Содержание матриксных металлопротеиназ в крови больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском на фоне терапии статинами

Введение

Высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) (>40%) [1] является ведущим фактором сердечно-сосудистого риска (ССР) среди взрослого населения Российской Федерации [2]. Одним из ключевых органов-мишений АГ, наряду с миокардом, является стенка артерий [3]. Именно поражение сосудистой стенки на фоне АГ служит одним из провоцирующих факторов развития атеросклеротического поражения артерий. Наряду с дисфункцией сосудистого эндотелия, важнейшую роль в развитии гипертонической ангиопатии с последующим присоединением атеросклеротического поражения [4] играет нарушение эластичности сосудистой стенки [5].

Высокая концентрация ангиотензина II, ассоциированная с АГ, инициирует ремоделирование матрикса, повышает содержание коллагена и активирует свободнорадикальные процессы в сосудистой стенке [6-9]. Ангиотензин II стимулирует экспрессию воспалительных цитокинов и факторов роста в матриксе, что способствует развитию общевоспалительной реакции, ремоделированию сосудистой стенки и увеличению ее жесткости [10][11], которые ассоциируются с высоким ССР [5].

При сочетании АГ и гиперхолестеринемии, либо недостижении целевого уровня холестерина (ХС), соответствующего степени сосудистого риска, прогрессирование поражения сосудистой стенки с развитием атеросклеротического процесса значительно ускоряется [12][13]. В этой связи представляется патогенетически оправданным, с точки зрения профилактики поражения сосудистой стенки, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента либо сартанов, ангиопротективный механизм которых очевиден, а эффект уже доказан. Вторым важным компонентом профилактики развития атеросклероза служат гиполипидемические средства, в частности статины [12-14], однако ангиопротективный эффект препаратов этой группы связывают, как правило, исключительно с их гиполипидемическими свойствами и способностью уменьшать накопление ХС в сосудистой стенке и снижать воспалительную активность [15]. При этом подробно описана способность статинов, в частности розувастатина, уменьшать жесткость сосудистой стенки [16]. Однако механизмы реализации способности статинов увеличивать эластичность сосудистой стенки остаются малоизученными. Имеются отдельные работы, описывающие снижение уровня коллагена и повышение содержания эластина при длительной терапии питавастатином [17][18]. При этом механизмы воздействия статинов на процессы коллагенобразования у пациентов с АГ и высоким ССР остаются неясными [19]. Жестко-эластические свойства сосудистой стенки определяются соотношением эластина и коллагена (в норме 1:1), синтез и деградация которых регулируется матриксными металлопротеиназами (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИМП). ММП-1, -2, -9, -13 (коллагеназы) регулируют деградацию коллагена (преимущественно I и III типов, содержащихся в сосудистой стенке, в меньшей степени — II, VII, VII, X, XI типов), ММП-9 (желатиназа) регулирует деградацию эластина, ТИМП (1-4) замедляет расщепление коллагена за счет ингибирования металлопротеиназ: ТИМП-1 ингибирует ММП-1, -7, -9, -13; ТИМП-4 ингибирует ММП-2, -14. Нарушение соотношения содержания эластина и коллагена лежит в основе увеличения жесткости сосудистой стенки. При прогрессировании атеросклероза снижается концентрация ТИМП-1, развивается дисбаланс в степени деградации коллагена и эластина в соединительно-тканном матриксе, что приводит к снижению прочности фиброзной покрышки астеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию тромботических осложнений, в частности, острого коронарного синдрома [20].

Аналогичные процессы, обуславливающие ремоделирование миокарда у больных АГ с высоким ССР, также регулируются ММП, но другими их подтипами [21].

Отмечено, что плазменные уровни ТИМП-1 у мужчин выше, чем у женщин. Нормальный уровень ТИМП-1 увеличивается с возрастом. Концентрация ТИМП-1 напрямую коррелирует с индексом массы тела, индексом атерогенности. Стабильность фиброзной капсулы атеромы определяется состянием коллагеновых структур, стабильность которых регулируется ММП и ТИМП. В этой связи представляется целесообразным оценить влияние статинов на механизмы регуляции метаболизма коллагена сосудистой стенки [22].

Цель исследования — провести сравнительную оценку влияния аторвастатина (20 мг/сут.) и розувастатина (10 мг/сут., 20 мг/сут., 40 мг/сут.) в составе комплексной терапии больных АГ с высоким ССР на уровень ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1, ТИМП-4.

Материал и методы

В качестве антигипертензивной терапии больные получали эналаприл 20-40 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при недостижении целевого артериального давления лечение дополняли метопрололом 100150 мг/сут., дозовые режимы определялись эффективностью терапии. Для повышения приверженности к лечению при включении в исследование и каждые 6 мес. в процессе наблюдения с больными проводились индивидуальные беседы о значимости непрерывной гиполипидемической и антигипертензивной терапии, необходимости достижения целевых показателей липидного профиля и артериального давления.

Наряду с определением в крови концентрации ХС, ХС ЛНП и других параметров липидного спектра, а также аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы (не превышали 3-кратного значения верхней границы нормы), креатинфосфокиназы (не превышала верхней границы нормы), в крови оценивали концентрацию ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4 до начала лечения статинами, через 1 год от начала приема аторвастатина и через 6, 12 и 18 мес. от начала лечения розувастатином.

Содержание всех исследуемых параметров — ММП1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4 — определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (BCM Diagnostics), на многоканальном анализаторе Multiscan FC. Оценивали оптическую плотность образца при длине волны 450 нм и 510 нм в соответствии с инструкцией производителя.

С целью получения референтных значений исследуемых параметров в исследование была включена контрольная группа здоровых доноров-добровольцев — мужчин (15 человек в возрасте 25-40 лет), у которых однократно оценивалось содержание ММП-1, ММП-9, TИМП-1, ТИМП-4 в сыворотке крови.

Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием Statistica 6,0. Характер распределения выборки оценивался по критерию Шапиро-Уилка. Данные, отличные от нормального распределения, представлены в виде медианы — Me и интерквартального интервала Q25; Q75. При статистической обработке использовались методы непараметрической статистики. Достоверность различий между количественными признаками в сравниваемых выборках оценивались по критерию Манна-Уитни, использовали ранговый дисперсионный анализ по Фридмену (Friedman ANOVA — сравнение непараметрических параметров ≥3 групп — апостериорный анализ), критерий Вилкоксона (для парного сравнения групп) с учетом поправки Бонферрони. Уровнем критической значимости (р) считали значения <0,05.

Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации; одобрено региональным Этическим комитетом при ФГБОУ ВО "Курский государственный медицинский университет" Минздрава России (протокол № 40 от 07.12.2017); все пациенты подписывали информированное согласие.

Результаты

Оценка исходного содержания в крови металлопротеиназ (таблица 1) показала, что концентрация ММП-1 во всех исследуемых группах была выше референтных значений у здоровых лиц (в соответствии с инструкцией производителя) и концентрации, определеной в крови здоровых доноров контрольной группы — 12,8 [ 10,1; 16,2] нг/мл (p<0,05). Содержание ММП-9 во всех исследуемых группах также было выше референтных значений (в соответствии с инструкцией производителя) и здоровых доноров контрольной группы — 134,7 [ 121,4; 143,2] нг/мл (p<0,05).

У включенных в исследование больных исходный уровень как ТИМП-1, так и ТИМП-4 был выше, чем у здоровых лиц контрольной группы — 413,2 [ 401,1; 434,6] нг/мл (p<0,05); 175,8 [ 162,4; 183,6] нг/мл (p<0,05), соответственно (таблица 2).

При этом достоверных различий по содержанию в крови ММП-1, ММП-9 между группами не выявлено, за исключением группы, в которой для достижения целевого уровня ХС ЛНП потребовалось применять розувастатин в дозе 40 мг/сут., величина ММП-9 в этой группе была выше, чем в остальных группах (p<0,05). В этой же группе отмечено и более низкое содержание ТИМП-1 (p<0,05).

Анализ изменений содержания ММП-1 в результате терапии аторвастатином (таблица 1, рисунок 1) показал, что наибольшее снижение концентрации ММП-1 (на 15,1%) наблюдалось только у больных первой группы, получавших впоследствии розувастатин в дозе 10 мг/сут., в других группах изменение содержания ММП-1 незначительное: у больных второй группы, получавших впоследствии розувастатин в дозе 20 мг/сут. — на 7,4%; у больных третьей группы, получавших впоследствии розувастатин в дозе 40 мг/сут. достоверных изменений не зафиксировано.

Замена аторвастатина на розувастатин в течение 6 мес. сопровождалась (здесь и далее: в сравнении с исходным уровнем исследуемого параметра) снижением концентрации ММП-1 при приеме розувастатина в дозе 10 мг/сут. на 41,2%, в дозе 20 мг/сут. — на 49,7%, в дозе 40 мг/сут. — на 53,4% (p<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторвастатина). Терапия розувастатином в дозе 10 мг/сут. в течение 12 мес. сопровождалась дальнейшим снижением концентрации ММП-1 на 47,5%, к 18 мес. — сохранялась на достигнутом уровне. Применение розувастатина в дозе 20 мг/сут. в течение 12 и 18 мес. не приводило к дальнейшему снижению ММП-1, ее концентрация сохранялась на достигнутом уровне (p<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторвастатина). В группе пациентов, получавших терапию розувастатином 40 мг/сут. в течение 12 и 18 мес., содержание ММП-1 фактически сохранялось на достигнутом уровне и составляло 54,3 и 58,8% от исходного уровня, соответственно (p<0,05).

Обращает на себя внимание, что в первые 6 мес. терапии отмечались дозозависимые различия в степени динамики ММП-1: прием розувастатина 10 мг/сут. приводил к меньшему приросту содержания ММП-1, чем 20 или 40 мг/сут. (р<0,05), хотя различий в эффективности между последними дозами не выявлено (p>0,05).

Анализ динамики содержания ММП-9 показал (таблица 1, рисунок 2), что на фоне терапии аторвастатином в любом из дозовых режимов отсутствуют изменения со стороны указанного параметра. При приеме розувастатина в различных дозовых режимах (10 мг/сут., 20 мг/сут., 40 мг/сут.) отмечалось снижение концентрации ММП-9 к 6 мес. — на 21,1; 22,7 и 23,9%, соответственно; к 12 мес. — на 25,0; 25,4 и 28,0%; к 18 мес. — на 22,9; 28,9 и 28,1%, соответственно (p<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторвастатина).

Анализ динамики содержания TИМП-1 показал (таблица 2, рисунки 3 и 4), что на фоне терапии аторвастатином в каждой из трех групп отсутствуют достоверные изменения со стороны указанного параметра (р>0,05). В группе пациентов, в дальнейшем принимавших розувастин 10 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение TИМП-1 на 21,1%, к 12 мес. — на 25,0%, к 18 мес. — на 28,9% (p<0,05). В группе пациентов, принимавших розувастин 20 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение TИМП-1 на 22,1%, к 12 мес. — на 26,2%, к 18 мес. — на 24,4%. При приеме розувастатина 40 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение TИМП-1 на 43,6%, к 12 мес. — на 49,2%, к 18 мес. — на 51,9%. Обращает на себя внимание, что наибольшее повышение содержания TИМП-1 наблюдалось в группе пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг/сут. (p<0,05). Различий в эффективности розувастатина в дозах 10 и 20 мг/сут. не отмечено (p<0,05).

При анализе динамики концентрации TИМП-4 на фоне терапии аторвастатином в каждой из трех групп (таблица 2, рисунки 3 и 4) отмечалось отсутствие достоверных изменений со стороны указанного параметра (р>0,05). В группе пациентов, принимавших розувастин 10 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение содержания TИМП-4 на 25,3%, к 12 мес. — на 19,0%, к 18 мес. — на 17,7%. В группе пациентов, принимавших розувастин 20 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение TИМП-9 на 15,3%, к 12 мес. — на 24,7%, к 18 мес. — на 26,9%. При приеме розувастатина 40 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение TИМП-9 на 31,7%, к 12 мес. — на 35,1%, к 18 мес. — на 32,8% (p<0,05).

При замене аторвастатина на розувастатин уже к 6 мес. терапии наблюдалось достоверное повышение содержания TИМП-9. При этом на фоне терапии розувастатином в дозах 20 и 40 мг/сут. отмечалась более выраженная динамика ТИМП-9 к 12 и 18 мес. терапии (р<0,05). Значимых различий по влиянию на концентрацию ТИМП-9 между средними и высокими дозами розувастатина не обнаружено (р>0,05).

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о повышенном содержании (в отличие от здоровых людей) ММП-1 и ММП-9 и низкой концентрации ТИМП-1 и ТИМП-4 в крови больных АГ с высоким ССР. Длительное применение розувастатина (10 мг/сут.; 20 мг/сут.; 40 мг/сут.) в составе комплексной терапии больных АГ с высоким ССР влияет на параметры метаболизма эластина и коллагена сосудистой стенки, уменьшая уровень ММП1, ММП-9 и увеличивая содержание ТИМП-1, ТИМП-4, что согласуется с имеющимися на сегодняшний день данными, в частности, о повышении ММП-2 и ММП-9 при АГ [24][25] и увеличении в крови ММП-2 и ММП-9 у животных при экспериментальных моделях гипертензии [26][27]. Такие изменения ассоциируются с развитием гипертонической ангиопатии, за счет нарушения протеолиза коллагена IV типа, инициирующего процессы миграции и инфильтрации сосудистого эндотелия с формированием атеросклеротического поражения, увеличением жесткости артериального русла [25][28][29]. Повышение уровня ММП-9 в клинической практике было отмечено при гипертоническом кризе [30].

Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии статинов на уровень исследуемых ММП у пациентов с АГ и высоким ССР: аторвастатин (10 мг/сут.) фактически не влияет на содержание ММП-1, ММП-9 и уровень ТИМП-1 и ТИМП-4 в отличие от розувастатина, позитивное воздействие которого на процессы метаболизма коллагена было продемонстрировано в исследовании.

Таким образом, больные, у которых целевой уровень ХС ЛНП был достигнут применением розувастатина в дозе 40 мг/сут. имели более выраженное снижение ММП-1, чем при лечении розувастатином в дозах 10 и 20 мг/сут. (p<0,05), при этом дозовых различий при лечении малыми и средними дозами не наблюдалось. При лечении аторвастатином не происходило существенных изменений концентрации ММП-1.

Розувастатин оказывал менее выраженное влияние на ММП-9, чем на ММП-1, при этом повышение дозы розувастатина не влияло на характер и интенсивность снижения ММП-9 (p<0,05).

Заключение

Больные АГ с высоким ССР характеризуются, в сравнении со здоровыми лицами, более высоким содержанием в крови ММП-1, ММП-9 и низкой концентрацией ТИМП-1 и ТИМП-4.

Применение аторвастатина (20 мг/сут. в течение 12 мес.) у больных АГ с высоким ССР не оказывают существенного влияния на содержание ММП1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4.

Длительная терапия розувастатином больных АГ с высоким ССР сопровождается снижением в крови уровня ММП-1, ММП-9, повышением ТИМП-1 и ТИМП-4. Позитивная зависимость изменения исследуемых параметров от дозы розувастатина отмечена лишь в отношении ММП-1, ТИМП-1, ТИМП-4 при приеме розувастатина 40 мг/сут.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.