Результаты проспективного наблюдения больных артериальной гипертоний с сопутствующими хроническими болезнями органов дыхания в рутинной практике. Часть II. Предикторы неблагоприятных событий

Введение

Независимый вклад болезней органов дыхания (БОД) в прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в частности с артериальной гипертонией (АГ), широко известен [1-3]. Основу профилактики неблагоприятных исходов у коморбидных пациентов составляет контроль болезней и факторов риска (ФР). Однако предупреждение неблагоприятных исходов у пациентов с сочетанием АГ и БОД представляет определенную проблему. Во-первых, требуется выявление всех модифицируемых ФР, а во-вторых, необходим их длительный контроль и периодическая оценка пациента, учитывающая вероятность утраты контроля, появления новых ФР, а также изменения течения болезней. При этом, несмотря на обширные знания о пользе мер первичной и вторичной профилактики, неудовлетворительный контроль ФР сохраняется. Например, по данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), на фоне некоторого снижения уровня заболеваемости и смертности взрослого населения в России, благодаря внедрению современных методов профилактики, диагностики и лечения ССЗ, остаются проблемы с контролем артериального давления (АД), гиперлипидемии, массы тела, курения и других модифицируемых ФР [4]. Отмеченное нацеливает на проведение дальнейших исследований в области изучения АГ, в частности у больных с БОД, для поиска направлений совершенствования профилактики неблагоприятных исходов. Эти исследования включают/могут включать оценку разнообразных параметров — потенциальных предикторов неблагоприятных событий, в т.ч. отдельных характеристик АД, особенностей течения сопутствующих заболеваний, медикаментозной терапии и профилактики.

В представленной ранее первой части данной работы были проанализированы различные типы неблагоприятных событий у больных АГ, в т.ч. с хроническими БОД — бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [5].

Цель второй части исследования — изучение факторов, ассоциированных с неблагоприятными событиями у пациентов с АГ (в т.ч. с БОД), включая клинико-анамнестические данные и некоторые показатели АД.

Материал и методы

Основой для анализа послужили результаты проспективного когортного исследования больных эссенциальной АГ, обращающихся к кардиологу муниципальной поликлиники, часть которых имела сопутствующую БА или ХОБЛ. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Некоторые детали протокола и характеристики пациентов опубликованы в 1 части статьи [5].

Критериями включения в проспективное наблюдение были:

• возраст 30-79 лет,
• регулярная антигипертензивная терапия (АГТ) не <2 нед. подряд с уровнем клинического АД на момент включения <180/110 мм рт.ст.,
• у больных с БА и ХОБЛ наличие верифицирующей диагноз медицинской документации,
• информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• симптоматическая АГ,
• состояния, препятствующие проведению качественного суточного мониторирования АД (СМАД): постоянная форма фибрилляции предсердий, психические заболевания и др.,
• регистрация разовых значений систолического АД (САД) ≥200 мм рт.ст. или диастолического АД (ДАД) ≥115 мм рт.ст. при СМАД, самоконтроле или клиническом измерении АД,
• острые заболевания и сопутствующие хронические болезни в стадии обострения/декомпенсации,
• беременность, лактация.

Оценка отдельных характеристик АД

Вариабельность АД оценивали по данным СМАД с помощью SD (standard deviation); отдельно анализировали дневной и ночной периоды (07:00-22:59 ч, 23:00-06:59 ч, соответственно). Также по данным СМАД анализировали степень ночного снижения (СНС) АД, которую рассчитывали по формуле: СНС АД =[(АДд-АДн)/АДд]×100%, где АДд — уровень АД в дневное время, АДн — уровень АД в ночное время. Фенотип АД классифицировали как соотношение клинического и амбулаторного АД в зависимости от соответствия пороговым значениям; учитывали 4 фенотипа — эффективная АГТ (показатели АД ниже пороговых), гипертония белого халата на лечении (повышено только клиническое АД), скрытая неэффективность АГТ (повышено только амбулаторное АД), неэффективная АГТ (повышено и клиническое, и амбулаторное АД) [6].

Основные характеристики пациентов

Последовательно включено 156 амбулаторных больных АГ II-III стадии, из них в группу без БОД — 87 пациентов, в группу с БОД — 69 (49 с БА, 20 с ХОБЛ). Средний возраст составил 63,4±8,8 лет, женщин было 72,4%. Пациенты с БОД оказались старше (p=0,047), чаще имели анамнез воздействия профессиональных вредных факторов (р=0,001), группу инвалидности (р=0,001) и заболевания опорно-двигательного аппарата — 11,6 vs 2,3% (p=0,019). По другим сопутствующим заболеваниям и их количеству, факту курения в настоящее время или в прошлом, индексу курения группы не различались [5]. Монотерапию АГ получали 28,8% пациентов, остальные — комбинацию из ≥2 антигипертензивных препаратов. 60,9% пациентов принимали препараты регулярной терапии сопутствующих заболеваний. Регулярную терапию БОД или препараты для купирования респираторных симптомов принимали 78,3% пациентов. Пациенты с БОД в 2 раза реже принимали статины и антиагреганты или антикоагулянты (таблица 1).

Показатели клинического АД в среднем превышали целевой уровень в обеих группах (соответствовали АГ 1 ст.). Амбулаторное АД по данным СМАД в среднем не превышало пороговых значений. Однако и клиническое, и амбулаторное АД было выше в группе с БОД, как и вариабельность САД. Эти и другие характеристики пациентов представлены в таблице 2. Для оценки значимости различий количественных переменных использовали дисперсионный анализ (ANOVA), категориальных — критерий Пирсона.

Основные результаты проспективного наблюдения

Продолжительность наблюдения варьировала от 6 до 39 мес., в среднем — 29,3±8,0 мес. Все визиты исследования прошли 143 пациента: 7 отказались от дальнейшего участия, 4 умерли, 2 поменяли место жительства. Причины смерти: острая сердечная недостаточность (n=2), прогрессирование дыхательной недостаточности, как осложнения ХОБЛ (n=1), рак предстательной железы (n=1). Исходы, вошедшие в комбинированную первичную конечную точку (ПКТ), зарегистрированы у 32 пациентов (смерть, серьезные сердечно-сосудистые события и осложнения), вторичную конечную точку (ВКТ) — у 57 (госпитализации, вызовы скорой медицинской помощи и временная нетрудоспособность в связи с ССЗ или БОД, гипертонический криз, обострение БА/ХОБЛ, пневмония, дыхательная недостаточность), третичную конечную точку (ТКТ) — у 76 (другие клинически значимые заболевания и состояния). Подробнее неблагоприятные события описаны в 1 части статьи [5].

Статистический анализ

Взаимосвязь характеристик исследуемых пациентов с исходами, вошедшими в конечную точку (предикторы), изучали в регрессионном анализе. Статистически значимой считали независимую связь характеристики с исходом, если p<0,05. В качестве возможных предикторов рассматривали следующие параметры: социально-демографические, антропометрические, анамнестические и лабораторные данные, усредненные значения АД (клинического, дневного, ночного), показатели вариабельности клинического и амбулаторного АД, СНС и фенотип АД, данные вопросника ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire) и теста САТ (COPD Assessment Test) [7][8], классы препаратов, учитывали наличие моно- или комбинированной АГТ. На заключительном этапе анализа в модель вводили переменную "БОД".

Результаты

В регрессионном анализе комбинированная ПКТ оказалась прямо взаимосвязана с вариабельностью ночного ДАД, уровнем лейкоцитов и обратно связана с СНС ДАД (таблица 3). Принадлежность к группе с БОД не вносила вклад в развитие ПКТ. Однако напомним, что кривые выживаемости, составляющие комбинацию данных исходов, между больными АГ с и без БОД, расходились после 10 мес. наблюдения [5].

События ВКТ были прямо связаны с указанием на высокие значения САД в анамнезе (до включения в исследование) и отрицательно — с приемом статинов и уровнем тромбоцитов крови. При введении в регрессионную модель факта принадлежности к группе с БОД указанные параметры не теряли значимости и фактор "БОД" также являлся независимым предиктором событий ВКТ (таблица 4).

С исходами, включенными в ТКТ, были прямо связаны уровень клинического САД >139 мм рт.ст. и длительность АГ, отрицательно — СНС ДАД. Принадлежность к группе с БОД оказалась самой весомой — значимость других факторов снизилась до уровня тенденции (таблица 5).

Другие характеристики пациентов, включая курение, индекс массы тела, класс и количество антигипертензивных препаратов, фенотип АД, показатели функции внешнего дыхания, препараты для лечения БА и ХОБЛ, не были связаны с исходами у изучавшихся пациентов.

Обсуждение

Предикторы комбинированной ПКТ

Известно, что неблагоприятные исходы у пациентов с АГ ассоциированы и с традиционными ФР (возраст, мужской пол, курение, ожирение и другие), и с эффективностью контроля АД [6]. У пациентов с БОД, кроме указанных выше ФР, отмечают взаимосвязь ССЗ и летальных исходов с показателями функции внешнего дыхания, частотой и тяжестью обострений БОД. В исследовании Mannino DM, et al. было убедительно показано, что 5-летняя выживаемость больных АГ (n=8137) зависит от выраженности обструкции дыхательных путей [9]. Результаты настоящей работы таких взаимосвязей с комбинированной ПКТ не обнаружили (меньшая длительность наблюдения). Однако ПКТ была независимо ассоциирована с вариабельностью ДАД ночью и СНС ДАД, уровнем лейкоцитов крови — маркера системного воспаления (таблицы 2, 3; по этим показателям группы пациентов в среднем не отличались). Более крупные исследования также показывают, что вариабельность и СНС АД связаны с неблагоприятным прогнозом. Например, в работе Celik M, et al. вариабельность САД была независимо ассоциирована с повышенным сердечнососудистым риском при его оценке с помощью The Pooled Cohort Risk Assessment Equations 10-year risk calculator (n=250, отношение рисков (ОР) 1,26; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,08-1,47, р=0,004) [10], а СНС АД (n=9828) с риском смерти в анализе базы данных IDACO (the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome): для СНС САД ОР смерти от всех причин составлял 1,13 (95% ДИ: 1,07-1,19, р<0,0001), для СНС ДАД этот ОР был 1,12 (95% ДИ: 1,06-1,19, р<0,001), при этом только для СНС ДАД был повышен ОР смерти от сердечно-сосудистых причин (1,10; 95% ДИ: 1,00-1,21, р<0,05) и всех сердечно-сосудистых событий (1,07; 95% ДИ: 1,00-1,13, р<0,05) [11].

Системное воспаление является патогенетической основной многих острых и хронических заболеваний, включая БОД, ССЗ и сердечно-сосудистые осложнения (ССО) [12][13]. В крупном исследовании больных ХОБЛ (n=8656) уровень лейкоцитов крови >9×10⁹/л, как и уровень С-реактивного белка, фибриногена, был ассоциирован с 2-4-кратным риском инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сахарного диабета, рака легкого и пневмонии [14].

Отсутствие вклада БОД в настоящем исследовании в развитие летального исхода, ССО и других событий ПКТ, по-видимому, связано с относительно небольшим периодом наблюдения и количеством пациентов, особенно с ХОБЛ.

Предикторы ВКТ

Взаимосвязь ВКТ в представленной работе с анамнестическими сведениями о САД ≥170 мм рт.ст. свидетельствует о весьма неудовлетворительном до включения в исследование контроле АД. Возможно, именно у этих же пациентов хуже контролировалось АД и в течение периода наблюдения. Можно только предположить, что пациенты с таким анамнезом характеризуются плохим контролем ФР, низкой приверженностью АГТ. При этом отрицательная взаимосвязь приема статинов с данным типом конечной точки (таблица 4), частота компонентов которой отличалась между группами преимущественно за счет "респираторных" событий [5], еще раз свидетельствует, на наш взгляд, о плейотропном противовоспалительном эффекте данного класса препаратов. Именно этим эффектом объясняют снижение частоты обострений ХОБЛ у пациентов, нуждающихся в назначении статинов по прямым показаниям [15][16]. Например, в когортном исследовании Huang CC, et al. прием статинов достоверно снижал риск госпитализации в связи с ХОБЛ (n=6252; ОР 0,66; 95% ДИ: 0,60-0,74; р<0,001) [17]. Прием статинов также ассоциируют с улучшением контроля АД и антиагрегантным эффектом [18][19]; их вклад в снижение сердечно-сосудистого риска у больных с нарушениями липидного обмена в комментариях не нуждается.

Настоящее исследование демонстрирует независимый вклад самих БОД в вероятность развития гипертонического криза, госпитализации с ССЗ и других событий ВКТ, включая "респираторные" (таблица 4). При этом, взаимосвязь ВКТ с препаратами для лечения БОД отсутствует. Существенные повышения уровня АД у пациентов с БОД известны многие десятилетия [20-23], а плохой контроль БА или ХОБЛ ассоциирован не только с риском их обострений и осложнений, ССО, но и с летальным исходом [24-26].

Обращает на себя внимание находка значимого, хотя и наименьшего по значению β-коэффициента, вклада в развитие ВКТ в представленной регрессионной модели уровня тромбоцитов крови. Можно предположить, что данный факт опосредован приемом каких-либо препаратов (например, нестероидных противовоспалительных (НПВП) по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата, частота их значимо выше в группе с БОД) или повышенной агрегацией тромбоцитов с формированием микроагрегатов (особенно в случае малых размеров тромбоцитов), которая при использовании автоматических анализаторов может не определяться, но привести к недооценке их уровня и состояния [27]. Данную гипотезу можно поддержать тем, что с приемом НПВП ассоциируют ухудшение контроля АД, в частности у принимающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ухудшение контроля БА, обострение ХОБЛ, ухудшение прогноза больных ССЗ. Эти события отмечались и в настоящем исследовании, однако их связь с приемом НПВП не анализировалась. В то же время данный параметр (уровень тромбоцитов) мог оказаться значимым в модели анализа из-за ограничений работы, но представляется интересным для изучения в более крупных исследованиях больных АГ с БОД.

Предикторы ТКТ

У обследованных пациентов с АГ хронические БОД явились доминирующим фактором, ассоциированным с ТКТ (таблица 5). Напомним, что основную их часть составили: ухудшение течения БА (у 1/3 пациентов) и ХОБЛ (у 1/2 пациентов) по данным ACQ-5 и САТ, острый бронхит в группе с БОД, а также ухудшение течения АГ без развития гипертонического криза, потребовавшее коррекции АГТ. Последний факт значимо чаще регистрировался у пациентов с БОД (33,3%), чем без БОД (19,5%) [5]. Опираясь на эти данные, вновь можно предположить, что при более длительном наблюдении БОД, особенно при неудовлетворительном их контроле, могли оказаться предиктором ПКТ в представленной когорте пациентов с АГ.

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования являются относительно небольшое количество включенных пациентов и длительность наблюдения, объединение пациентов с БА и ХОБЛ в одну группу, их разное количество. Дополнительным ограничением является оценка связи исходов, включавших характеристики АД, с другими параметрами АД, которые могут быть взаимозависимы.

Заключение

БОД существенно влияют на течение ССЗ и прогноз в целом. Пациенты с АГ нуждаются в рациональной многофакторной профилактике, регулярном диспансерном наблюдении. Необходимо у больных АГ лучше контролировать клиническое и амбулаторное АД, показатели липидного спектра крови, особенно при наличии БОД. Целесообразно чаще использовать метод СМАД в рутинной практике не только для оценки уровня АД, но и таких дополнительных показателей, как СНС и вариабельность. Весьма важен и оптимальный контроль самих БОД, включая профилактику обострений, респираторных инфекций. Требуются более крупные исследования в области изучения коморбидности АГ и БОД, в т.ч. с разработкой специальных подходов к ведению таких пациентов для предупреждения неблагоприятных событий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.