Результаты проспективного наблюдения больных артериальной гипертонией с сопутствующими хроническими болезнями органов дыхания в рутинной практике. Часть I. Характеристика неблагоприятных событий

Введение

Наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и фактором риска (ФР) таких основных причин смерти, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт, является артериальная гипертония (АГ), распространенность которой в Российской Федерации (РФ) велика и по данным крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) составляет 44% [1]. В последнее время во многих экономически развитых странах, благодаря внедрению современных методов диагностики и лечения ССЗ, а также модификации ФР было достигнуто снижение уровня заболеваемости и смертности среди взрослого населения. Однако контроль такого ФР, как АГ, все еще является недостаточным: целевого уровня артериального давления (АД) на антигипертензивной терапии (АГТ) достигают только 41% мужчин и 53% женщин [1].

Отличительной особенностью больных АГ старших возрастных групп является часто встречающиеся коморбидность и мультиморбидность, что связывают с более длительным воздействием различных, зачастую нескольких, ФР [2]. Хронические болезни органов дыхания (БОД), как и ССЗ, являются одними из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний. По данным популяционного исследования Северо-Западного региона РФ, обструктивные изменения при спирометрии с бронходилатационным тестом, характерные для хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) выявлены у 6,8% взрослых в возрасте 35-70 лет (n=2974), а в старших возрастных группах 55-64 года и 65-70 лет — у 8,8 и 12,3%, соответственно [3]. По данным популяционных исследований бронхиальная астма (БА) распространена примерно также, у 7% населения РФ [4], хотя на диспансерном учете состоит существенно меньшее количество пациентов (Росстат, форма 12).

Известно, что у больных ХОБЛ ССЗ встречаются в 2 раза чаще, чем у пациентов без ХОБЛ, при этом риск ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий повышен в 2-5 раз [5]. Основной причиной смерти больных ХОБЛ с легким течением и средней тяжести является не дыхательная недостаточность, а именно сердечно-сосудистые осложнения (ССО) [6]. БА независимо от курения и других ФР ССЗ ассоциирована с ИБС у женщин [7]. При этом АГ может встречаться более чем у трети больных хроническими БОД (в старших возрастных группах — у >80% пацентов) [8][9]. Кроме того, используемые для регулярной терапии БОД противовоспалительные и бронхолитические препараты могут влиять на сердечно-сосудистую систему; применение некоторых сердечнососудистых препаратов связывают с течением БОД [10]. Например, β-адреноблокаторы способствуют развитию бронхообструкции и могут вызвать обострение БА, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента за счет влияния на уровень брадикинина могут способствовать развитию или усугублению кашля, а β₂-агонисты — влиять на ритм сердца, уровень АД и калия. Сочетание АГ с ХОБЛ или БА может приводить к взаимовлиянию болезней, создавать трудности в ведении больных и ухудшать прогноз [11]. Отмеченное нацеливает на проведение исследований в области анализа событий в длительных наблюдениях больных АГ и БОД для поиска дополнительных направлений профилактики неблагоприятных исходов, ее совершенствования.

Цель исследования — изучить отдаленные исходы у больных АГ с БОД при наблюдении в условиях первичного звена здравоохранения.

Материал и методы

Проведено проспективное наблюдательное когортное исследование больных АГ, обращающихся к кардиологу муниципальной поликлиники, часть которых имела сопутствующие БА или ХОБЛ.

Критерии включения:

• мужчины и женщины в возрасте 30-79 лет,
• наличие регулярной АГТ не <2 нед. подряд с уровнем клинического АД на момент включения <180/110 мм рт.ст.,
• у больных БА или ХОБЛ наличие верифицирующей диагноз медицинской документации (например, выписки из истории болезни, заключения пульмонолога), — наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• симптоматическая АГ,
• состояния, препятствующие проведению качественного суточного мониторирования АД (СМАД) — постоянная форма фибрилляции предсердий, психические заболевания и др.,
• регистрация разовых значений систолического АД ≥200 мм рт.ст. или диастолического АД ≥115 мм рт.ст. при СМАД, самоконтроле АД или клиническом измерении,
• острые заболевания и сопутствующие хронические в стадии обострения/декомпенсации,
• беременность, лактация.

Пациенты включались последовательно на амбулаторном приеме кардиолога в 2013-2015гг в поликлиническом отделении № 5 МУЗ Люберецкая районная больница № 1 Московской области.

Все пациенты проходили обследование исходно (визит 1) и затем дважды: через 6 мес. (визит 2) и 12 мес. (визит 3). На 1 и 3 визитах осуществлялись сбор анамнеза, физикальный осмотр, антропометрия, измерения клинического АД и СМАД, спирометрия, общий и биохимический анализы крови, на втором визите сбор анамнеза, измерения клинического АД, осмотр. Регистрировались сведения о медикаментозной терапии заболеваний пациентов.

Измерения клинического АД проводили трижды с интервалом 1-2 мин автоматическим тонометром на обеих руках с выбором для дальнейших измерений руки с более высокими показателями АД и затем однократным измерением в ортостазе через 1 мин. Результаты СМАД удовлетворяли следующим критериям качества: продолжительность мониторирования ≥23 ч, ≥56 успешных измерений АД, отсутствие "пробелов" в записи длительностью >1 ч [12]. Измерения АД в дневное время (7:0022:59) проводились с интервалом 15 мин, в ночное время (23:00-6:59) с интервалом 30 мин.

Вопросник ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire) применялся для оценки контроля симптомов БА [13], тест CAT (COPD Assessment Test) — для оценки влияния ХОБЛ на качество жизни пациента [14].

Сбор информации о неблагоприятных событиях осуществляли и после 12 мес. наблюдения. Он был продолжен через 2 мес. от визита 3 последнего включенного пациента и проводился путем телефонного опроса, начиная с первого включенного больного. Все неблагоприятные события категоризовали на три типа конечных точек (КТ).

Комбинированная первичная КТ включала: смерть по любой причине, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, транзиторную ишемическую атаку, реваскуляризацию артерий, стенокардию напряжения, новые случаи значимого атеросклероза периферических артерий (стеноз >50%), острую сердечную недостаточность, развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, фибрилляцию предсердий (новые случаи) и частую желудочковую экстрасистолию (>30 в ч).

Вторичные КТ: гипертонический криз; госпитализация по поводу ССЗ, обострения БА и ХОБЛ; вызов скорой медицинской помощи (СМП) по поводу ССЗ, БА или ХОБЛ; временная нетрудоспособность по поводу ССЗ, БА или ХОБЛ; пневмония; развитие или прогрессирование хронической дыхательной недостаточности.

Третичные КТ: ухудшение течения АГ (повышение уровня АД без гипертонического криза, потребовавшее коррекции АГТ) и БОД (увеличение суммарного балла по вопроснику ACQ-5 и тесту CAT без признаков обострения), острый бронхит; другие острые заболевания и обострения хронических, потребовавшие госпитализации; впервые выявленные клинически значимые хронические заболевания, не вошедшие в первичную и вторичную КТ.

Сведения о КТ подтверждали путем оценки первичной документации (свидетельство о смерти, выписка из истории болезни и др.). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом НМИЦ ТПМ Минздрава России.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы "SPSS, v21" (IBM Inc., США). Использовались методы описательной статистики: оценка частот изучаемых показателей, анализ средних величин, стандартных отклонений и ошибок. Для анализа межгрупповых отличий использовался критерий Пирсона. Для оценки значимости различий количественных переменных использовался дисперсионный анализ (ANOVA). В анализе выживаемости (регрессия Кокса) оценивалось время до наступления КТ. Показатели приведены в виде средних величин (М) с соответствующим стандартным отклонением (SD). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Основные исходные характеристики пациентов

Включено 156 больных АГ II-III стадии, из них 72,4% женщин. Средний возраст участников составил 63,4±8,8 лет. Все пациенты были разделены на 2 группы: АГ без БОД (n=87) и АГ с БОД (n=69, из них 49 с БА, 20 с ХОБЛ). Пациенты с БОД оказались старше (p=0,047), достоверно чаще имели анамнез воздействия профессиональных вредных факторов (р=0,001) и группу инвалидности (р=0,001). По частоте сопутствующих заболеваний в целом не различались (ИБС, сахарный диабет и другие), однако среди пациентов с АГ и БОД было больше участников с патологией опорнодвигательного аппарата (дорсопатии, заболевания крупных суставов) — 11,6 vs 2,3%, соответственно (p=0,019). Показатели клинического АД в среднем были выше целевого уровня, и соответствовали АГ 1 ст. Показатели амбулаторного АД по данным СМАД, в среднем, не превышали пороговых значений (таблица 1). У 45 пациентов (28,8%) проводилась монотерапия АГ, остальные принимали комбинацию из двух и более антигипертензивных препаратов.

Согласно оценке по вопроснику ACQ-5, у 47,0% пациентов с БА ее течение было неконтролируемым, у 20,4% — частично контролируемым, у 32,6% — контролируемым. По данным теста CAT симптомы ХОБЛ незначительно влияли на качество жизни у 15% пациентов, умеренно и выраженно у 40%, очень серьезно у 5%. Регулярную терапию БОД при включении в исследование получали лишь 56,5% больных (57,1% с БА и 55% с ХОБЛ). Еще 15 (21,7%) пациентов использовали только ингаляционные бронхолитики короткого действия для купирования респираторных симптомов и столько же пациентов (21,7%) не применяли какие-либо препараты для лечения БОД.

Данные проспективного наблюдения

Средняя продолжительность наблюдения составила 29,3±8,0 мес. (от 6 до 39 мес.). Все визиты исследования прошли 143 пациента: 7 отказались от участия на разных этапах наблюдения, 4 умерли, 2 поменяли место жительства. Причиной смерти двух пациентов была острая сердечная недостаточность (один из них с АГ и БОД), одного пациента — прогрессирование дыхательной недостаточности, осложнения ХОБЛ; причина смерти четвертого пациента — рак предстательной железы (из группы без БОД).

Всего исходы, вошедшие в первичную КТ, зарегистрированы у 32 пациентов: смерть (4), острое нарушение мозгового кровообращения (1), транзиторная ишемическая атака (2), реваскуляризация артерий (7), развитие хронической сердечной недостаточности (2), фибрилляция предсердий (10) и частая желудочковая экстрасистолия (4), стенокардия напряжения (6), стенозирующий атеросклероз нижних конечностей (синдром Лярише, без реваскуляризации — 1). У 5 пациентов было 2 типа событий, вошедших в данную КТ.

Вторичные КТ отмечены у 57 пациентов: госпитализация в связи с ССЗ/БА/ХОБЛ (13/1/2), вызов бригады СМП из-за ССЗ/БА (13/1), гипертонический криз (51), развитие/усиление хронической дыхательной недостаточности (20), открытие листа временной нетрудоспособности в связи с ССЗ/БА (4/1), обострение БА/ХОБЛ без госпитализации (11/2), пневмония (1).

Третичные КТ наблюдались у 76 пациентов: ухудшение течения АГ/БА/ХОБЛ (40/23/10), острый бронхит (10), вертебробазилярная недостаточность (2), сахарный диабет (1), трофические язвы голеней (1), гипергликемическая кома (1), дивертикулит толстого кишечника (1), обострение язвенной болезни желудка с кровотечением (1), системная склеродермия (1), онкологическое заболевание (3), острый калькулезный холецистит (1).

Изучаемые группы пациентов различались по частоте событий, включенных во вторичные и третичные КТ, среднему количеству событий данных КТ на 1 пациента (таблица 2).

Эти результаты представлены в виде кривых кумулятивной выживаемости и кумулятивного риска наступления событий КТ (рисунок 1). Кривые, составляющие комбинацию событий, включенных в первичную КТ, расходились между группами после 10 мес. наблюдения (рисунок 1 А, Б), остальные — почти с самого начала наблюдения (рисунок 1 В-Е).

Обсуждение

Сочетание ССЗ и БОД многие годы привлекает внимание клиницистов. Это связано с довольно широкой распространенностью данной коморбидности в старших возрастных группах и проблемами терапии, а также с тем, что риск развития ССО и летального исхода у пациентов с БОД выше, чем у пациентов без БОД, особенно при ХОБЛ [5][11][15]. Последний факт объясняют не только большей распространенностью у пациентов с БОД таких ФР, как курение и системное воспаление, но и изменением функции внешнего дыхания [8]. В одном из крупных исследований было показано, что падение объема форсированного выдоха за первую секунду у больных ХОБЛ на 10% ассоциировано с ростом летальности от сердечно-сосудистых причин на 28%, а частоты нефатальных сердечно-сосудистых событий — на 20% [16].

Крупные исследования, например, проведенные Чазовой И. Е. и др. [15], демонстрируют, что у больных АГ с ХОБЛ в 1,5 раза чаще диагностируют ИБС (48,5 vs 31,1% пациентов без ХОБЛ), в 2 раза — хроническую сердечную недостаточность (26,4 vs 12,6%) и в 2,5 раза — периферический атеросклероз (13,8 vs 5,6%). У этой группы больных достоверно чаще встречаются инфаркт миокарда с образованием зубца Q (21,6 vs 13%) и инсульт/ транзиторная ишемическая атака (6,9 vs 5%) (р<0,001). БА в исследовании NHANES IV (National Health And Nutrition Examination Survey IV) была ассоциирована с более чем 2-кратным риском ССЗ у женщин (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, ИБС; отношение шансов 2,4; 95% доверительный интервал: 1,2-4,7) [11]. В настоящем исследовании частота событий, входивших в первичную КТ, включавшую ССО, смерть и другие, между группами пациентов с АГ и БОД и АГ без БОД не различалась (таблица 2) несмотря на то, что пациенты с БОД были старше, характеризовались более высокими значениями АД (таблица 1). Возможно, это объясняется отсутствием различий между группами в частоте курения, по индексу массы тела. Однако кумулятивная выживаемость в группе с БОД была ниже (рисунок 1 А), а кумулятивный риск наступления событий — выше. Можно полагать, что включение большего количества пациентов в исследование и более длительное наблюдение могли бы продемонстрировать вклад БОД в этот тип исходов у больных АГ, как и в работах других авторов [11][17].

Значительные различия в частоте вторичных КТ между изучавшимися группами обусловлены "респираторными" событиями у пациентов с АГ и БОД — госпитализациями и вызовами бригады СМП в связи с БА и ХОБЛ, их обострениями, хронической дыхательной недостаточностью. Частота гипертонических кризов и госпитализаций по поводу ССЗ в обеих группах оказалась сопоставима (таблица 2). Сравнить эти результаты с данными других исследований нам не удалось.

Частота третичных КТ в группе с БОД также была выше, главным образом, за счет "респираторных" событий — ухудшения течения БА и ХОБЛ, острого бронхита. В то же время пациенты с АГ и БОД характеризовались большей частотой эпизодов дестабилизации уровня АД — повышений АД, требующих коррекции АГТ: 33,3 vs 19,5%, соответственно (таблица 2). Это может быть связано как с течением самих БОД (известно, что ухудшение контроля симптомов БА и течения ХОБЛ может быть ассоциировано с повышением АД [8][11]), так и возможным ухудшением течения заболеваний опорно-двигательного аппарата, частота которых оказалась значительно выше в группе с АГ и БОД. Известно, что при заболеваниях опорно-двигательного аппарата чаще используют нестероидные противовоспалительные препараты, а с их приемом ассоциировано ухудшение контроля АД (например, у принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), ухудшение прогноза больных ССЗ, контроля БА, обострение ХОБЛ [18-21]. Эти события отмечались и в настоящем исследовании, однако их связь с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов не оценивали. О большем бремени болезней у пациентов с АГ и БОД дополнительно свидетельствует в 3 раза большее среднее количество событий вторичных и третичных КТ на одного больного за период наблюдения (таблица 2).

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования являются относительно небольшие количество включенных пациентов и длительность наблюдения, а также объединение пациентов с БА и ХОБЛ в одну группу.

Заключение

В представленном исследовании по частоте событий первичной КТ больные АГ в зависимости от наличия хронических БОД не различались, что может быть связано с характеристиками включенных пациентов. Дополнительный анализ показал, что хронические БОД вносят существенный вклад в прогноз пациентов с АГ, являются дополнительным бременем морбидности, поскольку кумулятивная выживаемость в группе с БОД ниже, а кумулятивный риск наступления неблагоприятных событий выше для каждого типа КТ. Целесообразны дальнейшие исследования в области изучения коморбидности АГ и БОД, в т.ч. для оценки факторов, ассоциированных с неблагоприятными исходами, с целью разработки специальных комплексных программ профилактики [22].

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.