Динамика уровня NT-proBNP у пациентов с синусовой тахикардией, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19

В. И. Подзолков; А. Е. Брагина; А. И. Тарзиманова; Т. С. Варгина; Е. С. Огибенина; И. И. Шведов; Е. Е. Быкова; А. А. Иванников

doi:10.15829/1728-8800-2022-3485

Динамика уровня NT-proBNP у пациентов с синусовой тахикардией, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19

В. И. Подзолков, А. Е. Брагина, А. И. Тарзиманова, Т. С. Варгина, Е. С. Огибенина, И. И. Шведов, Е. Е. Быкова, А. А. Иванников

https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3485

Полный текст:

PDF (Rus) | HTML | XML |

сгенерировать QR код

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Цель. Оценить динамику концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у пациентов с синусовой тахикардией, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 (COronaVirus Disease 2019), на фоне лечения ивабрадином в монотерапии или в комбинации с β-адреноблокаторами (БАБ) по сравнению с монотерапией БАБ.

Материал и методы. В рандомизированное сравнительное исследование были включены 90 пациентов, выписанных из стационара после острого периода COVID-19. Основная группа (n=60), получавшая в дополнение к стандартной терапии ивабрадин в монотерапии или в сочетании с БАБ, контрольная (n=30), получавшая стандартную терапию в сочетании с БАБ; срок наблюдения — 24 нед. Концентрацию NT-proBNP в сыворотке крови определяли путем иммуноферментного анализа на первом и последнем визите (0 и 24 нед.). Статистическую обработку проводили с использованием программы STATISTICA 8.0. Уровень статистической значимости — р<0,05. Результаты. На фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации NT-proBNP в обеих группах. Частота достижения максимально рекомендуемых доз БАБ составила: 9,1% в основной группе и 20% в контрольной группе. Среди лиц с недостижением максимально рекомендуемых доз БАБ показатель ЧСС и концентрация NTproBNP оказались достоверно выше в контрольной группе: 72 [66; 75] vs 68 [66; 75] уд./мин (р=0,028) и 55,5 [47,3; 88,8] vs 43,3 [31,0; 55,5] пг/мл, соответственно (р=0,041).

Заключение. Показано, что терапия ивабрадином и БАБ способствует снижению уровня NT-proBNP на фоне уменьшения ЧСС у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, причем ивабрадин позволяет достичь более выраженного снижения ЧСС и уровня NT-proBNP у пациентов при недостижении максимально рекомендуемых доз БАБ.

Ключевые слова

новая коронавирусная инфекция, COVID-19, постковидная тахикардия, синусовая тахикардия, ивабрадин, NT-proBNP, натриуретический пептид, ингибитор If-каналов клеток синоатриального узла

Для цитирования:

Подзолков В.И., Брагина А.Е., Тарзиманова А.И., Варгина Т.С., Огибенина Е.С., Шведов И.И., Быкова Е.Е., Иванников А.А. Динамика уровня NT-proBNP у пациентов с синусовой тахикардией, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(12):3485. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3485

For citation:

Podzolkov V.I., Bragina A.E., Tarzimanova A.I., Vargina T.S., Ogibenina E.S., Shvedov I.I., Bykova E.E., Ivannikov A.A. Changes in NT-proBNP levels in patients with sinus tachycardia after COVID-19. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21(12):3485. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3485

Введение

Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019) обусловлено не только поражением легких, но и сердечно-сосудистой системы [1], в т.ч. у лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и факторами риска их развития. Среди наиболее частых сердечно-сосудистых проявлений острого COVID-19 следует отметить синусовую тахикардию, которая регистрируется у 19,75% пациентов, госпитализированных в стационар (95% доверительный интервал (ДИ): 17,35-22,15). При этом высокая частота сердечный сокращений (ЧСС) регистрируется с одинаковой частотой у пациентов с артериальной гипертензией и без нее: 18,03% (95% ДИ: 14,92-21,14) и 21,91% (95% ДИ: 18,17-25,65), соответственно [2]. Помимо этого, синусовая тахикардия является компонентом постковидного состояния, при котором встречается с частотой до 24% [3]. Именно поэтому предложен особый фенотип постковидного состояния — постковидная тахикардия [4]. В качестве механизмов ее развития предполагается вклад вирусной инфекции и воспалительных реакций, аутоиммунных процессов, в т.ч. затрагивающих компоненты вегетативной нервной системы, дисфункции автономной нервной системы, декондиционирования вследствие длительного постельного режима и иммобилизации, которое может сопровождаться уменьшением массы миокарда левого желудочка и ударного объема [2].

Одним из маркеров поражения миокарда при COVID-19 является повышение N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида (NT-proBNP). Показано, что увеличение его концентрации связано с повышением риска смерти (отношение шансов (ОШ) 1,28, 95% ДИ: 1,13-1,44) [5]. В качестве возможных механизмов повышения NT-proBNP при COVID-19 предлагаются повреждение миокарда, нейрогуморальная активация, воспаление и сердечно-сосудистое ремоделирование¹. Помимо этого имеются данные о том, что сама синусовая тахикардия >75 уд./мин связана со значимым повышением уровня NT-proBNP [6].

Известно, что тахикардия >80 уд./мин представляет собой фактор риска развития ССЗ у больных артериальной гипертензией наравне с ожирением и дислипидемией². Наличие синусовой тахикардии у пациентов с COVID-19 сопровождается достоверным увеличением риска смерти (ОШ 1,248; 95% ДИ: 1,038-1,499; р=0,018), вероятности применения искусственной вентиляции легких (ОШ 1,451; 95% ДИ: 1,168-1,803; р<0,001) и пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОШ 1,440; 95% ДИ: 1,166-1,778; р<0,001) [7].

Это поднимает вопрос необходимости коррекции данного состояния у пациентов в острой стадии COVID-19 и после перенесенной инфекции. Рекомендации по лечению нефизиологической синусовой тахикардии предусматривают применение у симптомных пациентов селективного ингибитора If-каналов клеток синоатриального узла — ивабрадина в виде монотерапии или в комбинации с β-адреноблокаторами (БАБ) (уровень достоверности доказательств 4, уровень убедительности рекомендации С) или монотерапии БАБ (уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендации С)³. Результаты применения ивабрадина у пациентов с постковидной синусовой тахикардией представлены нами ранее [8], а также в работе Jadhav K, et al. [3]. Авторами продемонстрирована эффективность ивабрадина по сравнению с карведилолом на протяжении 7 сут. лечения в отношении ЧСС и качества жизни пациентов, выписанных из стационара после подтвержденного COVID-19.

В связи с этим целью работы стала оценка динамики концентрации NT-proBNP у пациентов с синусовой тахикардией, перенесших COVID-19, на фоне лечения ивабрадином в монотерапии или в комбинации с БАБ по сравнению с монотерапией БАБ.

Материал и методы

В рандомизированное сравнительное исследование были включены 90 пациентов, находившихся на лечении в Университетской клинической больнице № 4 Сеченовского Университета по поводу COVID-19. Критериями включения в исследование были возраст пациента >18 лет, жалобы на сердцебиение, ЧСС >80 уд./мин, согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: дисфункция щитовидной железы, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, тяжелая патология печени или почек (креатинин плазмы крови >132 ммоль/л), гиперкалиемия >5,0 ммоль/л, анемия тяжелой степени, онкологические заболевания, беременность, противопоказания/непереносимость к ивабрадину/БАБ.

В ходе исследования выполнено 5 визитов: визит включения (Н0) в день выписки из стационара, визит первой (Н1), четвертой (Н4), двенадцатой (Н12) и двадцать четвертой нед. лечения, или финальный визит (Н24). При включении пациентов в исследование и через 24 нед. наблюдения выполнялось общеклиническое обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, электрокардиографию в 12 отведениях, суточное мониторирование электрокардиографии по Холтеру, эхокардиографию и определение уровня NTproBNP. Наличие тахикардии оценивалось по данным электрокардиографии в 12 отведениях, которое проводилось в утренние часы в положении лежа на спине в комфортной обстановке при комнатной температуре после 5 мин отдыха.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим Комитетом (протокол № 04-21 от 18.02.2021г). Все пациенты до включения в исследование подписывали информированное согласие.

При выписке из стационара больные были распределены методом конвертов в отношении 2:1 в две группы:

основная группа (n=60) и контрольная группа (n=30). Пациенты основной группы для коррекции синусовой тахикардии на протяжении 24 нед. в дополнение к стандартной медикаментозной терапии принимали ивабрадин в начальной дозе 5 мг/сут. (Раеном®, Гедеон Рихтер) в монотерапии; пациенты контрольной группы получали стандартную медикаментозную терапию, включающую БАБ. При недостижении уровня ЧСС <80 уд./мин на последующих визитах Н1 (через 1 нед.), Н4 (через 4 нед.) и Н12 (через 12 нед.) проводилось титрование дозы БАБ и ивабрадина.

Концентрацию NT-proBNP определяли в сыворотке крови на первом и последнем визите (Н0 и Н24) при помощи иммуноферментного анализа (Biomedica, Австрия). Пороговым уровнем повышенной концентрации считали уровень NT-proBNP ≥125 пг/мл.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica 8.0 (Statsoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Q25; Q75], качественные — в виде процентов от общей группы. При сравнении данных использовали критерий Вилкоксона (для зависимых выборок) или критерий Манна-Уитни (для независимых выборок), при сравнении качественных характеристик — критерий χ2 Пирсона. Для выявления связей проводили корреляционный анализ Спирмена. Статистически значимыми различия считали при р<0,05.

Результаты

Основные клинические характеристики основной и контрольной групп представлены в таблице 1. Группы достоверно не различались по тяжести течения COVID-19 и частоте сопутствующих заболеваний. Различия касались только частоты использования БАБ, которые получали все пациенты контрольной группы и 33 пациента (55%) из основной группы, что определялось протоколом исследования. Все пациенты получали БАБ по поводу ССЗ до начала исследования, в т.ч. 53 (83,3%) бисопролол и 10 (16,7%) метопролол тартрат в среднетерапевтических дозах. Помимо этого, все пациенты получали стандартную терапию для коррекции сопутствующей патологии, по частоте применения которой группы не различалась.

Средний уровень NT-proBNP в обследованной группе (n=90) на визите Н0 составил 63,95 [ 42,46; 104,7] пг/мл, повышенная концентрация >125 пг/мл была выявлена у 11 пациентов в основной группе (18,3%) и у 8 — в контрольной группе (26,6%) (р>0,05). Выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем NT-proBNP и ЧСС (r=0,39, p<0,05) (рисунок 1). При этом концентрация NT-proBNP у пациентов с ЧСС >80 уд./мин была достоверно выше, чем у лиц с ЧСС <80 уд./мин (рисунок 2). Достоверные связи концентрации NTproBNP с тяжестью COVID-19 и величиной фракции выброса левого желудочка отсутствовали. Концентрации NT-proBNP в основной и контрольной группах на визите Н0 достоверно не различались (таблица 1).

Начальная доза ивабрадина в основной группе составляла 5 мг/сут. Увеличение дозы ивабрадина потребовалось у 25 (41,7%) пациентов. На Н1 средняя доза ивабрадина составила 6,14 мг, на Н4 — 6,9 мг, на Н12 — 6,98 мг, на Н24 — 6,98 мг. Распределение среднесуточных дозировок на визите Н24 составило: 5 мг/сут. у 35 (58,3%) пациентов, 7,5 мг/сут. — у 4 (6,7%) и 10 мг/сут. — у 21 (35%). Повышения дозы БАБ в основной группе не потребовалось. Титрование дозы БАБ в контрольной группе проведено у 10 (33,3%) человек. Пациенты, получавшие БАБ, были разделены на визите Н24 по принципу достижения максимально рекомендуемых доз (бисопролол 10 мг/сут., метопролол тартрат 200 мг/сут.) на подгруппы с достижением и недостижением этих доз (таблица 2). Достоверные различия между обследованными группами по этому показателю отсутствовали (р>0,05).

На фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение ЧСС и концентрации NTproBNP в обеих группах (р<0,05). Средний уровень NT-proBNP в обследованной группе (n=90) на визите Н24 составил 43,75 [ 27,31; 70,15] пг/мл. Результаты ЧСС и уровня NT-proBNP в группах сравнения на визите Н24 представлены в таблице 3.

Помимо снижения абсолютных значений концентрации NT-proBNP в обеих группах отмечено достоверное снижение доли лиц с повышенным уровнем NT-proBNP (рисунок 3). Достоверных межгрупповых различий на визите Н24 выявлено не было (χ2=0,146 р=0,703).

Проанализированы величина ЧСС и уровень NT-proBNP на визите Н24 в подгруппе пациентов с недостигнутой максимально рекомендуемой дозой БАБ (таблица 4). Различия ЧСС и уровня NTproBNP между группами сравнения оказались статистически значимы (рисунок 4). Все пациенты обеих групп завершили участие в исследовании, пройдя визит Н24. Серьезные нежелательные явления отсутствовали в обеих группах.

Обсуждение

В настоящей работе показана достоверная связь концентрации NT-proBNP с ЧСС у пациентов с синусовой тахикардией, выписанных из стационара, в котором они находились по поводу COVID-19. Эти данные согласуются с крупномасштабным исследованием Cao R, et al., проведенном в Китае и проанализировавшем данные 1567 пациентов (средний возраст 61 год). Авторами было показано увеличение уровня NT-proBNP у пациентов с ЧСС в покое ≥75 уд./мин. При этом наиболее сильная связь выявлена среди лиц старшей возрастной группы (>60 лет): коэффициент корреляции 1,28, 95% ДИ: 0,49-2,36 (р=0,031) [6]. В качестве одного из потенциальных механизмов тахикардии при COVID-19 рассматривается гиперактивность симпатической нервной системы. В регистр Romero-Sánchez CM, et al. [9] был включен 841 пациент, госпитализированный по поводу COVID-19 в Испании. Из них нарушение функции вегетативной нервной системы (дизавтономия) было выявлено в 2,5% случаев и, наравне с другими неврологическими проявлениями, наиболее часто служило причиной неблагоприятного исхода заболевания.

В настоящем исследовании выявлено сопоставимое снижение ЧСС и уровня NT-proBNP в обеих группах сравнения: на фоне терапии ивабрадином и БАБ. Данные о снижении NT-proBNP у пациентов, получающих ивабрадин, продемонстрированы в ряде исследований. В работе Dogheim GM, et al. оценена динамика ЧСС, уровней NT-proBNP и неоптерина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), получавших либо ивабрадин в сочетании со стандартной терапией, включавшей рамиприл, бисопролол, спиронолактон, фуросемид и аторвастатин, либо стандартную терапию с плацебо. Показано, что в группе ивабрадина было достигнуто большее снижение ЧСС и концентраций биомаркеров по сравнению с группой стандартной терапии. Помимо этого, авторами выявлена аналогичная нашей корреляционная связь между ЧСС и NT-proBNP (r=0,475, p<0,005) [10].

Еще в одном крупном исследовании с участием 1956 пациентов с ХСН протестировано влияние ивабрадина на ЧСС, качество жизни и уровень NTproBNP [11]. В исследовании проведено сравнение результатов лечения пациентов с использованием стандартной схемы, включавшей БАБ в 77,8%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II в 83%, диуретики в 61%, антагонисты минералокортикоидов в 18% и сердечные гликозиды в 8%, со схемой, включавшей помимо этого ивабрадин. Показано, что добавление к стандартному лечению ивабрадина способствовало улучшению качества жизни, снижало ЧСС и уровень NT-proBNP через 4 мес. наблюдения [11].

Нами показано, что в подгруппе с невозможностью увеличения дозы БАБ из-за чрезмерного снижения артериального давления (АД), что продемонстрировано в опубликованной ранее работе [8], у лиц, дополнительно получавших ивабрадин, достигнуто достоверно более выраженное снижение ЧСС и уровня NT-proBNP. Это свидетельствует о том, что ивабрадин позволяет достичь достоверно более значимого эффекта без влияния на уровень АД.

С полученными данными согласуются результаты ряда исследований эффективности ивабрадина при синусовой тахикардии. В работе Ptaszynski P, et al. на небольшой выборке пациентов с резистентной неадекватной синусовой тахикардией на фоне БАБ или верапамила было показано, что при перекрестном применении метопролола и ивабрадина отмечается сопоставимое снижение ЧСС. Тем не менее, авторами отмечена лучшая переносимость ивабрадина ввиду отсутствия при его приеме гипотонических реакций [12]. Еще в одной работе показана эффективность ивабрадина по сравнению с БАБ и антагонистами кальция в лечении неадекватной синусовой тахикардии [13].

Синергизм ивабрадина с БАБ в сравнении с монотерапией БАБ показан на примере пациентов с ХСН. Через 4 мес. наблюдения ЧСС, тяжесть симптомов и уровень NT-proBNP оказались достоверно ниже, а фракция выброса левого желудочка достоверно выше в группе комбинированной терапии [14]. В качестве клинического случая описано наблюдение пациента с ХСН, у которого не было возможности оттитровать дозу БАБ вследствие низкого АД. Назначение ивабрадина способствовало снижению ЧСС, улучшению сердечного выброса, что позволило оттитровать дозу карведилола [15].

Полностью аналогичных нашему исследований, в которых проводилось бы сопоставление ивабрадина с БАБ в лечении постковидной тахикардии и влиянии на уровень NT-proBNP, не проводилось. Тем не менее, преимущество ивабрадина перед БАБ карведилолом у пациентов с постковидной тахикардией продемонстрировано в работе Jadhav K и Jariwala P. Авторами показано, что в группе, получавшей ивабрадин, степень снижения ЧСС достоверно больше, чем в группе карведилола (31,51 vs 18,2%, соответственно), что сопровождалось уменьшением сердцебиения у достоверно большего количества пациентов (91,67 vs 66,67%, соответственно) [3]. К ограничениям этого исследования следует отнести его небольшую продолжительность (7 дней), отсутствие титрования доз используемых препаратов и небольшие размеры выборки (по 12 человек в каждой группе), что было преодолено в настоящем исследовании. Полученные результаты диктуют необходимость дальнейших более глобальных исследований в данной области.

Заключение

Показано, что терапия ивабрадином и БАБ способствует снижению уровня NT-proBNP на фоне уменьшения ЧСС, причем ивабрадин позволяет достичь более выраженного снижения ЧСС и уровня NT-proBNP у пациентов при невозможности достичь максимально рекомендуемых доз БАБ.

Отношения и деятельность. Публикация статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

1. Abboud A, Januzzi J. Heart Failure Biomarkers in COVID-19. American College Of Cardiology. 2020. Washington, DC 20037: Available at https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/07/27/09/25/heart-failure-biomarkers-in-covid-19. (30 Oct 2022).

2. Arterial hypertension in adults. Clinical recommendations RCS, 2020. (In Russ.) Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации РКО, 2020г. https://scardio.ru/content/Guidelines/Clinic_rek_AG_2020.pdf. (30 Oct 2022).

3. Клинические рекомендации "Наджелудочковые тахикардии" МЗ РФ/РКО/Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции/Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России 2020. https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_NT.pdf. (30 Oct 2022).

Список литературы

1. Шляхто Е. В., Конради А. О., Арутюнов Г. П. и др. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3801. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3801.

2. Подзолков В.И., Брагина А. Е., Тарзиманова А. И. и др. Постковидный синдром и тахикардия: теоретические основы и опыт лечения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(2):256-62. doi:10.20996/1819-6446-2021-04-08.

3. Jadhav K, Jariwala P. ‘Ivabradin’ versus ‘Carvedilol’ in the management of Post-COVID-19 palpitation with sinus tachycardia. Indian Heart J. 2020;72:S33. doi:10.1016/j.ihj.2020.11.092.

4. Ståhlberg M, Reistam U, Fedorowski A, et al. Post-COVID-19 Tachycardia Syndrome: A Distinct Phenotype of Post-Acute COVID-19 Syndrome. Am J Med. 2021;134(12):1451-6. doi:10.1016/j.amjmed.2021.07.004.

5. Caro-Codón J, Rey JR, Buño A, et al. Characterization of NTproBNP in a large cohort of COVID-19 patients. Eur J Heart Fail. 2021;23(3):456-64. doi:10.1002/ejhf.2095.

6. Cao R, Bai Y, Xu R, et al. Association between resting heart rate and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in a communitybased population study in Beijing. Clin Interv Aging. 2014;10:5560. doi:10.2147/CIA.S66971.

7. Подзолков В. И., Тарзиманова А. И., Брагина А. Е. и др. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных с коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2. Часть 1: предикторы развития неблагоприятного прогноза. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(6):825-30. doi:10.20996/1819-6446-2021-11-03.

8. Подзолков В. И., Брагина А. Е., Тарзиманова А. И. и др. Сравнительная эффективность ивабрадина и бета-блокаторов в коррекции тахикардии у пациентов, перенесших COVID-19. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(7):3330. doi:10.15829/1728-8800-2022-3330.

9. Romero-Sánchez CM, Díaz-Maroto I, Fernández-Díaz E, et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19: The ALBACOVID registry. Neurology. 2020;95(8):e1060-70. doi:10.1212/WNL.0000000000009937.

10. Dogheim GM, Khairat I, Omran GA, et al. Clinical comparative study assessing the effect of ivabradine on neopterin and NT-Pro BNP against standard treatment in chronic heart failure patients. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78:943-54. doi:10.1007/s00228-022-03290-6.

11. Zugck C, Martinka P, Stöckl G. Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Adv Ther. 2014;31(9):961-74. doi:10.1007/s12325-014-0147-3.

12. Ptaszynski P, Kaczmarek K, Ruta J, et al. Metoprolol succinate vs. ivabradine in the treatment of inappropriate sinus tachycardia in patients unresponsive to previous pharmacological therapy. Europace. 2013;15(1):116-21. doi:10.1093/europace/eus204.

13. Calò L, Rebecchi M, Sette A, et al. Efficacy of ivabradine administration in patients affected by inappropriate sinus tachycardia. Heart Rhythm. 2010;7(9):1318-23. doi:10.1016/j.hrthm.2010.05.034.

14. Hidalgo FJ, Anguita M, Castillo JC, et al. Effect of early treatment with ivabradine combined with beta-blockers versus beta-blockers alone in patients hospitalized with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (ETHICAHF): A randomized study. Int J Cardiol. 2016;217:7-11. doi:10.1016/j.ijcard.2016.04.136.

15. Hori M, Imamura T, Nakamura M, et al. Implication of Ivabradine in Up-titrating Beta-blocker in a Patient with Advanced Heart Failure. Intern Med. 2021;60(6):897-900. doi:10.2169/internalmedicine.6061-20.