Сравнительный анализ значений индексов артериальной жесткости START и CAVI у больных артериальной гипертензией

Введение

Артериальная жесткость отражает старение и потерю эластичности кровеносных сосудов и используется в качестве предиктора сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1-3]. Несмотря на то, что наиболее часто используемым параметром артериальной жесткости является скорость пульсовой волны (СПВ) [2], в последнее время рассматривают новые индексы — cердечно-лодыжечный сосудистый индекс CAVI, CAVI₀ и START (stiffness of arteries) [4-6]. Причина поиска новых индексов артериальной жесткости заключается в том, что показатель СПВ по своей природе подвержен влиянию артериального давления (АД) во время измерения и может недооценивать степень сосудистой дисфункции из-за рисков ССЗ, отличных от артериальной гипертензии (АГ) [7]. Независимость CAVI от АД была подтверждена как теоретически, так и в реальной клинической практике [8]. Индекс CAVI₀ предложен как вариант CAVI, который по предположению авторов еще сильнее корректирует зависимость от АД [5]. Казалось бы, что найден идеальный маркер сосудистой жесткости — CAVI, который можно использовать в донозологическом скрининге, программах первичной и вторичной профилактики. Однако для массового применения данного показателя существует серьезное ограничение — данный показатель можно получить только при использовании приборов семейства VaSera, которые производятся в Японии и имеют, соответственно, довольно высокую стоимость, не говоря уже о влиянии возможных санкций. Поэтому возникает вопрос о разработке отечественного аналога показателя CAVI для оценки артериальной жесткости.

Идеальным решением представляется разработка прибора, способного измерять СПВ по классической методике и нивелировать влияющее АД. Следует отметить, что недавно предложен такой показатель — индекс START, не зависящий от влияния АД в момент измерения, индекс жесткости артерий, основанный на теории обратимых разрывов при движении жидкости в протяженном пространстве, ограниченном эластичными стенками, а также фундаментальных законах сохранения импульса и массы. Индекс жесткости START не привязан к конкретному устройству и может быть применен для коррекции влияния высокого АД на оценку сосудистой жесткости по СПВ, измеренной любым устройством на любом участке артериального русла. Индекс START рассчитывается для конкретного участка артериального русла на основе присущей ему СПВ [6]. Ранее была продемонстрирована высокая степень корреляции данного показателя с индексом CAVI у здоровых лиц (Сумин А. Н., в печати), требуется дальнейшее подтверждение его диагностических возможностей при различных заболеваниях. На основании этого проведено настоящее исследование, целью которого было сопоставить новый индекс артериальной жесткости START и показатель CAVI у больных АГ.

Материал и методы

Объектом исследования явилась случайная популяционная выборка (n=1628) взрослого населения в возрасте 25-64 лет Кемеровской области в рамках эпидемиологического исследования ЭССЕ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации). Всем участникам исследования проводился опрос по стандартной анкете, разработанной на основе адаптированных международных методик, состоящей из 12 модулей [9]. Модуль о наличии АГ включал вопросы об осведомленности обследованного о наличии у него заболевания и о факте приема антигипертензивных препаратов. Измерение АД проводили в положении сидя в спокойной комфортной обстановке после 5-мин отдыха автоматическим тонометром Omron. Уровень АД измеряли на правой руке двукратно с интервалом ~2-3 мин. При анализе учитывали среднее из двух измерений. АГ констатировали при уровне систолического АД (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст., и/или если больной получал антигипертензивную терапию. В окончательный анализ были включены лица с АГ в анамнезе (n=709), 390 мужчина и 319 женщин [10]. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом НИИ КПССЗ. У каждого участника было получено письменное информированное согласие на проведение обследования.

У всех исследуемых с АГ помимо стандартного набора обследований проводили оценку жесткости сосудистой стенки с помощью объемной сфигмографии (Vasera VS-1000 Fukuda Denshi, Япония). Исследование проводилось после 10 мин. отдыха в тихой комнате. Обследуемому с двух сторон на плечи и лодыжки накладывались 4 сфигмоманжеты, на запястья — электроды для электрокардиографии, во втором межреберье от грудины слева — датчик фонокардиограммы. Аппарат VaSera VS-1000 позволяет автоматически рассчитывать показатель сосудистой жесткости CAVI по сердечно-лодыжечной СПВ (ha PWV) на участке от клапана аорты до артерий правой и левой голени. Прибор определяет два основных CAVI: R-CAVI (справа) и L-CAVI (слева). Дополнительно дает возможность автоматически получить значения САД, ДАД, на 4 конечностях и показатели лодыжечно-плечевого индекса.

На основе архивных данных отчетов прибора VaSeraVS-1000 у этих же пациентов, был проанализирован индекс жесткости START при помощи Online калькулятора (https://stelari-start.com/).

Расчет нового индекса сосудистой жесткости START

С учетом недостатков методов расчета классического индекса β и основанного на нем индекса CAVI, предложено учитывать нелинейные эффекты, влияющие на скорость волн при большой их амплитуде. Данный метод оценки жесткости основывается на работах Бахолдина И. Б. [11][12], в которых исследовались волны в трубах с упругими стенками на основе полной модели мембраны и пластины для стенок, а также гидравлического приближения внутри трубы. Полученный новый параметр жесткости, в отличие от классического параметра жесткости β, базируется на законе сохранения массы и импульса, использовании стандартного метода вывода условий на разрыве, где фронт пульсовой волны моделируется как разрыв, и учитывает нелинейные эффекты, влияющие на скорость волн при большой их амплитуде. Это позволило авторам предположить, что данный коэффициент лучше описывает упругие стенки сосуда при большой разнице САД и ДАД [6].

Индекс жесткости START рассчитывается по формуле:

где v_s — максимальная систолическая скорость кровотока; v_d — конечная диастолическая скорость кровотока; α — отношение v_d к v_s; U — скорость разрыва, совпадающая с измеренной ранее СПВ PWV; P_s — САД; P_d — ДАД.

В связи с тем, что скорость течения крови мала по сравнению со СПВ, обычно величину α целесообразно брать нулевой. СПВ на участке от клапана сердца до лодыжки была рассчитана по предложенной производителем VaSera VS-1000 Fukuda Denshi формуле:

_haPWV=L/T,

где расстояние L=L1+L2+L3, а время T=tb+tba (рисунок 1).

В конечном итоге мы получили индекс жесткости START, отражающий жесткость на сердечно-лодыжечном участке артериального русла (haSTART), т.к. именно на этом участке аппарат VaSera позволяет рассчитывать показатель сосудистой жесткости.

Для статистической обработки использовали стандартный пакет прикладных программ "Statistica 10.0". Для принятия решения о виде распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. При распределении переменных, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). При сравнении показателей CAVI и START в различных возрастных группах был использован критерий Краскелла-Уоллеса с последующей оценкой межгрупповых различий с помощью теста Манна-Уитни. Для оценки корреляционных отношений индексов CAVI и START с факторами риска использовали коэффициент корреляции Спирмена. Дополнительно рассчитывались модели множественной линейной регрессии отдельно для каждого индекса жесткости. Для каждого фактора была проведена оценка коэффициента регрессии (β), его стандартной ошибки (SE), статистической значимости отличия коэффициента от нулевого значения (p), а также 95% доверительного интервала для каждого коэффициента. В качестве независимых факторов модели были использованы пол, возраст, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), САД, ДАД и пульсовое артериальное давление (ПАД).

Результаты

Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых представлена в таблице 1. Ме возраста в общей группе составила 55,0 (48,0; 60,0) лет. Из 709 исследуемых — 390 (55,5%) мужчин. Среди участников отмечена более высокая Me индекса массы тела (ИМТ), окружности бедер и талии. Распространенность среди обследованных курения составила 26,5%. Ме уровня общего холестерина (5,35 ммоль/л) и холестерина липопротеинов низкой плотности (3,63 ммоль/л) превышали верхнюю границу нормы для этих показателей. Согласно данным анамнеза, 113 (15,9%) больных имели ишемическую болезнь сердца, 24 (3,4%) ранее перенесли инфаркт миокарда, в 29 случаях (4,1%) перенесли инсульт, сахарным диабетом 2 типа страдали 52 (7,3%) пациента.

Анализ показателей объемной сфигмографии (таблица 2) среди всей когорты обследованных с АГ показал, что Me индекса жесткости CAVI была в пределах нормальных значений (т.е. <9,0) [4]: 7,5 (6,6; 8,4) справа и 7,4 (6,5; 8,4) слева. Ме индекса жесткости START составила 6,25 (5,0; 7,55) справа и 6,4 (5,1; 7,8) слева. При анализе показателей АД Ме САД была 148,0 мм рт.ст. справа и 143,0 мм рт.ст. слева. Ме ДАД составила 92,0 мм рт.ст. справа и 90,0 мм рт.ст. слева. Показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) и лодыжечно-плечевого индекса находились в пределах нормы.

При сопоставлении показателей жесткости CAVI и START в изученной группе выявлена их сильная взаимосвязь (r=0,823, р<0,001) (рисунок 2), причем, более выраженная зависимость определялась у женщин (r=0,903, р<0,001) по сравнению с мужчинами (r=0,743, р<0,001).

Проанализированы показатели объемной сфигмографии у обследованных пациентов с АГ в зависимости от возраста (рисунок 3). Дополнительный анализ показателей жесткости проведен в следующих возрастных группах: 21-30, 31-40, 41-50, 51-60 и 61-70 лет. Ме индекса CAVI во всех возрастных группах не достигала патологического уровня (≥9,0) [4]. Показатель CAVI увеличивался с 6,25 в возрасте 21-30 лет до 8,4 в возрасте 61-70 лет. Было отмечено, что значение индекса CAVI у мужчин достоверно выше, чем у женщин (р<0,001) в старших возрастных группах (51-60 лет и 61-70 лет). Такая же тенденция наблюдалась и для индекса START — выявлены аналогичные гендерные различия в возрастных группах 51-60 лет и 61-70 лет (р<0,001). Для индекса START значение Ме составило 4,47 в молодом возрасте (21-30 лет). У лиц старшей возрастной группы (61-70 лет) Ме индекса START составила 7,27. Динамика роста индекса START с возрастом была выше на 38,5%, чем индекса CAVI на 25,6% (р=0,034).

При изучении влияния факторов риска на показатели жесткости CAVI и START выявлена существенная зависимость от возраста (для CAVI r=0,412; р<0,001; для индекса START — r=0,35; р<0,001). Оба показателя жесткости продемонстрировали слабые, но достоверные (p<0,05) корреляции с ИМТ (CAVI r=-0,176, р<0,001, START r=
-0,185, р<0,001), окружностью бедер (CAVI r=-0,142, р=0,01, START r=-0,131, р=0,019), стажем курения (CAVI r=0,39, р<0,001, START r=0,361, р<0,001) и СКФ (CAVI r=0,317, р<0,001, START r=-0,318, р<0,001). Для индекса CAVI значимая корреляционная связь выявлена также с уровнем глюкозы (r=0,192; p<0,001) и малоподвижным образом жизни (r=-0,157; p=0,04), для индекса START — с уровнем креатинина (r=0,143; p=0,01) (таблица 3).

При проведении регрессионного анализа дополнительно оценили ассоциацию САД, ДАД и ПАД с индексами CAVI и START при включении в модели множественной регрессии с учетом возраста, пола, ЧСС и СКФ. Результаты представлены в таблице 4. По соотношению с САД и ДАД (таблица 4 А, Б) существенных расхождений между CAVI и индексом START не выявлено, отмеченная положительная корреляционная связь остается статистически значимой и в модели множественной логистической регрессии. Ассоциация ПАД с индексами CAVI и START имела некоторые отличия (таблица 4 В). При сопоставимой выраженности корреляционной связи в модели регрессионного анализа сохранялась статистически значимая ассоциация ПАД и индекса CAVI (р=0,02), чего не отмечено для индекса START (р=0,09). Тем не менее, и в этом случае сохранялась однонаправленность как корреляционных связей, так и стандартизированных коэффициентов частичной регрессии (β) для значений ПАД и индексов CAVI и START. Данный анализ показывает сопоставимые зависимости данных индексов от уровня АД в когорте обследованных нами больных АГ, чего ранее не удалось показать при сопоставлении индексов CAVI и CAVI₀ [13].

Обсуждение

У больных АГ отмечена высокая степень корреляции нового индекса артериальной жесткости START с индексом жесткости CAVI в общей выборке (р<0,001), у мужчин (р<0,001) и женщин (р<0,001). Кроме того, данные показатели имели схожие ассоциации с факторами риска: с возрастом (р<0,001), ИМТ (р<0,001), окружностью бедер (р<0,019), стажем курения (р<0,001) и СКФ (р<0,001). Для индекса CAVI значимая корреляционная связь выявлена также с уровнем глюкозы (p<0,001) и малоподвижным образом жизни (p=0,04), для индекса START — с уровнем креатинина (p=0,01), что является важным для последующего практического применения индекса START.

Выявленное достаточно полное совпадение возрастных изменений и корреляционных связей индексов CAVI и START не являлось чем-то заранее обусловленным. Например, относительно недавно разработанный индекс CAVI₀ [5], призванный, по мнению разработчиков, полностью нивелировать зависимость от уровня АД, оказался менее конкордатным с индексом CAVI, в частности у больных АГ [13]. В печати была развернута дискуссия по сопоставлению и обсуждению этих показателей. Поначалу сторонникам индекса CAVI₀ с помощью математических расчетов удалось показать, что данный показатель более точен и меньше зависит от уровня АД [5]. Однако индекс CAVI показал бóльшую точность в клинических ситуациях, напротив, индекс CAVI₀ при обследовании здоровых лиц и больных АГ в популяционной выборке оказался менее точным маркером жесткости артерий по сравнению с индексом CAVI (вследствие большей зависимости от ДАД) [13]. Индекс CAVI имел лучшую прогностическую значимость по сравнению не только с индексом CAVI₀, но и с другим показателем артериальной жесткости — haСПВ [14]. Кроме того, в результате более подробного рассмотрения схожести и различий индексов CAVI и CAVI₀ авторы недавнего обзора пришли к выводу, что CAVI₀ является сомнительным из-за несоответствия в формуле, а CAVI является надежным и чувствительным показателем артериальной жесткости, независимой от АД, как в органическом, так и в функциональном компонентах [15]. Поэтому хорошая корреляция индекса START с CAVI позволяет использовать индекс START в тех же клинических ситуациях, что и уже изученный (правда, преимущественно в азиатских странах) индекс CAVI.

Эти индексы имели схожие ассоциации и с такими факторами риска как возраст, стаж курения, СКФ, ИМТ. Для индекса CAVI значимая корреляционная связь выявлена с уровнем глюкозы и малоподвижным образом жизни, для индекса START — с уровнем креатинина. Обнаруженные ассоциации вполне согласуются с полученными ранее данными для показателя CAVI и приведенными в обзоре Saiki A, et al. [16]. Оба эти показателя оказались в равной степени ассоциированы с уровнями САД, ДАД и ПАД в моделях множественной логистической регрессии. В последнем случае отмечается различие с данными сопоставления индексов CAVI и CAVI₀ — для CAVI наблюдалась положительная корреляция с ДАД, а для CAVI₀ — отрицательная [13]. Нами не отмечено ассоциации индексов CAVI и START с показателями липидного спектра крови, хотя ранее было показано, что гиполипидемическая терапия способна снизить значения CAVI [16]. В исследовании Wang H, et al. [17] было показано, что при АГ значения CAVI были выше, а признаки дислипидемии были более выраженными, чем у здоровых. В то же время существенная корреляция со значениями CAVI показателей липидного спектра отмечена только у здоровых лиц, но не у больных АГ, что вполне согласуется с полученными нами результатами.

Клиническое значение результатов исследования логично вытекает из вышеприведенных рассуждений. Поскольку значения индекса START хорошо коррелируют с показателями индекса CAVI у здоровых лиц (Сумин А. Н., в печати), в общей выборке [6] и у больных АГ (в настоящем исследовании), то видятся, как минимум, два основных направления для дальнейших исследований. Во-первых, необходимо убедиться в том, что индекс START имеет прогностическое значение, аналогичное индексу CAVI у различных категорий пациентов [14][18][19]. Во-вторых, изучить влияние различных профилактических и лечебных воздействий на индекс START, определив, насколько они аналогичны таковым для индекса CAVI и других показателей сосудистой жесткости [16][20-22]. И наконец, оценить, возможно ли, при снижении индекса START улучшить прогноз пациентов. В последнем случае можно также вспомнить концепции синдрома раннего сосудистого старения (early vascular aging, EVA) и, наоборот, сверхнормальное старение сосудов (SUPERNOVA — чрезвычайно низкие показатели сосудистой жесткости) [23][24]. Использование индекса START (как и показателя CAVI) может способствовать поиску защитных механизмов или новых терапевтических целей против процесса старения [25][26]. Если же рассматривать больных АГ, то оценка индекса START может позволить оценивать влияние гипотензивной терапии на динамику развития артериосклероза [27], влияние профилактических программ по борьбе с факторами риска на состояние сосудистой стенки [28], прогнозировать развитие почечной дисфункции [19]. В настоящее время доступен онлайн калькулятор расчета индекса START (https://stelari-start.com/), что, несомненно, будет способствовать его применению в дальнейших исследованиях и внедрению в клиническую практику.

Ограничением исследования является отсутствие описания структуры гипотензивной терапии в группе исследования и сведений о доле пациентов, находившихся на регулярной терапии. Соответственно, не проводился субанализ с учетом достижения/поддержания целевого уровня АД. Это было обусловлено особенностью настоящего исследования, которое выполнено без врачебного вмешательства в неорганизованной популяции Кемеровской области и проведено в 2012-2013гг в рамках крупного многоцентрового, эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ.

Заключение

У больных АГ отмечена высокая степень корреляции нового индекса артериальной жесткости START с индексом жесткости CAVI (r=0,823, р<0,001). Эти показатели имели схожие ассоциации с факторами риска, что является важным для последующего практического применения индекса START, прежде всего для оценки его прогностического значения и возможности коррекции при лечебных и профилактических воздействиях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.