Реактогенность различных схем вакцинации против COVID-19

Введение

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11.02.2020г присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, — коронавирусная болезнь 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19). Международный комитет по таксономии вирусов 11.02.2020г озвучил официальное название возбудителя инфекции — коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus 2, SARS-CoV-2). 11.03.2020г ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19¹. Пандемия коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), продолжается уже >2 лет, и по состоянию на 28.10.2022г было зарегистрировано >620 млн подтвержденных случаев заболевания COVID-19².

Единственным способом специфической профилактики коронавирусной инфекции служит вакцинация против вируса SARS-CoV-2. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы следующие вакцины против COVID-19: векторные, вакцины на основе пептидных антигенов ("ЭпиВакКорона", "АВРОРА-КоВ"), вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная ("КовиВак") и вакцина субъединичная рекомбинантная ("Конвасэл")¹.

Первой в мире зарегистрированной вакциной для профилактики COVID-19 стала векторная вакцина "Гам-КОВИД-Вак", и в настоящее время в России наиболее многочисленная группа вакцин относится именно к векторным вакцинам — "ГамКОВИД-Вак-Лио", "Спутник Лайт", "Гам-КОВИДВак-М", "Гам-КОВИД-Вак" — капли назальные, "Салнавак" — капли назальные.

Накопленный опыт вакцинальной кампании демонстрирует, что преодоление таких проблем, как снижение эффективности вакцин в отношении новых вариантов вируса, а также прогрессирующее уменьшение поствакцинального иммунитета с течением времени, возможно благодаря бустерной вакцинации (ревакцинации) [1]. В период распространения все большего количества новых штаммов SARS-CoV-2 крайне важна не только оценка иммуногенности и эффективности различных комбинаций вакцин, но и их безопасности. В результате применения вакцин ожидаемо с различной частотой могут возникать чрезмерные иммунологические реакции и связанные с ними признаки и симптомы, включая лихорадку и боль в руке в месте инъекции. Способность вакцины вызывать такого рода реакции носит название реактогенности. В то же время общественность продолжает беспокоить риск развития поствакцинальных осложнений, возможно связанных с гипериммунным ответом, в частности тромботических осложнений. Так, периодически появляются сообщения о повышенном риске тромбообразования среди вакцинированных против COVID-19. В то же время, группа экспертов из Великобритании, Норвегии и Германии опубликовала данные о состоянии, которое предложено называть "вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией" [2].

В настоящее время существуют два основных режима бустерной вакцинации: гомологичный, при котором первичную и повторную вакцинацию проводят вакцинами одного типа, и гетерологичный, когда вакцинацию выполняют вакцинами разных типов с различающимся механизмом действия³.

Цель исследования — в рамках проспективного наблюдательного исследования сравнительная оценка реактогенности различных (гетерологичных и гомологичных) схем ревакцинации против COVID-19.

Материал и методы

Представленная работа демонстрирует результаты продолжающегося в настоящее время на базе ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России исследования САТУРН (Сравнительная оценкА реактогенносТи и иммУногенности гетеРологичных схем вакциНации против COVID-19); государственное задание № 122013100211-8. Использовались два вида вакцин при первичной вакцинации и ревакцинации: ГамКОВИД-Вак и КовиВак.

КовиВак — вакцина против COVID-19 на основе инактивированного вируса — содержит антиген инактивированного коронавируса SARS-CoV-2 (штамм AYDAR-1, инактивирован β-пропиолактоном).

Гам-КОВИД-Вак состоит из двух компонентов (двух векторов). Компонент 1 содержит рекомбинантные аденовирусные частицы 26 серотипа, в которых содержится ген белка S вируса SARS-CoV-2. Компонент 2 — аденовирусные рекомбинантные частицы 5 серотипа, которые содержат ген белка S вируса SARS-CoV-2⁴.

Критерии включения: возраст ≥18; отсутствие противопоказаний к вакцинации; проживание в Москве и Московской области; подписание информированного согласия.

Критерии исключения/невключения: наличие противопоказаний к вакцинации; перенесенная ранее новая коронавирусная инфекция; предшествовавшая вакцинация против вируса SARS-CoV-2; отказ от участия в исследовании.

В данном исследовании запланировано проведение пяти визитов: Визит 1 (исходный — I этап первичной вакцинации), Визит 2 (14/21 день — II этап первичной вакцинации), Визит 3 (I этап ревакцинации — через 6 мес. после введения первого компонента при первичной вакцинации), Визит 4 (II этап ревакцинации), Визит 5 — через 12 мес. после I этапа первичной вакцинации.

Исследуемые группы вакцинированных лиц:

Группа I (n=97) — введение Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации;

Группа II (n=7) — Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной вакцинации, КовиВак на каждом этапе повторной вакцинации;

Группа III (n=42) — КовиВак на каждом этапе первичной вакцинации, Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе повторной вакцинации;

Группа IV (n=38) — введение КовиВак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации.

На Визите 1 проводили получение письменного Информированного согласия, сбор анамнеза. Кроме того, на всех визитах запланирован сбор жалоб и объективный осмотр всех участников, забор крови для проведения биобанкирования, иммунологического анализа: определение уровня специфических антител к гликопротеину SARS-CoV-2 IgG; определение уровня специфических антител к гликопротеину SARS-CoV-2 IgM (качественный); определение уровня IgG к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S (spike) коронавируса SARS-CoV-2); измерение температуры тела. Кроме того, на Визитах 1, 3 и 5 осуществляли забор крови для определения Т-клеточного иммунитета (Т-СПОТ) к SARS-CoV-2.

На каждом Визите помимо рутинной коагулограммы для контроля состояния плазменного гемостаза использовали метод динамической тромбофотометрии (воссоздание пространственного процесса образования сгустка от стенки сосуда). С этой целью применяли диагностическую лабораторную систему "Регистратор тромбодинамики Т-2" (ГемаКор, Россия). Оценивали такие параметры пространственно-временнóй динамики роста фибринового сгустка, как: задержка роста сгустка (Tlag), скорость роста сгустка (V), начальная (Vi) и стационарная скорости роста (Vst), размер сгустка через 30 мин (CS), а также плотность сгустка (D) и время появления спонтанных сгустков (Tsp) [3].

Все участники исследования имели возможность выбрать, какой вакциной прививаться. В данной работе обсуждаются результаты, полученные на Визитах 3 и 4 и последующем 2-месячном наблюдении за участниками исследования.

Проводили оценку следующих параметров безопасности: общая частота всех нежелательных явлений (НЯ); частота локальных поствакцинальных реакций в месте введения препарата (в течение 7 дней после первичной и повторной вакцинации: эритема в месте инъекции; болезненность; отек; увеличение регионарных лимфатических узлов; уплотнение в месте инъекции; зуд в месте инъекции); частота системных поствакцинальных реакций (в течение 7 дней после первичной и повторной вакцинации: повышение температуры тела, в т.ч. оценка выраженности лихорадки; озноб; ухудшение общего самочувствия, недомогание; головная боль; головокружение; снижение аппетита; бессонница; тошнота, рвота, диспепсия; диарея; боль в теле или мышечная слабость; потливость; боли в суставах; боль в животе; судороги; миалгия; увеличение регионарных лимфатических узлов; изменения со стороны слизистых оболочек); частота локальных поствакцинальных реакций в месте введения препарата в течение 21 дня после первичной и повторной вакцинации; частота системных поствакцинальных реакций в течение 42 дней после первичной вакцинации; частота токсических поствакцинальных осложнений (септические состояния, генерализованная инфекция); частота аллергических поствакцинальных осложнений (полиморфная сыпь, отек Квинке, артралгия, анафилактический шок); частота неврологических поствакцинальных осложнений (энцефалит, неврит, полиневрит).

Проведение данного исследования осуществлялось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта исследования" от 1964г с последующими изменениями и дополнениями; Правилами надлежащей клинической практики Евразийского Экономического Союза (утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016г № 79); Приказом Минздрава РФ от 01.04.2016г № 200н "Об утверждении Правил надлежащей клинической практики"; Федеральным законом Российской Федерации от 12.04.2010г № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (в текущей редакции), а также руководящими документами ICH, в т.ч. руководством E6 Good Clinical Practice (ICH E6 GCP). Перед включением в исследование субъекту предоставлялась письменная информация и устное разъяснение о целях, задачах и методах проведения исследования, а также об ожидаемой пользе и возможном риске, связанными с участием в исследовании. Кроме того, субъекты были поставлены в известность о добровольном характере участия в исследовании и о том, что субъект имеет право отказаться от участия в исследовании в любой момент, и что этот отказ не повлияет на качество предоставляемой ему медицинской помощи.

В общей группе вакцинированных отмечено практически одинаковое количество мужчин и женщин — 91 (51%) и 93 (49%), соответственно. Распределение по возрасту показало наибольший процент лиц молодого (48%) и среднего возраста (36%). Лица пожилого возраста составили 12%, старческого — 4%, средний возраст — 45 [37-54] лет. У 39% вакцинированных лиц отмечена избыточная масса тела и у 23% — ожирение, курили 18% вакцинированных. Патология органов дыхания имела место у 8%, органов пищеварения — у 21%, сердечно-сосудистой системы — у 29% вакцинированных лиц.

Клиническая характеристика участников исследования, получавших различные схемы ревакцинации против вируса SARS-CoV-2, представлена в таблице 1. Исследуемые группы статистически значимо не различались по таким представленным параметрам, как пол, возраст, индекс массы тела.

Для статистической обработки результатов применяли программы IBM SPSS v. 24 и MedCalc v. 20.104. Переменные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75), для долей и частот данные представлены в процентах. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения количественных переменных в двух группах использовался критерий U-Манна-Уитни, в трех и более группах — критерий Краскела-Уоллиса. Качественные переменные сравнивались с помощью критерия χ2. Для анализа повторных измерений, связанных с одним и тем же индивидуумом, использовался критерий Фридмана. Уровень значимости различий считался достоверным при p<0,05.

Результаты

В таблице 2 представлено количество вакцинированных лиц с наличием/отсутствием гипертермии на I и II этапах ревакцинации против вируса SARS-CoV-2. Продемонстрировано, что количество вакцинированных лиц с наличием повышения температуры тела >37 С после I этапа ревакцинации было значимо (p<0,05) больше в группе I (введение Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации) — 37,5% и группе II (ГамКОВИД-Вак на каждом этапе первичной вакцинации, КовиВак на каждом этапе повторной вакцинации) — 57,1% по сравнению с вакцинированными лицами, относящимися к IV группе (введение КовиВак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации). При этом после II этапа ревакцинации в целом отмечен меньший процент вакцинированных с наличием гипертермии. Достоверных различий между исследуемыми группами не было.

При оценке количества вакцинированных лиц с наличием локальных реакций в месте инъекции вакцины достоверных различий между исследуемыми группами не получено.

В исследуемых группах вакцинированных лиц после I и II этапа ревакцинации был проведен анализ НЯ (таблица 3). Выявлены значимые (p<0,05) различия лишь в I группе вакцинированных (введение Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации), в которой отмечена более высокая доля лиц (22,9%), жалующихся на появление слабости после I этапа ревакцинации по сравнению с вакцинированными лицами IV группы (введение КовиВак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации) — 5,2%.

В таблице 4 и 5 представлены результаты динамики ряда параметров интегральной оценки плазменного гемостаза (плотности (D) и скорости роста (V) фибринового сгустка) у вакцинированных лиц разными типами вакцин.

Как свидетельствуют результаты (таблица 4), достоверных различий по динамике плотности (D) фибринового сгустка у ревакцинированных разными схемами вакцинации не выявлено. В I и II группах отмечалась лишь тенденция к увеличению плотности фибринового сгустка, а в III и IV — тенденция к уменьшению, однако все значения не выходили за пределы референсных величин. Относительно динамики скорости роста фибринового сгустка у вакцинированных разными типами вакцин получены значимые (p<0,0001) различия в III группе вакцинированных (КовиВак на каждом этапе первичной вакцинации, Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе повторной вакцинации) — отмечено увеличение этого показателя от I этапа ревакцинации ко II этапу, причем величина V выходила за пределы референсных значений (30,80 мкм/мин).

Обсуждение

При анализе влияния на организм человека вакцинации и особенно ревакцинации против вируса SARS-CoV-2 крайне важны не только данные об эффективности доступных в настоящее время вакцин, но и тщательная оценка их профиля безопасности.

В апреле 2022г в журнале JAMA Cardiology были опубликованы результаты широкомасштабного исследования, в котором приняли участие 23,1 млн жителей Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции в возрасте от 12 лет. Основной целью исследования стало определение связи вакцинации против SARSCoV-2 с риском возникновения миокардита и перикардита в зависимости от типа вакцины, количества введенных доз, пола и возраста участников. Изучались исходы после введения одного из 4-х видов вакцин против SARS-CoV-2: BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna), AZD1222 (AstraZeneca) и Ad26.COV2.S (Janssen). У мужчин и женщин, получивших два компонента вакцины BNT162b2 или mRNA-1273, вторая доза была ассоциирована с более высоким риском развития миокардита. При этом миокардит чаще развивался после второй дозы mRNA-1273, чем после второй дозы BNT162b2, а самым высоким риск был среди мужчин от 16 до 24 лет. Авторы исследования указывают, что риск развития миокардита, связанный с вакцинацией против SARS-CoV-2, должен быть учтен и соотнесен с преимуществами этих вакцин [4].

Результаты еще одного крупного исследования свидетельствуют об отсутствии повышения риска острого повреждения печени после вакцинации против COVID-19. Исследователи оценивали развитие острого повреждения печени в течение первых 56 дней после второй дозы вакцины BNT162b2 или CoronaVac. По сравнению с невакцинированными лицами вакцинация не ассоциировалась с повышением риска острого повреждения печени ни после первой, ни после второй дозы BNT162b2 или CoronaVac. Все случаи острого повреждения печени после вакцинации были несерьезными и нелетальными [5].

В проводимом нами исследовании в ходе ревакцинации не было выявлено ни одного случая миокардита, перикардита, либо повреждения печени на протяжении в среднем 2-месячного наблюдения. Abou Saleh I, et al. (2022) также показали, что вакцинация против SARS-CoV-2 у пациентов с острым миокардитом в анамнезе не связана с риском рецидива миокардита или серьезными побочными эффектами [6].

Профиль безопасности вакцины BNT162b2 характеризовался кратковременной болью от слабой до умеренной в месте инъекции, утомляемостью и головной болью. Частота серьезных НЯ была низкой и аналогичной в группах вакцинированных и плацебо [7][8].

Систематический анализ, включивший обзор 11 исследований вакцинированных лиц против вируса SARS-CoV-2, выявил, что в основном реакции на фоне вакцинации от COVID-19 были от легкой до умеренной степени тяжести, и при этом нивелировались в течение 3-4 дней. Наиболее часто встречались такие локальные реакции, как боль, отек и гиперемия в месте инъекции. К системным реакциям относили астению, лихорадку, миалгию и головную боль [9]. В исследовании Ad26.COV2.S оценивали эффективность и безопасность вакцины в подгруппе пациентов >60 лет (14672 человек). Установлено, что эффективность вакцины была несколько ниже, а местные и системные поствакцинальные реакции возникали реже, чем у пациентов более молодого возраста [10].

В исследованиях вакцин BNT162b2, мРНК1273 в подгруппе пациентов >65 лет (>7 тыс. человек) эффективность вакцинации была сопоставима с эффективностью в общей группе для обоих исследований, а местные и системные НЯ также реже встречались в старших возрастных категориях [11][12].

В обзоре исследований вакцин от COVID-19, зарегистрированных на территории Европейского союза, наиболее частые побочные эффекты включали локальные реакции в виде болезненности и эритемы места инъекции с последующими неспецифическими системными эффектами (миалгия, озноб, утомляемость, головная боль и лихорадка), которые быстро разрешались [13]. В ходе наблюдения за вакцинированными лицами в исследовании САТУРН продемонстрировано, что значимо чаще встречались такие системные реакции, как лихорадка и слабость у вакцинированных после I этапа ревакцинации при использовании гомологичной схемы (введение Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной и повторной вакцинации) и лихорадка — в случае применения гетерологичной схемы (Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе первичной вакцинации, КовиВак на каждом этапе повторной вакцинации) по сравнению с вакцинированными гомологичной схемой с использованием КовиВака на каждом этапе первичной и повторной вакцинации. Достоверных различий по частоте развития местных реакций у лиц при использовании разных схем ревакцинации получено не было.

Еще одна проблема, которая широко обсуждается при вакцинации и ревакцинации против COVID-19, это развитие тромботических событий. После применения векторных вакцин ChadOx1 nCoV-19/AZD1222 (AstraZeneca) и Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson&Johnson) отмечались случаи развития тромбоза с тромбоцитопенией по механизму, схожему с развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении, большинство из которых произошли у женщин в возрасте до 60 лет [14-16]. Однако частота развития подобных событий среди вакцинированных была крайне низкой, а причинно-следственная связь остается неподтвержденной [14]. В Европе суммарно было зарегистрировано 30 случаев преимущественно венозных тромбоэмболических событий среди ~5 млн вакцинированных ChAdOx1-S [17]. Li X, et al. (2022) количественно оценили сравнительный риск тромбоза с синдромом тромбоцитопении или тромбоэмболических осложнений, связанных с использованием вакцин против COVID-19 на основе аденовируса, по сравнению с вакцинами на основе мРНК в странах Европы.

В этом многонациональном исследовании наблюдалось общее увеличение риска тромбоцитопении на 30% после первой дозы вакцины ChAdOx1-S, а также тенденция к увеличению риска венозного тромбоза с синдромом тромбоцитопении после Ad26. COV2.S по сравнению с BNT162b2 [18].

В рамках российского исследования СИРИУС (Состояние Иммунной системы и исходы у лиц, вакциниРованных протИв вирУСа SARS-CoV2) оценивали влияние вакцин КовиВак и Гам-КОВИД-Вак на показатели плазменного гемостаза при изучении параметров глобального теста тромбодинамики у вакцинированных лиц. Было продемонстрировано, что вакцинация КовиВак и Гам-КОВИД-Вак не оказывает статистически значимого влияния на свертываемость крови; более того, за время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая артериального или венозного тромбоза, также не было зарегистрировано ни одного случая развития серьезных НЯ [19].

В ходе исследования САТУРН у ревакцинированных разными схемами вакцинации продемонстрировано отсутствие достоверных различий касательно динамики плотности (D) фибринового сгустка, при этом динамика скорости роста фибринового сгустка в III группе вакцинированных (КовиВак на каждом этапе первичной вакцинации, Гам-КОВИД-Вак на каждом этапе повторной вакцинации) была значимо выше от I этапа ревакцинации ко II этапу. Однако стоит отметить, что величина V (30,80 мкм/мин) выходила за пределы референсных значений несущественно (норма — 20,0-29,0 мкм/мин); кроме того, полученные изменения требуют дальнейшего изучения и сопоставления с клоттинговыми тестами, отражающими различные звенья гемостаза. Кроме того, за время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая артериального или венозного тромбоза.

Заключение

Согласно полученным данным, применение различных схем ревакцинации (гомологичных и гетерологичных) не было сопряжено с развитием серьезных НЯ. Возникшие локальные и системные реакции были кратковременны и не потребовали госпитализации. Отмечены более выраженные системные реакции в виде кратковременного повышения температуры и появления слабости при использовании вакцины Гам-КОВИД-Вак. За время наблюдения не были зарегистрированы случаи артериального или венозного тромбоза.

Безусловно, полученные данные требуют дальнейшего изучения и осмысления в ходе последующего наблюдения за ревакцинированными лицами, включенными в исследование САТУРН.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.