Медикаментозное лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение первого года после госпитализации по поводу COVID-19

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) в течение трех последних лет является одной из самых актуальных проблем медицинской науки и клинической практики, при этом к группе наиболее высокого риска неблагоприятных исходов относятся пациенты с сочетанием этого инфекционного заболевания и сердечно-сосудистой патологии [1-5]. При тяжелом течении COVID-19 показана госпитализация, причем пациенты с коронавирусной инфекцией при сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), по сравнению с таковыми без ССЗ, характеризуются большей частотой фатальных и нефатальных осложнений как на госпитальном этапе лечения, так и после выписки из стационара¹ [6-9]. Однако кардиоваскулярная фармакотерапия у данной категории пациентов при длительном наблюдении на последующем амбулаторном этапе изучена лишь в отдельных работах [10]. В первые месяцы пандемии COVID-19 диагностика данного заболевания на амбулаторном этапе была не столь четко налажена (но разработана в последующем), в связи с чем некоторые пациенты экстренно госпитализировалась при наличии лишь подозрения на коронавирусную инфекцию еще до подтверждения данного диагноза, но в связи с тяжелым состоянием, обусловленным сочетанием как неуточненной респираторной вирусной инфекции и/или пневмонии, так и выраженных клинических проявлений хронической патологии терапевтического профиля, включая ССЗ. Возможно, что по этой причине COVID-19 не всегда подтверждался в стационаре. Сопоставление качества кардиоваскулярной фармакотерапии у пациентов с ССЗ и подтвержденным и не подтвержденным диагнозом COVID-19 в ходе длительного наблюдения на постгоспитальном этапе практически не изучено.

В связи с вышеизложенным представляется актуальной цель исследования — оценить медикаментозное лечение больных ССЗ в течение 12 мес. наблюдения после госпитализации по поводу COVID-19 в рамках проспективного регистра.

Материал и методы

Материалы для данной работы были получены из базы данных регистра ТАРГЕТ-ВИП (проспекТивного госпитАльного РеГистра пациЕнТов с предполагаемыми либо подтвержденными коронаВИрусной инфекцией (COVID-19) и внебольничной Пневмонией). Включение пациентов в регистр проводилось в специализированном Центре для оказания медицинской помощи пациентам с подозрением на COVID-19 на базе ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (НМЦХ) в период с 06.04.2020г по 02.07.2020г. В регистр были включены все пациенты (n=1130), госпитализированные с предполагаемым либо подтвержденным диагнозом COVID-19 и/или внебольничной пневмонии. Более подробно дизайн исследования, основные правила организации и сбора информации в этом регистре были изложены ранее [11]. Согласно протоколу исследования, через 30-60 сут., 6 и 12 мес. после выписки пациента из стационара с самим пациентом или с его родственниками осуществлялись телефонные контакты с целью уточнения жизненного статуса пациента и получения информации об осложнениях уже имеющихся заболеваний, новых заболеваниях и проводимом лечении. Особое внимание уделялось сбору данных о фармакотерапии по поводу как имевшихся, так и новых случаев ССЗ. Для проспективного наблюдения были отобраны пациенты, проживающие в Москве и Московской области. Этот этап исследования был выполнен сотрудниками ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России (НИМЦ ТПМ).

Из 863 пациентов, выписанных из стационара с установленным диагнозом COVID-19 (коды по МКБ U07.1 и U07.2), были отобраны пациенты с ССЗ, всего 473 (54,8%) человек. Из 76 пациентов, у которых предполагавшийся диагноз COVID-19 в стационаре не был подтвержден, был отобран 31 (40,8%) пациент с ССЗ, при этом различие по частоте ССЗ в группах было статистически значимым — 54,8 vs 40,8% (p=0,02). Учитывались следующие ССЗ или их осложнения: артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фибрилляция предсердий (ФП), перенесенные инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ). Кардиоваскулярная фармакотерапия у всех пациентов оценивалась в динамике, начиная с этапа выписки из стационара, а затем в соответствии с обозначенными временными этапами протокола. Оценка качества медикаментозной терапии больных ССЗ проводилась с учетом появления новых случаев ССЗ в течение первого года наблюдения. Были применены два подхода для оценки в динамике качества кардиоваскулярной фармакотерапии: первый — с учетом всех полученных данных (включая умерших пациентов за период постгоспитального наблюдения и лиц с отсутствием информации на отдельных этапах планового телефонного контакта с пациентом); второй — с учетом данных только о выживших пациентах и наличием полной информации о пациенте на всех этапах наблюдения.

Оценка среднего показателя осуществленных должных медикаментозных назначений по поводу ССЗ проводилась с использованием двух различных методов: 1) расчет доли или отношения суммарного числа осуществленных назначений ко всем должным/необходимым назначениям согласно зарегистрированным показаниям и клиническим рекомендациям по ведению пациентов с конкретным ССЗ; 2) определение для каждого пациента индивидуального отношения числа реально выполненных и всех необходимых прогностически значимых медикаментозных назначений по поводу ССЗ с последующим расчетом среднего значения этого показателя для анализируемой группы пациентов.

Проведение исследования было одобрено независимыми этическими комитетами НМИЦ ТПМ и НМХЦ. Все пациенты при включении в регистр в письменной форме давали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование ТАРГЕТ-ВИП (TARGET-VIP) зарегистрировано в международной базе клинических исследований https://clinicaltrials.gov/ (NCT04522076).

Для выполнения статистического анализа использован программный пакет Stata 15.0. Качественные данные представлены в виде абсолютных значений и процентов, количественные данные представлены в виде M±SD. Статистическая значимость различий количественных данных оценивалась с помощью теста Стьюдента. Различия частоты наличия признаков в группах сравнения определяли непараметрическим методом с использованием критерия χ2. Для параметров, представляющих бинарные переменные (наличие заболеваний, факт назначения лекарств), осуществлялась оценка значения p для тренда в пропорциях. Для численных данных (среднее число ССЗ, средняя частота соблюдения обязательных показаний) и для оценки значения p для тренда проводилось построение простой однофакторной регрессии (частота соблюдения показаний) либо регрессии Пуассона (число ССЗ). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

На этапе выписки из стационара качество медикаментозной терапии по поводу ССЗ было недостаточным, в среднем, частота осуществления должных назначений составила 59,5% (таблица 1). В течение первого года наблюдения имел место значимый тренд снижения частоты назначения антигипертензивной терапии (АГТ) при АГ, антикоагулянтов при ФП и повышения частоты назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина (иАПФ/БРА) при ХСН. Не было выявлено значимого тренда изменения в динамике качества кардиоваскулярной фармакотерапии по остальным группам препаратов, указанным в таблице 1. При сопоставлении частоты должных медикаментозных назначений при выписке из стационара и в течение последующего амбулаторного наблюдения частота назначения АГТ при АГ, антикоагулянтов при ФП была значимо ниже на все анализируемые сроки после завершения госпитального этапа. Кроме того, значимо ниже была частота назначения β-адреноблокаторов (β-АБ) при ХСН через 30-60 сут. и 6 мес. после выписки из стационара. Сходные данные о динамике кардиоваскулярной фармакотерапии были получены при применении второго варианта оценки ее качества, т.е. только у выживших пациентов с наличием данных на всех этапах наблюдения (таблица 2). Исключение касалось только отсутствия значимых отличий в отношении частоты назначения β-АБ при ХСН через 6 мес. после выписки, возможно, вследствие меньшего числа наблюдений. Важно отметить, что вследствие необходимости назначения комбинированной терапии для каждого из анализируемых ССЗ и их осложнений (АГ, ИБС, ХСН, ФП, ИМ, МИ), а также фактора мультиморбидности (наличие ≥2 ССЗ у большинства пациентов) суммарное число должных назначений существенно превышало численность групп.

Продолжительность амбулаторного наблюдения пациентов с подтвержденным и не подтвержденным диагнозом COVID-19 составила 12,9±3,9 и 11,6±5,7 мес., соответственно (p>0,05). Между этими группами не было значимых различий в отношении среднего возраста (65,6±12,5 и 66,3±16,0 лет; p>0,05) и доли мужчин и женщин в каждой группе (45,0 и 55,0%, а также 48,4 и 51,6%, соответственно, p=0,72). Следует отметить, что единственное значимое различие между сравниваемыми группами заключалось в более высокой доле ХСН среди лиц с неподтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции как при проведении анализа всех имеющихся данных — 35,5 и 17,8% (p=0,03) (таблица 3), так и при учете данных только у выживших пациентов с наличием информации на всех этапах наблюдения — 33,3 и 14,8% (р=0,04) (таблица 4). При первом варианте анализа данных не было выявлено различий между группами по доле лиц, которые во время референсной госпитализации находились на лечении в реанимационном отделении — 12,1 vs 16,1% (р=0,50), но при использовании второго варианта сравнительного анализа доля таких пациентов была значимо меньше в группе с подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции — 9,8 vs 23,8% (р=0,04).

В группе пациентов с неподтвержденным диагнозом COVID-19 были выявлены значимые различия по частоте осуществления должных назначений кардиоваскулярной фармакотерапии: по сравнению с данными при выписке из стационара была меньше частота назначения: АГТ при АГ на 30-60 сут. (38,1 vs 71,4%, p=0,02), а антикоагулянтов при ФП (исходно назначены в 100% случаев) на 30-60 сут. (33,3%, p=0,006), через 6 мес. (37,5%, p=0,007) и 12 мес. (42,9%, p=0,02). Кроме того, средняя частота назначений по обязательным показаниям, по сравнению с исходной величиной (51,1%), была значимо меньше через 30-60 сут. (23,1%, р=0,005) и 6 мес. наблюдения (34,4%, р=0,04). Тренд снижения доли осуществленных назначений от должного в течение года был значимым только для антикоагулянтной терапии при ФП (р=0,03), значимой динамики частоты назначения лекарственных препаратов других групп не выявлено.

Важно отметить, что в обеих группах при сопоставлении средней частоты соблюдения должных назначений на всех сроках наблюдения, а также при сопоставлении этих показателей между группами не было выявлено значимых различий, за исключением этапа 30-60 сут. после выписки из стационара (таблицы 5 и 6). В обеих группах не обнаружено значимых трендов изменения качества кардиоваскулярной фармакотерапии с использованием двух методов (р для тренда). Это объясняется тем, что выраженные изменения частоты должных лекарственных назначений имели место через 30-60 сут., а в последующие сроки наблюдения значения данного показателя существенно не различались.

Обсуждение

Изучение влияния COVID-19 на течение и возникновение новых случаев ССЗ имеет, без сомнения, важное научное и практическое значение. Большой вклад в понимание этой проблемы вносят исследования, организованные по принципу проспективных регистров. Результаты таких исследований свидетельствуют о наличии долговременных негативных последствий COVID-19 более чем у половины госпитализированных пациентов [6]. Даже через год после перенесенного COVID-19 сохраняется повышенный риск возникновения ССЗ, включая МИ, аритмии, ИБС, перикардит, миокардит, ХСН и тромбоэмболическую болезнь. [7].

По данным регистра АКТИВ (Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2) для пациентов, перенесших COVID-19, в первые полгода после госпитализации характерны длительное сохранение симптомов и частая повторная обращаемость за внеплановой медицинской помощью, включающая повторные госпитализации. Наиболее частыми причинами внепланового обращения за медицинской помощью были неконтролируемая АГ и дестабилизация хронической ИБС и/или декомпенсация сахарного диабета 2 типа [9]. Кроме того, в этом исследовании было четко продемонстрировано, что наибольший уровень летальности наблюдался в первые 3 мес. в группе пациентов с ХСН II-IV функционального класса, а также у пациентов с ССЗ и онкологическими заболеваниями [9]. Таким образом, наличие факторов сердечно-сосудистого риска или ССЗ, как ранее существовавших, так и новых, связаны с неблагоприятным прогнозом.

Полученные в многочисленных исследованиях данные убедительно свидетельствуют о том, что пациенты с ССЗ, перенесшие COVID-19, даже после выписки из стационара нуждаются в тщательном длительном наблюдении в амбулаторных условиях. Приоритетность длительного наблюдения может рассматриваться как обязательное условие для пациентов с высоким риском осложнений после COVID-19, в частности пациентов с тяжелым течением острого COVID-19 и/или требовавших лечения в отделении интенсивной терапии [12]. Безусловно, рассматривать факторы, влияющие на течение постгоспитального периода и прогноз у таких пациентов, невозможно без оценки качества кардиоваскулярной терапии как на догоспитальном этапе, так и после выписки из стационара.

Следует отметить, что оценке качества проводимой медикаментозной терапии у перенесших COVID-19 пациентов в научной литературе уделяется недостаточно внимания. Имеющиеся данные свидетельствуют о тенденции к ухудшению течения АГ и ИБС при COVID-19, что, по крайней мере, отчасти может быть обусловлено снижением приверженности АГТ [13]. В рамках проспективного регистра ТАРГЕТ-ВИП были получены данные о том, что уже на этапе выписки из стационара качество медикаментозной терапии по поводу ССЗ было недостаточным, в среднем, частота осуществления должных назначений составила 59,5%.

Анализ полученных данных позволил выявить наиболее "уязвимый" для пациентов этап постгоспитального наблюдения — это 30-60 сут. после выписки из стационара, когда частота назначения препаратов, влияющих на прогноз ССЗ, существенно снижалась. Это снижение было отмечено по многим позициям (т.е. препаратам), однако для АГТ, β-АБ и антикоагулянтов эти изменения носили статистически значимый характер. Безусловно, что факт снижения качества терапии, влияющей на прогноз у пациентов с ССЗ, не мог в последующем не отразиться на течении и исходах этих заболеваний.

В то же время, этот этап наблюдения характеризуется возможным развитием так называемого "постковидного синдрома", под которым понимают клинические проявления заболевания, сохраняющиеся в течение ≥4-12 нед. после перенесенного COVID-19 [14]. Данный синдром характеризуется разнообразием клинических проявлений, наиболее частыми из которых являются немотивируемая тахикардия, аритмия, плохая переносимость физической нагрузки, повышение артериального давления, кардиалгия, апатия и др. Не вызывает сомнения, что именно в этот период терапия пациентов с ССЗ должна быть максимально приближена к оптимальным показателям. Однако в условиях реальной клинической практики был продемонстрирован определенный "провал" в качестве медикаментозной терапии пациентов с ССЗ, в т.ч. назначения препаратов, которые могли бы уменьшить проявления этого синдрома.

Выраженное снижение частоты назначения антикоагулянтов при ФП у постковидных пациентов через 30-60 сут., 6 и 12 мес. после выписки из стационара было в значительной степени обусловлено тем, что тяжелое течение COVID-19 является дополнительным показанием к антикоагулянтной терапии в течение первого месяца постгоспитального периода¹.

Что касается применения двух методов вычисления среднего значения частоты должных назначений в группах пациентов, то необходимо отметить следующее. При использовании подхода с определением процентного отношения суммарного числа осуществленных и должных назначений отражается совокупный дефицит необходимых назначений в целом по группе. При использовании второго метода отношение числа осуществленных и должных назначений осуществляется сначала для каждого пациента, а затем усредняется, что позволяет учитывать его индивидуальные особенности (число заболеваний, показаний и назначений). В целом оптимальным можно считать сочетание двух методов оценки, дополняющих друг друга. Таким образом, оценка динамики частоты должных медикаментозных назначений по поводу ССЗ у пациентов после госпитального лечения по поводу COVID-19 c использованием двух различных подходов показала сходные результаты, дополняющие друг друга, что делает более обоснованным заключение, о целесообразности комплексного применения обоих подходов, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения.

Ограничения исследования. В работе проанализирована информация о кардиоваскулярной фармакотерапии и возникновении новых случаев ССЗ, полученная на основании телефонного контакта с пациентом. Группа пациентов с ССЗ и не подтвержденным диагнозом COVID-19 была относительно небольшой, как и соответствующее число событий за период наблюдения в  течение первого года.

Заключение

По данным регистра ТАРГЕТ-ВИП у больных с ССЗ в течение первого года наблюдения после госпитального лечения по поводу COVID-19 выявлено значимое снижение частоты должного назначения АГТ при АГ и, в наибольшей степени, антикоагулянтов при ФП. Средняя частота назначения должной кардиоваскулярной фармакотерапии через 30-60 сут. и 6 мес. наблюдения была значимо ниже, чем при выписке из стационара. Вышеуказанные изменения качества медикаментозной терапии ССЗ за период наблюдения пациентов после COVID-19 были выявлены как при оценке всех имевшихся данных за период наблюдения, так и при анализе данных только у выживших пациентов с наличием информации на все определенные в протоколе сроки оценки качество фармакотерапии. При сопоставлении групп пациентов с подтвержденным и не подтвержденным диагнозом COVID-19 выявлены более высокая частота ХСН на этапе выписки из стационара у лиц с неподтвержденной коронавирусной инфекцией, а также более высокая средняя частота соблюдения должной кардиоваскулярной фармакотерапии у пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 на 30-60 сут. после выписки из стационара. Представляется целесообразным не прекращать наблюдение пациентов в регистре с целью получения дополнительных данных о динамике качества кардиоваскулярной фармакотерапии на более отдаленных этапах наблюдения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.