова О. Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезни сердца. Кардиология. 2000;40(2):14-7

21. Chang JJ, Stanfill A, Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016;17(8):1323. doi:10.3390/ijms17081323.

22. Ge J, Li R, Yuan P, et al. Serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and risk of cognitive impairment after acute ischemic stroke. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7470-8. doi:10.1111/jcmm.15369.

23. Ramos-Fernandez M, Bellolio MF, Stead LG. Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20(1):47-54. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.10.008.

24. Liu J, Khalil RA. Matrix Metalloproteinase Inhibitors as Investigational and Therapeutic Tools in Unrestrained Tissue Remodeling and Pathological Disorders. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;148:355-420. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.04.003.

25. Phelan C, Alaigh V, Fortunato G, et al. Effect of p-Adrenergic Antagonists on In-Hospital Mortality after Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(9):1998-2004. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.04.035.

26. Balla HZ, Cao Y, Strom JO. Effect of Beta-Blockers on Stroke Outcome: A Meta-Analysis. Clin Epidemiol. 2021;13:225-36. doi:10.2147/CLEP.S268105.

27. Zhang Y, Sun N, Jiang X, et al. Comparative efficacy of p-blo-ckers on mortality and cardiovascular outcomes in patients with hypertension: a systematic review and network metaanalysis. J Am Soc Hypertens. 2017; 11(7):394-401. doi:10.1016/j.jash.201705.001.

28. Mohamed EA, Kassem HH. Protective effect of nebivolol on doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats. Arch. Med. Sci. 2018;14(6):1450-8. doi:10.5114/aoms.2018.79008.