Остаточный риск у пациентов с атеросклеротическими кардиоваскулярными заболеваниями

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему занимают ведущее место в структуре смертности и инвалидизации населения в большинстве экономически развитых стран мира. В лечении пациентов с атеросклеротическими ССЗ (АССЗ) достигнут значительный прогресс, однако, несмотря на следование стратегии, основанной на принципах доказательной медицины, направленной на достижение целевых уровней параметров липидного спектра крови при использовании липид-снижающей терапии, артериального давления (АД) и гликемии, у ряда пациентов сохраняется остаточный (резидуальный) риск сердечно-сосудистых событий (ССС) [1][2]. При этом остаточный риск трактуется на основании параметров неспецифического воспаления и уровня липидов, определяемых в крови.

Основу понимания остаточного воспалительного риска составляют исследования, сформировавшие концепцию иммунновоспалительного процесса при атеросклерозе, согласно которой прогрессирование изменений, связанных с отложением липидов в эндотелии артерий, и последующий тромбоз ассоциированы с иммунновоспалительными изменениями, протекающими в атеросклеротической бляшке и окружающих ее тканях. Доказано, что на фоне хронического воспаления гиперпродукция провоспалительных цитокинов усугубляет дисфункцию эндотелия и окислительный стресс, что приводит к прогрессированию атеросклероза [3]. Снижение остаточного риска было основной целью международного проекта R3i (Residual Risk Reduction Initiative), инициированного в 2008г, в ходе которого было показано, что у ряда пациентов, независимо от достижения целевых уровней холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) крови на фоне липидоснижающей терапии, сохраняется высокий риск ССС [4].

В патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД), нередко сопровождающих АССЗ, также присутствует воспалительный компонент, поэтому не исключено, что остаточный риск у таких пациентов может сохраняться за счет наличия этих патологий той или иной выраженности. В патогенезе ХСН, сопровождающей, как правило, ишемическую болезнь сердца (ИБС), также присутствует воспалительный компонент, что объединяет патогенез АССЗ и ХСН. Greene SJ, et al., утверждают, что при выраженной ХСН, даже при стабильном ее течении и отсутствии признаков прогрессирования в структуре и функции миокарда, несмотря на оптимальную терапию, может сохраняться остаточный риск неблагоприятных ССС, включая внезапную сердечную смерть [5].

Цель обзора — проанализировать целесообразность определения остаточного риска у пациентов с АССЗ на основе публикаций. Обзор адресован кардиологам и терапевтам для повышения знаний и привлечения внимания к проблеме остаточного риска, его распространенности, целесообразности определения для выявления групп высокого риска и последующей коррекции терапии.

Методологические подходы. Проведен поиск и анализ источников в базах данных Pubmed и e-library по ключевым словам: "cardiovascular residual risk", "воспалительный риск", "остаточный риск", "холестероловый риск". Годы поиска — 2011-2022. Публикации, содержащие только резюме, тезисы, а также дублирующие информацию были исключены из анализа. Таким образом, в настоящий описательный обзор вошли обобщенные и систематизированные данные 38 источников: актуальных клинических исследований, отчетов и систематических обзоров (таблица 1) [6-24].

Результаты

Липидснижающая терапия и достижение целевых показателей липидного спектра у пациентов с АССЗ

Общепризнанным медиатором атеросклероза и ключевой мишенью для вмешательства при первичной и вторичной профилактике у пациентов с АССЗ является ХС ЛНП. Анализ данных большинства исследований по учету сердечно-сосудистых исходов, показывает доказанную эффективность лечения АССЗ статинами, в т.ч. снижение больших кардиоваскулярных событий (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) в среднем на 25%. Доказано также наличие особой группы пациентов, у которых, несмотря на липид-снижающую терапию и достижение целевого уровня ХС ЛНП, сохраняется значительный остаточный риск [25].

В метаанализе Boekholdt SM, et al. (2014) на основании данных 8 исследований (n=38153) по оценке уровней ХС ЛНП, аполипопротеина (апо)В, ХС неЛВП (ХС, не входящего в состав ЛВП) при терапии статинами пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском была показана значительная доля лиц — 40%, не достигших целевого уровня ХС ЛНП <70 мг/дл [6]. Аналогичные данные были представлены в исследовании КРИСТАЛЛ (Проспективное наблюдательное исследование по изучению резидуального (остаточного) риска у больных с очень высоким риском ССЗ и атерогенными дислипидемиями, находящихся на терапии статинами), в котором у пациентов с документированным атеросклерозом оценивалось достижение целевых значений параметров липидного спектра на статинотерапию симвастатином (43,8%) и аторвастатином (39,2%), а также в комбинации статина с фибратом — 8,3% или с эзетимибом у 3,2%. Уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л был достигнут у 8,5% пациентов, триглицеридов (ТГ) <1,7 ммоль/л — у 68%, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) >1 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин в 66,8% случаев. Целевые показатели по уровню ХС ЛНП, ТГ, ХС неЛВП были достигнуты только у 7,5% [26]. В исследовании DYSIS (DYSlipidaemia International Study) в рамках первичной и специализированной медицинской помощи оценивались распространенность и типы сохраняющихся нарушений липидного спектра у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), принимавших статины, при различной степени сердечно-сосудистого риска. Продемонстрирована вариабельность достижения целевого уровня ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) в процессе липид-снижающей терапии статинами: в Азии — 32,6% пациентов, в Европе — 29,6% и на Ближнем Востоке — 28,2% [27]. В этом же проекте в российской когорте достижение целевого уровня ХС ЛНП в общей группе составило 53,5%, у пациентов высокого риска — 54,4%, очень высокого риска не превысило 12,2%. Содержание в крови ХС ЛНП у пациентов высокого риска сохранялось на высоком уровне в 24,2% случаев, в сочетании с повышением ТГ — в 12,5%, со снижением ХС ЛВП — в 5,7% случаев. Комбинированное нарушение трех показателей: ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ наблюдалось у 10,2% пациентов высокого риска [28]. В исследовании ISCHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches) авторы сообщают о часто наблюдавшейся неэффективности липид-снижающей терапии: целевой уровень ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) был достигнут только у 18% пациентов, медиана уровня ХС ЛНП составила 2,55 (2,04-0,08) ммоль/л при приеме статина высокой дозировки (33%). По истечении 6 мес. наблюдения доля лиц, принимавших статин высокой интенсивности, возросла до 63% (р<0,05), целевого уровня ХС ЛНП достигли 28% пациентов [29].

Остаточный липидный (холестериновый) риск

Остаточный липидный риск изучен в работе Guedeney P, et al. (2019) у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства при стабильной ИБС (n=8618). Авторами установлены факторы остаточного липидного риска при наблюдении в течение 12,2 (от 5,0 до 71,7) нед.: женский пол (отношение шансов (ОШ) 1,38; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,13-1,70), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) (ОШ 1,37; 95% ДИ: 1,12-1,64), курение (ОШ 1,30; 95% ДИ: 1,01-1,67), более высокий исходный уровень ХС ЛНП (ОШ 1,22; 95% ДИ: 1,18-1,25). У пациентов с остаточным липидным риском (n=1120) по сравнению с лицами без остаточного риска (n=1533) были выше скорректированный риск смерти в течение 1 года после второго измерения ХС ЛПН (скорректированное отношение рисков (ОР)=2,78; 95% ДИ: 1,15-6,67, p=0,024), риск достижения комбинированной конечной точки (смерть, ИМ или реваскуляризация) (ОР=1,28; 95% ДИ: 1,01-1,62, p=0,039) [7]. Метаанализ Boekholdt SM, et al. (2014) продемонстрировал сохраняющийся риск MACE у пациентов с уровнем ХС ЛНП в диапазонах 1,29-1,94 ммоль/л и 1,94-2,58 ммоль/л (скорректированное ОР по полу, возрасту, статусу курения, наличию СД, уровню систолического АД и ХС ЛВП составило 0,51; 95% ДИ: 0,42-0,62 и 0,56; 95% ДИ: 0,46-0,67, соответственно). Дальнейшее снижение уровня ХС ЛНП <1,29 ммоль/л ассоциировалось с меньшим риском MACE в сравнении пациентами с величиной ХС ЛНП >4,52 ммоль/л (ОР=0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55). Скорректированный риск коронарных событий у пациентов с уровнем ХС ЛНП в диапазоне 1,29-1,94 ммоль/л и <1,29 ммоль/л составил соответственно: ОР=0,53; 95% ДИ: 0,43-0,65 и ОР=0,47; 95% ДИ: 0,36-0,61. Скорректированный риск цереброваскулярных событий у пациентов с уровнем ХС ЛНП 1,29-1,94 ммоль/л составил: ОР=0,46; 95% ДИ: 0,30-0,71 и с уровнем ХС ЛНП <1,29 ммоль/л — ОР=0,36; 95% ДИ: 0,22-0,59 в сопоставлении с пациентами с уровнем ХС ЛНП >4,52 ммоль/л [6].

Липидные факторы, помимо ХС ЛНП, определяющие резидуальный риск

По данным эпидемиологических исследований, одним из независимых сопутствующих факторов остаточного риска ССЗ на фоне терапии статинами является повышение ТГ [11][25]. Fruchart J-C, et al. (2014) сообщают об усилении воспалительной реакции при повышении уровня ТГ, а также о подавлении атеропротективного и противовоспалительного эффектов ХС ЛВП [12]. В исследовании KP REACH (Kaiser Permanente Residual Risk by Ethnicity, Gender, and Age in a Statin-Treated CoHort) приняли участие лица >45 лет, получавшие статинотерапию, с уровнем ХС ЛНП 41-100 мг/дл и ≥1 фактором риска или установленным АССЗ. При уровне ТГ ≥150 мг/дл выявлен высокий скорректированный риск смерти (ОР=0,95; 95% ДИ: 0,92-0,97), риск госпитализации по любой причине (ОР=1,03; 95% ДИ: 1,01-1,05) и риск МАСЕ (ОР=1,04; 95% ДИ: 1,05-1,24) [8].

Количественным критерием оценки остаточного липидного риска рассматривается также уровень ХС неЛВП, преимущественно у лиц с гипертриглицеридемией и с очень низким значением ХС ЛНП [2]. Метаанализ 12 исследований (2011), включавший 233455 участника, с целью определения стандартизированного коэффициента относительного риска (standardized relative risk ratio — RRR) для ХС неЛВП, апоВ, ХС ЛНП определил, что большей прогностической значимостью в оценке сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным уровнем ТГ обладает ХС неЛВП (RRR=1,34) по сравнению с ХС ЛНП (RRR=1,25). Результаты данного метаанализа свидетельствуют об ожидаемом снижении риска сердечно-сосудистого осложнения (ССО) на 0,99% при снижении уровня ХС неЛВП на каждый 1% в течение 4,5 лет [9]. Связь уровня ХС неЛВП с повторными случаями стенокардии и нефатального ИМ при многососудистом поражении изучалась в ходе метаанализа Boekholdt SM, et al. (2012). Было констатировано, что ХС неЛВП ассоциирован с риском возникновения больших ССС в большей степени (ОР=1,16; 95% ДИ: 1,12-1,19), чем ХС ЛНП (ОР=1,13; 95% ДИ:1,10-1,17) [30]. Группа R3i (Residual Risk Reduction Initiative) также уделяет внимание использованию ХС неЛВП в качестве ключевой цели при принятии решения о лечении остаточного сердечно-сосудистого риска, связанного с липидами [12].

Среди причин высокой распространенности остаточного липидного риска выделяют низкую эффективность статинов, которая, в свою очередь, может быть обусловлена метаболизмом холестерина. Miettinen TA, et al. (1998) сообщают, что у пациентов с высокой абсорбцией (высоким базальным соотношением холестанол/ХС) и низким синтезом ХС эффективность симвастатина ниже, что необходимо принимать во внимание при выборе липид-снижающей терапии. Для определения риска коронарных событий пациенты ранжировались на квартили (по индексу массы тела, концентрации в сыворотке общего ХС и ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ и соотношению холестанол/ХС). По данным множественного логистического регрессионного анализа риск повторных MACE увеличивался в 2,2 раза (p<0,01) между I и VI квартилями холестанола [13]. Кроме того, низкая эффективность статинов может быть обусловлена побочным действием их высоких доз, повышением активности пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9), нежелательными лекарственными взаимодействиями с другими препаратами (изоформы цитохрома P450 3A4), полиморфизмом генов, влияющих на метаболизм липидов. Не исключено, что важным резервом для снижения остаточного липидного риска ССО при терапии статинами будет преодоление вышеописанных барьеров, а также рассмотрение возможности комбинации статинов с нестатиновыми препаратами, включая фибраты, ингибиторы всасывания ХС (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, ниацина, омега-3 жирных кислот, ингибиторы PCSK9.

Koskinas KC, et al. (2018) на основании метаанализа 19 исследований (n=152507) оценили влияние статинов и нестатиновых препаратов, снижающих уровень ХС ЛНП, на сердечно-сосудистые исходы при вторичной профилактике. Было показано, что интенсивное лечение ассоциировалось со снижением относительного риска (relative risk, RR) МАСЕ и было одинаковым для статинов (RR=0,81; 95% ДИ: 0,76-0,86) и нестатиновых препаратов (ингибиторы PCSK9 и эзетимиб) (RR=0,85; 95% ДИ 0,77-0,94). Для анализа влияния препарата на риск MACE в подгруппах был рассчитан p для эффекта модификатора (p_{взаимодействие}=0,38). Каждое снижение ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л было связано с относительным снижением МАСЕ на 19% [31].

Роль воспаления в резидуальном риске у пациентов с АССЗ

Остаточный риск ССС у пациентов с АССЗ объясняется рядом патофизиологических процессов, где помимо повышения уровня атерогенных липопротеинов важный вклад вносит субклиническое воспаление. Наиболее широко используемым маркером сигнального каскада субклинического воспаления является С-реактивный белок, определяемый высокочувствительным методом (вчСРБ). По мнению одного из авторов концепции "остаточного риска" Ridker PM (2017), остаточный воспалительный риск определяется при концентрации в крови вчСРБ >2,0 мг/л у пациентов, принимающих статины в интенсивном режиме дозирования. Остаточный воспалительный риск сохраняется у 40-60% пациентов с атеросклерозом [14]. Распространенность субклинического воспаления и связанный с ним риск повторных событий у пациентов с АССЗ были описаны в контексте рандомизированных исследований. В Норвежском проспективном исследовании NOR-COR (NORwegian CORonary Prevention study) были исследованы социально-демографические, медицинские и психосоциальные факторы, влияющие на коронарный риск и последующие ССС у больных ИБС. У 39% (n=971) участников с указанием в анамнезе на ИМ или реваскуляризацию коронарных артерий уровень вчСРБ был >2,0 мг/л. Повышенный уровень вчСРБ при нормальном ХС ЛНП имел место у 12% пациентов, сочетанное повышение уровней вчСРБ и ХС ЛНП — у 27%. Интенсивную терапию статинами получали 49% пациентов с вчСРБ >2 мг/л и ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л, 63,5% с вчСРБ >2 мг/л и ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, 73% с вчСРБ <2 мг/л и ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, 56,5% с вчСРБ <2 мг/л и ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л [32]. По уровню вчСРБ принято выделять низкий, средний и высокий относительные риски возникновения и прогрессирования кардиоваскулярных событий: соответственно <1 мг/л, 1-3 мг/л и >3 мг/л [33].

Концепция остаточного воспалительного риска, независимого от уровня ХС ЛНП, при стабильном атеросклерозе была подтверждена в исследовании FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), включавшем пациентов с ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л или ХС неЛВП ≥2,6 ммоль/л c оптимизированной липид-снижающей терапией, включая дозы статинов высокой или средней интенсивности, с эзетимибом или без него. Анализ кривой выживаемости Каплана-Мейера в течение 3 лет наблюдения продемонстрировал при стабильной стенокардии (n=13740) с уровнем ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л на фоне приема статина/плацебо значимые различия в частоте достижения комбинированной конечной точки (смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ, инсульт, госпитализация в связи с нестабильной стенокардией или реваскуляризацией коронарных артерий) в зависимости от уровня вчСРБ <1, 1-3 и >3 мг/л: 12,0, 13,7 и 18,1%, соответственно. Частота достижения точек смерть (сердечно-сосудистая и от всех причин), инсульт и ИМ была в ~3,2 и 1,5 раза выше у пациентов с вчСРБ >3 мг/л в сравнении с вчСРБ <1 мг/л. При анализе по стратам вчСРБ и достигнутых значений ХС ЛНП даже среди пациентов, достигших очень низких значений ХС ЛНП (<20 мг/дл), скорректированная частота событий варьировала в зависимости от исходных значений вчСРБ. Относительное снижение риска при применении эволокумаба по сравнению с плацебо для первичной конечной точки было одинаковым для всех исходных групп вчСРБ (ОР=0,82; 95% ДИ: 0,70-0,95): для вчСРБ <1 мг/л (ОР=0,93; 95% ДИ: 0,83-1,05) для вчСРБ 1-3 мг/л и (ОР=0,80; 95% ДИ: 0,71-0,90) для вчСРБ >3 мг/л [15].

В испытаниях противовоспалительных средств проверяли гипотезу о том, что уменьшение воспаления снижает остаточный сердечно-сосудистый риск. Исследование CANTOS (The Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study) продемонстрировало снижение на 31% смертности от ССЗ и смертности от всех причин среди пациентов, получавших канакинумаб, у которых было достигнуто максимальное снижение вчСРБ за счет ингибирования интерлейкина-1β при отсутствии каких-либо гиполипидемических эффектов, а также эффективность у пациентов с высоким риском хронической болезни почек и СД 2 типа (СД-2). Среди пациентов, получавших канакинумаб, у которых уровень вчСРБ был <2 мг/л после первой дозы, долгосрочная частота основных ССС была снижена на 26%, тогда как сердечно-сосудистая и общая смертность снизились на 31% (все р<0,001) [16][17]. Снижение частоты MACE в группе ингибитора интерлейкина-1β канакинумаба по сравнению с плацебо было показано для 50 мг (ОР=0,80; 95% ДИ: 0,69-0,93), 150 мг (ОР=0,79; 95% ДИ: 0,68-0,92) и для 300 мг препарата (ОР=0,78; 95% ДИ: 0,67-0,91) [16].

Целью исследования LoDoCo2 (Low-Dose Colchicine vs Placebo in Patients With Chronic Coronary Disease) (2020) было определение эффективности и безопасности приема колхицина в дозе 0,5 мг 1 раз/сут. в снижении частоты достижения комбинированной конечной точки у пациентов со стабильной ИБС. Прием колхицина значимо снижал риск достижения первичной конечной точки (сочетание сердечно-сосудистой смерти, спонтанного ИМ, ишемического инсульта или коронарной реваскуляризации, вызванной ишемией) по сравнению с плацебо (частота 2,5 vs 3,6 событий на 100 человеко-лет, ОР=0,69; 95% ДИ: 0,57-0,83) [18].

По мнению Ridker PM (2003) терапия статинами даже в интенсивном режиме оставляет высоким риск ССО при повышении в крови концентрации СРБ. Учитывая важность определения уровней вчСРБ и ХС ЛНП, Ridker PM предложил их комплексное применение для оценки остаточного риска согласно концепции "двойных мишеней" [34].

Исследование воспалительного и липидного рисков представлено и в работе Генкель В. В. и др. (2019) при стабильном течении ИБС, поражении периферических артерий и хронической ишемии мозга атеросклеротического генеза (n=120, в т.ч. 93,3% с ИБС, 10,0% с ишемическим инсультом и/или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, 30,0% с перемежающейся хромотой, у 75,8% пациентов была диагностирована ХСН. Превышение уровня вчСРБ ≥2,0 мг/л выявлялось у 45,8% участников исследования. Липидный риск (ХС ЛНП >1,8 ммоль/л) определен у 71,6% пациентов. У 34,2% наблюдалось сочетание липидного и воспалительного остаточных рисков [19]. Аналогичные данные о распространенности остаточного воспалительного риска у 43 и 47% пациентов были получены в проведенном post hoc-анализе исследований PROVE-IT (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy) и IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [14]. В проекте PROVE-IT было показано, что при достижении уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л (<70 мг /дл) по сравнению с ХС ЛНП более высокого уровня частота событий ниже — 2,7 и 4,0 событий на 100 человеко-лет (p=0,008). Сопоставимое различие наблюдалось между пациентами с вчСРБ <2 мг/л после терапии статинами и теми, у кого вчСРБ превышал 2 мг/л — 2,8 и 3,9 событий на 100 человеко-лет (p=0,006). Меньшая частота рецидивов наблюдалась при ХС ЛНП <70 мг/дл и вчСРБ <1 мг/л после терапии статинами — 1,9 на 100 человеко-лет. Таким образом, при достижении уровня ХС ЛНП <70 мг/дл и вчСРБ <2 мг/л и терапии статинами в высоких дозах показана меньшая частота рецидивирующих сосудистых событий [14].

Целесообразность использования концепции "двойных мишеней" была подтверждена и в исследовании IMPROVE-IT, в котором комбинация симвастатина с эзетимибом дополнительно снижала уровень вчСРБ [14], а затем в исследовании CANTOS, где применялся канакинумаб, способствующий снижению рецидивов ССС независимо от уровня ХС ЛНП, воздействуя только на низкоинтенсивное неинфекционное воспаление [16]. Изучение остаточного воспалительного риска отражено в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) (n=17802), у женщин ≥60 лет и мужчин ≥50 лет без ССЗ, СД, с уровнем вчСРБ ≥2,0 мг/л, ХС ЛНП <130 мг/дл, ТГ <500 мг/дл. Снижение риска ССС на 65% при лечении розувастатином наблюдалось при уровне ХС ЛНП <70 мг/дл и вчСРБ <2 мг/л (ОР=0,35; 95% ДИ: 0,23-0,54), на 36% среди тех, кто не достиг ни одной цели (ОР=0,64; 95% ДИ: 0,49-0,84; p по группам лечения <0,0001). Относительный риск снизился на 79% среди лиц, достигших еще более агрессивных целей: ХС ЛНП <70 мг/дл и вчСРБ <1 мг/л (ОР=0,21; 95% ДИ: 0,09-0,51) [20].

Остаточный риск у пациентов с АССЗ и СД

Остаточный липидный риск представляет серьезную проблему XXI столетия, усугубляемую большим пулом пациентов с метаболическими нарушениями (ожирением, метаболическим синдромом, СД-2). Дислипидемия на фоне СД-2 характеризуется сочетанием качественных и количественных атерогенных липидных нарушений, включая высокий уровень ТГ, низкий ХС ЛВП и несколько повышенный ХС ЛНП с преобладанием мелких плотных частиц ЛНП [35]. У пациентов с метаболическим синдромом, СД-2 и ИБС наблюдаются существенные изменения состава частиц ХС ЛВП, что приводит к снижению их способности обратного транспорта ХС, а также уменьшает их противовоспалительную и антиоксидантную активности [36].

Результаты исследований при ИБС и СД-2 на фоне приема статинов указывают на бóльшую частоту развития ССС, чем в отсутствие СД-2 или при приеме плацебо. Метаанализ, включавший >18686 пациентов с СД из 14 клинических исследований, показал снижение смертности от всех причин в расчете на 1 ммоль/л снижения ХС ЛНП на 9% (RR=0,91, 99% ДИ: 0,82-1,01; p=0,02) и на 13% у лиц без СД в анамнезе (RR=0,87, 99% ДИ: 0,82-0,92; p<0,0001). Частота основных сосудистых событий в расчете на 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛНП пропорционально снижалась у пациентов с СД на 21% (RR=0,79, 99% ДИ: 0,72-0,86; p<0,0001) и пациентов без СД (RR=0,79, 99% ДИ: 0,76-0,82; p<0,0001) [23]. Исследование AIM-HIGH (The Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) продемонстрировало у пациентов с АССЗ и СД-2 более высокое ОР рецидива по сравнению с пациентами без СД-2, что составило, соответственно, ОР=1,21; 95% ДИ; 1,01-1,46, р=0,038 и ОР=1,23; 95% ДИ: 1,05-1,44, р=0,012 [22].

На снижение остаточного риска направлена комбинированная липид-снижающая терапия. Клиническая эффективность и безопасность эволокумаба при его добавлении к терапии статином у пациентов с клинически выраженным АССЗ изучалась в исследовании FOURIER. Для пациентов с СД-2 и без такового был рассчитан риск первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации): ОР=0,83; 95% ДИ: 0,75-0,93 (p=0,0008) и ОР=0,87; 95% ДИ: 0,79-0,96 (p=0,0052) (p_{взаимодействие}=0,60). Кроме того, определен риск вторичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта) для пациентов с СД-2 ОР=0,82; 95% ДИ: 0,72-0,93 (p=0,0021) и для лиц без сопутствующего СД-2 ОР=0,78; 95% ДИ: 0,69-0,89 (p=0,0002) (p_{взаимодействие}=0,65) [37]. В исследовании ACCORD-Lipid (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) комбинация фенофибрата и симвастатина не снижала частоту фатальных ССС, нефатального ИМ или нефатального инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином. Годовая частота первичного исхода составила 2,2% в группе фенофибрата в сравнении с 2,4% в группе плацебо (ОР=0,92; 95% ДИ: 0,79-1,08; p=0,32). При выраженной атерогенной дислипидемии (c ТГ ≥2,3 ммоль/л и ХС ЛВП ≤0,9 ммоль/л) наблюдалось снижение частоты первичных ССС на ~31% в сравнении с монотерапией симвастатином — 12,4 vs 17,3% (p=0,06) [21].

Оценка влияния икозапентэтила на ишемические события у пациентов ≥45 лет с установленным ССЗ или в возрасте ≥50 лет с СД-2 и 1 дополнительным фактором риска с уровнем ТГ натощак ≥135 и <500 мг/дл и ХС ЛНП >40 и ≤100 мг/дл, получавших статины, проводилось в исследовании REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial). Икозапентэтил значительно снижал частоту первичной конечной точки (сочетание сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии) (ОР=0,70 (95% ДИ: 0,62-0,78; р<0,0001) и ключевой вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) (ОР=0,72; 95% ДИ: 0,63-0,82; р<0,0001) [10].

Остаточный риск у пациентов с АССЗ и ХСН

Сердечная недостаточность сопровождается повышением уровня маркеров воспаления, что ассоциируется с прогрессированием заболевания и высокой смертностью и потенциально может влиять на статинотерапию вследствие их плейотропного эффекта. Прогностическая роль остаточного воспалительного риска при ХСН изучалась в исследовании Opotowsky AR, et al. (2018): при концентрации вчСРБ ≥2,98 мг/л риски достижения комбинированной кардиоваскулярной точки и смерти от всех причин были выше: ОР=3,26, (95% ДИ: 2,25-4,70, р<0,0001) и ОР=8,04; 95% ДИ: 3,56-18,17, р<0,0001) [38].

Заключение

Проблемы, связанные с оценкой и устранением остаточного риска, сложны и неоднородны. Решение этих вопросов достаточно проблематично ввиду разнородности всего пула пациентов с атеросклеротическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы по многим признакам: полу, возрасту, коморбидности, липидному спектру крови, по уровню вчСРБ и др. В настоящее время стратегия управления рисками сосредоточена в большей степени на липидном и гликемическом контроле, однако недавние парадигмы смещаются в сторону комплексных подходов к управлению рисками, выявлению потенциальных причинно-следственных путей, связанных с ними стратегий модификации и терапии заболеваний, с многоцелевым воздействием и широкой полиорганной защитой.

Таким образом, в новые профилактические стратегии необходимо включить определение и контроль остаточного риска, с учетом гетерогенности признаков атеросклеротических заболеваний и вариации индивидуальной реакции на доступные в настоящее время методы лечения. В будущем, наиболее вероятно, клинический аспект дополнится и генетическим контентом.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.