Оценка полигенного риска артериальной гипертензии

Введение

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в мире составляет 1,28 млрд человек¹. Она является ведущим фактором риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, периферического атеросклероза и фибрилляции предсердий, а также приводит к поражению органов-мишеней [1]. Известно, что развитие АГ в молодом возрасте у родителей ассоциировано с ее ранним развитием у потомства [2], а по результатам близнецовых исследований наследуемость гипертонии составляет 50-60% [3]. Однако этот показатель, основанный лишь на опросе пациента, является недостаточно чувствительным [4].

За исключением моногенных форм [5] АГ является мультифакторным заболеванием, генетическая основа которого включает в себя множество полиморфных локусов. Так, с помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) выявлено >900 локусов и >1000 вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП), ассоциированных с развитием АГ [6][7]. Однако каждый в отдельности генетический вариант имеет слабое влияние на развитие АГ, объясняет очень малую долю наследуемости в развитии заболевания и, таким образом, имеет ограниченную предсказательную ценность. Одним из решений повышения предсказательной способности генетического тестирования является объединение информации о нескольких ВНП в единую систему оценки риска, часто называемую "шкалой генетического риска" (ШГР) [8]. Преимуществом ШГР является потенциальная возможность ее применения с рождения человека, что позволит идентифицировать среди молодых лиц тех, у кого повышен риск развития АГ. На популяционном профилактическом уровне такой подход позволит выявлять среди молодых лиц группу повышенного риска развития АГ и реализовывать для нее более углубленные программы профилактических мероприятий [9]. Такой таргетный подход предполагает, что чем раньше будет скорректирован модифицируемый ФР, тем эффективнее профилактика ССЗ [10]. Таким образом, выявление групп повышенного риска АГ представляется крайне актуальной задачей. Немедикаментозные подходы контроля артериального давления (АД) (уменьшение употребления хлорида натрия и достаточное употребления калия и других элементов, поддержание нормального веса, ограничение употребления алкоголя и регулярная физическая активность) позволяют снизить систолическое АД (САД) на ≥10 мм рт.ст. [11-13]. Такая степень снижения АД сопоставима с различием по уровню АД между лицами высокого и низкого генетического риска АГ на основании ШГР, что будет представлено ниже.

Цель настоящего обзора — анализ литературных данных по оценке ШГР АГ.

Методологические подходы

Поиск литературных источников проводился в поисковых системах PubMed, РИНЦ. В качестве поисковых запросов использованы ключевые слова и их сочетания: "hypertension", "genetic risk score", "blood pressure", "genetics" "артериальная гипертония", "шкала генетического риска". Глубина поиска составила 13 лет (дополнительно в раздел "Введение" включены более ранние публикации).

ШГР АГ

На сегодняшний день разработан ряд шкал риска развития ССЗ, в т.ч. АГ. В исследовании Ehret GB, et al (2011) [14] представлена ШГР на основе 29 ВНП, полученных в результате GWAS. Шанс иметь АГ на одно стандартное отклонение (SD) ШГР был увеличен на 23% (95% доверительный интервал (ДИ): 1,86-2,36), а у лиц, принадлежащих к верхнему децилю ШГР, распространенность АГ составила 29 vs 16% из нижнего дециля. Данная шкала также продемонстрировала ассоциацию с толщиной стенки левого желудочка, инсультом и ИБС. Однако, по оценкам авторов, сочетание данных вариантов в совокупности объясняет 0,9% фенотипической дисперсии АД.

Fava C, et al. (2013) [15] в рамках проспективного исследования, в которое было включено >17 тыс. человек среднего возраста из Швеции, оценивали, насколько ШГР из 29 ВНП ассоциирована с АД и развитием АГ. Наблюдение проводилось в течение 23 лет. ШГР оказалась ассоциирована с более высоким уровнем АД как в начале исследования, так и в динамике. Увеличение САД и диастолического АД (ДАД) на 1 SD ШГР составило 1,0-1,3 мм рт.ст. и 0,6-0,7 мм рт.ст., соответственно. Разница в САД между лицами из верхнего и нижнего квартиля составила 2,6-3,5 мм рт.ст., а разница в ДАД составила 1,6-2,0 мм рт.ст. Отношение шансов (ОШ) для наличия АГ, независимо от традиционных ФР, на момент включения и в динамике было выше на 61 и 47% для лиц верхнего квартиля по сравнению с лицами из нижнего квартиля, соответственно. В модели линейной регрессии продемонстрирована ассоциация ШГР с изменением АД. Относительный вклад ШГР в наличие АГ был ниже, чем для ожирения и исходно высокого нормального АД, но при этом сопоставим с семейным анамнезом АГ и наличием сахарного диабета.

В финском проспективном исследовании ШГР АГ, включающей 13 ВНП, также была продемонстрирована связь с АГ, независимая от семейного анамнеза по этому заболеванию [16]. Это исследование интересно тем, что наблюдение начиналось с детства, в него были включены участники в возрасте 3-18 лет, уровень АД оценивали в динамике через 3, 6, 21 и 27 лет. Для участников из верхнего квинтиля ОШ развития АГ во взрослом возрасте составило 1,82, независимо от семейного анамнеза ранней АГ.

В другом исследовании [17] изучалось, как ШГР, включающая 32 ВНП, связанных с развитием АГ, позволяет предсказать развитие ССЗ. В исследование вошло 32669 человек без ИБС на момент включения. Средний период наблюдения составил 9,8 лет. Отдельно для САД и ДАД были разработаны ШГР (ШГР_САД и ШГР_ДАД), для которых продемонстрирована взаимосвязь с развитием ИБС, инсульта и ССЗ в целом. Отношение рисков (ОР) для ИБС составило 1,25 (95% ДИ: 1,07-1,46) и 1,23 (95% ДИ: 1,05-1,43); ОР для ишемического инсульта – 1,24 (95% ДИ: 1,01-1,53) и 1,35 (95% ДИ: 1,09-1,66); ОР для ССЗ в целом — 1,23 (95% ДИ: 1,08-1,40) и 1,26 (95% ДИ: 1,11-1,44) для ШГР_САД и ШГР_ДАД, соответственно.

В рамках изучения генетических факторов АД, включающего анализ 128272 ВНП у 201529 индивидуумов европейского происхождения, было идентифицировано 66 локусов, связанных с АД, из которых 17 были выявлены впервые [18]. Разработана ШГР АГ на основе 66 ВНП, которая объясняла 3,46 и 3,36% дисперсии САД и ДАД соответственно. ШГР также показала значимую ассоциацию с повреждением различных органов-мишеней. В расчете на 1 мм рт.ст. увеличения АД (на основе разработанных шкал) возрастал риск наличия ИБС (ОШ 1,042 и 1,069 для ШГР_САД и ШГР_ДАД, соответственно) и инсульта (ОШ 1,058 и 1,089 для ШГР_САД и ШГР_ДАД, соответственно). В рамках этого исследования была проверена ассоциация с АГ для 66 ВНП, включенных в ШГР, для трех когорт неевропейского происхождения: 20875 человек южноазиатского (из исследований PROMIS (Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study) и RACE (Risk Assessment of Cerebrovascular Events Study), 9637 человек восточноазиатского (из исследований HEXA (Health Examinee), HALST (Healthy Aging Longitudinal Study in Taiwan), CLHNS (Cebu Longitudinal Health and Nutrition Survey), DRAGON (Taiwan Diabetes and RelAted Genetic COmplicatioN) и TUDR (Taiwan-US Diabetic Retinopathy Study) и 33909 африканского (из исследований COGENT (Continental Origins and Genetic Epidemiology Network), Jupiter, SPT (Sapnish Town Kingston Gene-by-environment), Seychelles, GXE (Jamaican Hypertension gene-environment) и TANDEM (Tandem Study) происхождения.

Было продемонстрировано, что частоты аллелей различались между этническими группами. Кроме того, многие ВНП не имели значимой ассоциации с исследуемым признаком. К возможным причинам таких различий авторы относят: 1) меньший размер неевропейских выборок; 2) различие в неравновесном сцеплении ВНП (linkage disequilibrium) между этническими группами, 3) различие частот аллелей, 4) отсутствие истинной ассоциации между ВНП и признаком в некоторых этнических группах. Размер эффекта ВНП как на САД, так и на ДАД совпал для европейских и южноазиатских выборок по 45 из 66 ВНП, восточноазиатских — по 36 из 66 ВНП и по 42 из 66 для африканских выборок. Ассоциация значения ШГР с уровнем АД сохранялась, но была слабее, чем для европейских выборок.

В работе Warren HR, et al. (2017) [19], на основе 146 ВНП, связанных с показателями АД, для оценки вероятности развития АГ была разработана ШГР. Выборка состояла из лиц >50 лет, при анализе использовалась поправка на пол. У участников, соответствующих верхнему квантилю ШГР, САД оказалось на 9,3 мм рт.ст. выше, чем у участников из нижнего квантиля ШГР (95% ДИ: 6,9-11,7), а шанс АГ был повышен в >2 раза (ОШ 2,32, 95% ДИ: 1,76-3,06). Такие результаты были получены для двух независимых европейских когорт (Airwave и UK Biobank). При этом было продемонстрировано, что ШГР ассоциирована с повышенным риском развития инсульта, ИБС и всех сердечно-сосудистых исходов ОШ составило 1,34 (95% ДИ: 1,20-1,49), 1,38 (95% ДИ: 1,30-1,47) и 1,35 (95% ДИ: 1,27-1,42), соответственно.

В исследовании, включившем 392 тыс. участников UK Biobank, на основе ВНП, ассоциированных с показателями АД, была разработана ШГР, включающая 901 ВНП. При сравнении верхнего и нижнего децилей распределения ШГР разница САД составила 12,9 мм рт.ст., шанс наличия АГ был повышен в 3,3 раза, а шанс инсульта или инфаркта миокарда в анамнезе, с поправкой на пол, оказался увеличен в 1,47 (95% ДИ: 1,35-1,59) и 1,5 раза (95% ДИ: 1,28-1,46), соответственно [6].

В исследовании, проведенном в Дании [20], оценивалось, на сколько ШГР, включавшая 301 ВНП, ассоциированных с развитием АГ, может прогнозировать наличие АГ и ИБС. Для лиц из верхнего квартиля ШГР шанс наличия АГ возрастал в 1,44 раза (95% ДИ: 1,20-1,73), а шанс перенесенного инфаркта миокарда — в 2,02 раза (95% ДИ: 1,09-3,75), при этом модель включала поправки на возраст, пол, статус курения, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, гиперлипидемии, инсульта, периферического атеросклероза. При сравнении с первым квартилем ШГР для лиц из третьего и четвертого квартилей ШГР продемонстрировано увеличение шанса развития ИБС (ОШ 1,35, 95% ДИ: 1,14-1,59 и ОШ 1,29, 95% ДИ: 1,09-1,53, соответственно). Также была выявлена взаимосвязь ШГР АГ с выраженностью поражения коронарных артерий, верифицированного данными коронароангиографии.

В работе Pazoki R, et al. (2018) разработана ШГР, включающая 314 локусов, которые были опубликованы ранее как ассоциированные с АГ [21]. В это проспективное исследование были включены 277005 участников в возрасте 40-69 лет без ССЗ. Во всех группах генетического риска АГ (низкого, среднего и высокого) приверженность к здоровому образу жизни была ассоциирована с уменьшением САД, по сравнению с несоблюдением принципов здорового образа жизни, на 4,9, 4,3 и 4,1 мм рт.ст., соответственно (р=0,0006). Результаты исследования указывают на то, что генетически предопределенное повышение АД и его последствия в какой-то степени могут быть компенсированы здоровым образом жизни.

В исследовании Giontella A, et al. (2020) ШГР, разработанная на основе 858 ВНП, продемонстрировала различие в САД между верхним и нижним квартилем (на 9 мм рт.ст.), а также повышение риска развития АГ в 2,05 раза. ШГР АГ была ассоциирована с ИБС, инсультом, сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий и общей смертностью [22]. Важно, что эта ассоциация сохранялась после поправки на традиционные ФР.

В проспективном шведском исследовании [23] оценивалась предсказательная способность ШГР АГ в отношении развития АГ в течение десяти лет. Было отобрано 1152 ВНП, которые по результатам GWAS на европейских популяциях продемонстрировали связь со следующими показателями: САД, ДАД, средним АД, пульсовым давлением, АГ. Соответственно было создано пять ШГР, а также объединенная ШГР, в которую вошли все отобранные ВНП. Все ШГР продемонстрировали положительную ассоциацию с соответствующим непрерывным показателем АД, а разница в 1 SD ШГР соответствовала увеличению на 0,5-1,21 мм рт.ст. Объединенная ШГР, с учетом поправки на традиционные ФР, позволяла предсказывать развитие АГ (ОШ 1,22, 95% ДИ: 1,10-1,35). Одной из задач исследования была оценка вклада генетической информации по предсказанию развития АГ при ее добавлении к модели, включавшей только традиционные ФР (среди которых авторы учитывали индекс массы тела, показатели углеводного обмена, статус курения и уровень физической активности). В результате было показано, что площадь под ROC-кривой, построенной на основе оценки риска развития АГ с помощью только традиционных ФР АГ, была 0,764, при использовании только ШГР — 0,653, а в объединенной модели — 0,766. Таким образом, авторы заключают, что генетическая информация несущественно улучшает клиническую оценку риска развития АГ. Однако это исследование имеет ряд ограничений, которые могли привести к подобным результатам. Во-первых, в данном исследовании были разработаны невзвешенные ШГР. Во-вторых, проспективная часть состояла в измерении АД дважды за период наблюдения, что недостаточно для достоверного различия между истинным изменением АД и погрешностью измерений. Кроме того, следует отметить, что из анализа были исключены лица, которые умерли в течение 10-летнего периода наблюдения.

В недавно проведенном исследовании [9] была разработана ШГР на основе >1 млн ВНП. Для лиц со значением ШГР >97,5-го перцентиля показано увеличение риска развития АГ в 2,3 раза, более ранее развитие АГ на 10,6 лет (95% ДИ: 9,9-11,4) и повышение риска развития ССЗ — в 1,3 раза. Кроме того, при добавлении генетической информации к модели, включавшей только традиционные ФР, было продемонстрировано увеличение C-индекса. В предыдущих работах [15][23][24] добавление генетической информации не приводило к значимому улучшению предсказательной способности. Вероятно, это связано с небольшим количеством ВНП, включенных в предыдущие ШГР — 4 и 29 ВНП, соответственно [15][24].

В России на когорте из 583 мужчин ранее было продемонстрировано, что лица с наличием и отсутствием АГ статистически значимо различались по величине ШГР, включавшей 11 ВНП [25].

О перспективности применения ШГР для оценки риска развития АГ свидетельствуют результаты недавно проведенного исследования [26], в которое вошли данные проспективного наблюдения (в течение 37 лет). Авторы использовали ранее разработанные на многоэтнических когортах ШГР для САД, ДАД, и АГ, которые включали 24807, 149559 и 234228 ВНП, соответственно [27]. Риск АГ при на отклонении ШГР на 1 SD для САД, ДАД и АГ увеличивался на 24, 29 и 25%, соответственно. При этом ассоциация ШГР с развитием АГ сохранялась после поправки на значение АД в детстве. В связи с этим авторы заключают, что ШГР позволяет выявить генетическую предрасположенность к развитию данного заболевания с детства, когда клиническая оценка риска еще неинформативна.

Обобщенная информация о рассматриваемых ниже ШГР представлена в таблице 1.

Таблица 1

Примечание: АГ — артериальная гипертензия, ВНП — вариант нуклеотидной последовательности, ДАД — диастолическое артериальное давление, ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, САД — систолическое артериальное давление, ШГР — шкала генетического риска.

Особенности разработки и применения ШГР

Результаты исследований относительно улучшения предсказательной способности ШГР АГ по сравнению с моделями, включающими только традиционные ФР АГ, различны. В некоторых значимого улучшения не продемонстрировано [15][23][24], в других — при добавлении к моделям генетической информации точность предсказания АГ улучшалась [9][28]. Для объяснения таких различий стоит учитывать, что разработка и применение ШГР имеет ряд сложностей.

Во-первых, их разработка требует генетических данных больших выборок. Иными словами, отрицательные результаты ряда исследований могут быть связаны с недостаточным объемом выборки [29]. Во-вторых, при использовании подходов разработки ШГР, которые применяются в настоящее время, не учитываются те формы наследуемости, которые невозможно оценить с помощью GWAS: доминантность (при использовании аддитивной модели), эпистаз (ген-генные взаимодействия), эффекты редких вариантов и хромосомных перестроек, а также эпигенетические взаимодействия и взаимодействия генотипа с факторами окружающей среды [30]. В-третьих, в связи с полигенным характером АГ, предсказательная ценность ШГР зависит от количества включенных в нее ВНП. Так, например, на одних и тех же когортах была изучена точность ШГР АГ, состоявшей из 858 [22] и 29 ВНП [15]. Изменение ШГР, включавшей 858 ВРП, на 1 SD соответствовало увеличению САД на 3,3 мм рт.ст., по сравнению с 1 мм рт.ст. для ШГР АГ из 29 ВНП. В-четвертых, применение ШГР, разработанных для европейских популяций, имеет ограничения при использовании для других этнических групп [31-33]. Показано, что точность генетических предсказаний для разных популяций снижается практически линейно по мере увеличения различий между выборками [Scutari, Mackay, Balding, 2016]. Экстраполяция результатов GWAS, полученных на одной этнической группе, при разработке ШГР для других этнических групп может приводить к неверным оценкам [31]. Различие результатов применения ШГР АГ для разных этнических групп обсуждалось выше [18]. Распространенность ВНП, ассоциированных с конкретным признаком, может существенно различаться между этническими группами [34] или иметь противоположное направление ассоциации с признаком [35]. В-пятых, стоит отметить, что при разработке ШГР необходимо задавать ряд параметров, оптимальное значение которых не является априорным. Например, увеличение параметра r2 при алгоритме прунинга для неравновесного сцепления генов (LD pruning) увеличивает предсказательную мощность, но может приводить к переобучению [36]. Математические и технические особенности различных этапов разработки ШГР подробно рассмотрены в обзорах [8][37]. Более того, развитие новых методов анализа, в т.ч. машинного обучения, может улучшить точность предсказания развития АГ при использовании генетической информации. В проспективном исследовании Niu M, et al. [28] на китайской популяции применили различные методы машинного обучения для предсказания развития АГ с использованием ШГР. В исследование было включено 4593 человека без наличия АГ на момент включения; через 3 года наблюдения у 18,9% участников исследования развилась АГ. В ШГР АГ было включено 13 ВНП, ассоциированных с АГ по данным GWAS, выполненных на азиатских популяциях. Для предсказания развития АГ с применением различных методов машинного обучения (нейронные сети, алгоритм "случайный лес" (random forest), градиентный бустинг) были разработаны модели с включением генетической информации и без ее использования. Повышение точности модели с добавлением ШГР улучшило оценки ее предсказательной способности, в частности, AUC (area under curve) и NRI (net reclassification improvement index).

Несмотря на то, что семейный анамнез является хорошим индикатором наследственной предрасположенности к развитию АГ, данный параметр нельзя считать достаточным для определения генетического риска этого заболевания, поскольку он ограничен небольшим количеством родственников, не всегда достоверен или вовсе может отсутствовать. Семейный анамнез АГ имеет ассоциацию с риском ее развития, однако его отсутствие, в свою очередь, не означает обратное [38].

Заключение

Учитывая тот факт, что генетический риск доступен для определения с самого рождения и не изменен во времени, его определение с молодого возраста представляется перспективным, поскольку может быть реализовано до того момента, как проявится эффект факторов внешней среды. Представляется перспективным внедрение в клиническую практику использования ШГР для определения генетической предрасположенности к развитию АГ, т.к. сделает возможным выявление группы риска еще в раннем возрасте, что позволит определить необходимость вмешательства, скорректировать образ жизни, повысить приверженность к приему препаратов, и тем самым ослабить рост АД и его негативных последствий с возрастом.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье