Предварительные результаты проспективного рандомизированного исследования по сравнению эффективности и безопасности рефралона и амиодарона при кардиоверсии у больных пароксизмальной формой фибрилляции и трепетания предсердий

Введение

Фибрилляция (ФП) и трепетание предсердий (ТП) являются наиболее распространенными формами аритмии в клинической практике. ФП и ТП составляют примерно треть всех случаев госпитализации, вызванных нарушениями сердечного ритма. Проблема данного вида аритмии усугубляется тенденцией к постоянному росту и распространенности заболевания. Более 33 млн человек в мире страдают ФП. Прогнозируется удвоение заболеваемости ФП в течение следующих 20 лет [1].

Одной из основных задач лечения пароксизмальной формы ФП/ТП является купирование эпизода аритмии — восстановление синусового ритма (СР). Для планового восстановления ритма у пациентов с ФП возможно использование как электрической, так и медикаментозной кардиоверсии (МКВ)¹.

В настоящее время наиболее изученным и широко распространенным препаратом для МКВ пароксизмов ФП/ТП является амиодарон. Показатель эффективности купирования аритмии носит дозозависимый характер. Наиболее часто амиодарон используется в стандартной дозе 5 мг/кг массы тела, и его эффективность при этом составляет 34-69% [2]. Самые высокие показатели восстановления СР (>90%), которые могут быть обнаружены в литературных источниках, достигаются при внутривенном (в/в) введении амиодарона в дозе >1500 мг/сут. или максимально до 3000 мг/сут. При этом купирование аритмии в большинстве случаев происходит в первые 3 ч после введения препарата, а максимальный антиаритмический эффект развивается к 12-24 ч. Однако в реальной практике такие дозы не применяются.

В 2014г в Государственном реестре лекарственных средств для купирования ФП был зарегистрирован новый отечественный антиаритмический препарат III класса — рефралон. В 2020г препарат был включен в Национальные клинические рекомендации "Фибрилляция и трепетание предсердий", утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации [3].

По результатам проведенных исследований была доказана эффективность и безопасность препарата. При использовании рефралона в дозах от 10 до 30 мкг/кг было отмечено восстановление СР у 91,6% больных с персистирующим течением ФП/ТП [4][5].

Следует отметить, что применение рефралона при пароксизмальном течении этих аритмий находится в стадии изучения. У данной категории больных могут предполагаться более высокие показатели эффективности рефралона, выраженные не только в частоте восстановления СР, но и в достижении этого результата меньшими дозами, а, следовательно, и меньшей частотой развития потенциальных побочных эффектов.

Таким образом, крайне важным является непосредственное сравнение эффективности и безопасности клинического применения рефралона и амиодарона у больных пароксизмальной формой ФП в ходе проспективного рандомизированного исследования.

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности и безопасности МКВ рефралоном и амиодароном у пациентов с пароксизмальной формой ФП/ТП.

Материал и методы

Исследование проводится на базе ФГБУ "НМИЦК им. академика Е. И. Чазова" Минздрава России. В настоящее время в исследование включены 58 больных (30 мужчин и 28 женщин) с пароксизмальной формой ФП/ТП, которые имели показания к восстановлению СР и которым была проведена попытка МКВ рефралоном или амиодароном. Средний возраст участников составил 65±11 лет. ФП регистрировалась у 53 (91,4%) больных, ТП — у 5 (8,6%) пациентов. Длительность купируемого эпизода аритмии (медиана, Me [интерквартильный размах Q25;Q75] составила — 42 [ 21;138] ч. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

С целью выявления соответствия критериям невключения всем пациентам проводили регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ), биохимический анализ крови, трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), чреспищеводную ЭхоКГ (при длительности пароксизма >48 ч).

В качестве критериев невключения были приняты:

— необходимость экстренного восстановления СР;

— регистрация частоты сердечных сокращений (ЧСС) <50 уд./мин в период бодрствования;

— продолжительность интервала QT >440 мс;

— нескорректированные на момент проведения МКВ электролитные нарушения (уровень калия <3,5 ммоль/л);

— выявленные противопоказания к восстановлению СР;

— спонтанное восстановление СР до введения препаратов.

При отсутствии критериев невключения методом конвертной рандомизации включенные в исследование больные были распределены в группы рефралона (n=30) и амиодарона (n=28). Сформированные группы по основным клинико-инструментальным характеристикам достоверно не различались (таблица 2).

Процедура МКВ проводилась в условиях палаты интенсивной терапии.

МКВ рефралоном состояла из 4-х последовательных этапов медленного струйного в/в введения препарата в дозах 5-5-10-10 мкг/кг массы тела, с интервалом между введениями 15 мин.

Восстановление СР амиодароном проводилось путем инфузионного в/в введения препарата в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 20 мин. В случае плохой переносимости инфузию замедляли до 60 мин. При отсутствии эффекта (восстановление СР не произошло в течение 60 мин от момента начала введения препарата) продолжали инфузию амиодарона в/в в дозе 100 мг/ч до достижения суммарной дозы 1200 мг.

Введение препаратов прекращалось на любом из этапов в случае восстановления СР, снижения частоты сокращений желудочков <50 уд./мин, увеличения длительности интервала QT >500 мс, развития проаритмических эффектов, а также любых изменений в состоянии пациента, требующих дополнительных медицинских вмешательств.

Оценка эффективности и безопасности МКВ осуществлялась в течение 24 ч при помощи телеметрического контроля ЭКГ или проведения холтеровского мониторирования ЭКГ в день кардиоверсии.

Критериями эффективности приняты:

• факт восстановления СР в течение 24 ч от начала введения препарата (рефралон/амиодарон);
• время, прошедшее с начала введения препарата до восстановления СР;
• отсутствие устойчивых (продолжительность >30 сек) рецидивов ФП/ТП в течение 24 ч после успешной кардиоверсии.

Критериями безопасности приняты:

• желудочковое аритмогенное действие препарата (документированное при мониторировании ЭКГ появление пробежек или устойчивых пароксизмов полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт);
• увеличение продолжительности интервала QT >500 мс;
• брадиаритмии (паузы в работе сердца >3 сек, ЧСС <50 уд./мин как на фоне ФП, так и после восстановления СР);
• артериальная гипотензия (снижение артериального давления (АД) на >20 мм рт.ст. от исходного значения (бессимптомное) или на <20 мм рт.ст., сопровождающееся клиническими проявлениями).

Если в ходе исследования отмечалось развитие нежелательных явлений, не разрешившихся в течение 24 ч, наблюдение за пациентами продолжали до момента разрешения нежелательных явлений.

Исследование проведено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Проведение клинического исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Работа проведена в рамках государственного задания по теме НИР 121031700336-7 "Интегральные подходы использования высокотехнологичных интервенционных методов и современных антиаритмических препаратов в лечении больных с нарушениями ритма и блокадами сердца". Исследование внесено в реестр ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05445297).

Статистический анализ. Анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.6 (разработчик — ООО "Статтех", Россия).

Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью Me [Q25;Q75].

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, при неравных дисперсиях — с помощью t-критерия Уэлча.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10).

Оценка функции выживаемости проводилась с помощью кривых Каплана-Мейера.

Результаты

Анализ эффективности

В группе рефралона в течение 24 ч СР был восстановлен у 96,7% (29 из 30) пациентов, а в группе амиодарона — у 57,1% (16 из 28) пациентов; p<0,001(рисунок 1) (таблица 3).

В группе МКВ рефралоном после в/в введения наименьшей дозы препарата 5 мкг/кг в течение 15 мин СР восстановился у 17 из 30 (56,7%) больных (рисунок 2). Всего 13 пациентам потребовалось дополнительное введение рефралона в дозе 5 мкг/кг массы тела (суммарная доза 10 мкг), после чего СР зарегистрирован еще у 7 больных. Таким образом, накопленная эффективность препарата в дозе 10 мкг/кг составила 80% (24 из 30 пациентов). Дополнительный болюс рефралона в расчете 10 мкг/кг (суммарная доза 20 мкг/кг) был введен 6 пациентам, после чего еще у 2 больных произошло восстановление СР. Накопленная эффективность препарата в дозе 20 мкг/кг составила 86% (26 из 30). Оставшимся 4 больным был введен еще один болюс рефралона в расчете 10 мкг/кг (максимальная суммарная доза 30 мкг/кг), после чего восстановление СР отмечено еще у 3 пациентов (29 из 30, накопленная эффективность 96,7%). У 1 пациента восстановление СР после введения максимальной дозы 30 мкг/кг не произошло.

В группе амиодарона у 4 из 28 больных (14,2%) СР восстановился после первого этапа быстрого инфузионного введения препарата в дозе 5 мг/кг в течение 20 мин. Проведение второго этапа — продленной инфузии амиодарона 100 мг/ч до достижения максимальной суммарной дозы 1200 мг — потребовалось 21 пациенту, из которых СР восстановлен еще у 12 больных. Таким образом, накопленная эффективность амиодарона составила 57,1% (16 из 28 пациентов) (таблица 3).

При проведении МКВ рефралоном восстановление СР происходило достоверно быстрее, чем при использовании амиодарона. В группе рефралона Ме времени от начала введения препарата до восстановления СР составила 14 [ 7;23] мин, а в группе амиодарона — 150 [82;240] мин (p<0,001) (таблица 3, рисунок 3).

После успешного восстановления СР рефралоном устойчивые рецидивы аритмии были зарегистрированы у 3 (10,3%) из 29 больных. В группе амиодарона рецидивы ФП/ТП не отмечались (p=0,542) (таблица 3).

Рецидивы аритмии были зарегистрирован у 2 из 17 пациентов, восстановивших СР после введения рефралона в дозе 5 мкг/кг. Из них у одного больного рецидив ФП развился спустя 20 мин после МКВ. Пароксизм ФП длился ~30 мин с последующим спонтанным купированием. У второго пациента рецидив аритмии был зарегистрирован спустя 3 мин после успешной кардиоверсии и длился ~2 ч. Купирование аритмии произошло без дополнительных терапевтических вмешательств. В дальнейшем у обоих пациентов сохранялся устойчивый СР до момента выписки из стационара.

У одного пациента рецидив ФП был отмечен спустя 2 ч после успешной МКВ рефралоном в дозе 10 мкг/кг. Попытки восстановления СР в течение 24 ч не предпринимались, проводилась ритмурежающая терапия анаприлином. На вторые сут. после возникновения рецидива произошло спонтанное купирование аритмии. В дальнейшем пациенту была проведена операция радиочастотной аблации аритмогенных зон сердца, после чего сохранялся устойчивый СР до момента выписки из стационара.

Анализ безопасности

В ходе исследования ни в одной из групп не зарегистрированы жизнеугрожающие осложнения. Желудочковое аритмогенное действие препарата в виде пробежек или устойчивых пароксизмов полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт не отмечены ни у одного больного (таблица 4).

Удлинение интервала QT >500 мс при МКВ рефралоном регистрировалось у 2 (6,7%) пациентов. Из них у одной пациентки максимальное значение интервала QT составило 510 мс и было зарегистрировано сразу после восстановления СР путем введения рефралона в дозе 20 мкг/кг. У второго пациента удлинение интервала QT до 520 мс было зарегистрировано на фоне сохраняющейся ФП после введения препарата в дозе 30 мкг/кг. В последующем (в течение 3 ч) у данного пациента отмечалось восстановление СР. В обоих случаях длительность интервала QT нормализовалась без дополнительных терапевтических вмешательств к концу времени наблюдения (24 ч).

Удлинение интервала QT >500 мс при МКВ амиодароном зарегистрировано у 1 пациента (3,6%; p=1,000) (таблица 4). Максимальное значение интервала QT составило 520 мс и было зарегистрировано сразу после восстановления СР. Суммарная доза амиодарона у этого пациента составила 800 мг. Длительность интервала QT сократилась до нормальных значений без каких-либо терапевтических вмешательств в течение 24 ч.

Снижение частоты желудочковых сокращений до 45 уд./мин на фоне сохраняющейся ФП было отмечено у 1 (3,6%) пациента после завершения первого этапа инфузии амиодарона в дозе 400 мг/кг, что также потребовало прекращения дальнейшего введения препарата. Частота желудочковых сокращений в диапазоне от 45 до 50 уд./мин сохранялась в течение 24 ч и не сопровождалась клинической симптоматикой. Спустя 24 ч после безуспешной попытки МКВ пациенту была проведена электроимпульсная терапия с восстановлением СР с ЧСС 50-55 уд./мин.

В группе рефралона снижение частоты сокращений желудочков <50 уд./мин не зарегистрировано (p=0,483) (таблица 4).

В группе амиодарона у 2 (7,1%) пациентов после завершения первого этапа инфузии препарата в суммарных дозах 450 мг и 500 мг регистрировалось бессимптомное снижение АД >20 мм рт.ст. от исходного значения, до уровней 90/60 и 86/62 мм рт.ст. В связи с развитием артериальной гипотензии инфузия амиодарона была прекращена. Состояние пациентов оставалось стабильным и не потребовало каких-либо дополнительных терапевтических вмешательств. Поскольку в течение 24 ч ФП не купировалась, СР ритм у данных пациентов был восстановлен посредством ЭИТ. В группе рефралона артериальная гипотензия не отмечалась ни у одного больного (p=0,229) (таблица 4).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования демонстрируют высокую эффективность МКВ отечественным антиаритмическим препаратом III класса — рефралоном. Накопленная эффективность рефралона в дозе до 30 мкг/кг (96,7%) значительно превзошла эффективность амиодарона в максимальной суточной дозе до 1200 мг (57,1%; р<0,001).

Важно отметить, что большинство пароксизмов ФП (56,7%) были купированы при использовании минимальной дозы рефралона 5 мкг/кг. Таким образом, частота достижения критерия эффективности (восстановления СР) уже через 15 мин после введения наименьшей дозы отечественного антиаритмического препарата в настоящем исследовании оказалась сопоставима с максимальной накопленной эффективностью амиодарона (57,1%; р=0,971), которую удалось достичь лишь в течение 24 ч.

Принципиально важным является факт превосходства рефралона над амиодароном в скорости восстановления СР. Ме времени сохранения ФП в группе применения рефралона составила 14 [ 7;24] мин, а в группе амиодарона — 600 [ 120;1440] мин (p<0,001). Сравнение вероятности сохранения ФП в зависимости от времени, прошедшего с начала введения антиаритмических препаратов, по методу Каплана-Мейера (рисунок 3) показало, что более 80% больных восстановили СР в течение 60 мин от начала введения рефралона. Достоверно меньшее время, необходимое для восстановления СР, безусловно, будет способствовать сокращению как длительности пребывания пациентов в палате интенсивной терапии, так и общей продолжительности госпитализации.

Следует отметить, что у пациентов с пароксизмальной формой ФП/ТП всегда имеется высокая вероятность самостоятельного восстановления СР (Race 7 ACWAS (Rate Control Versus Electrical Cardioversion Trial 7 — Acute Cardioversion Versus Wait and See)) [6], следовательно, ряд включенных в исследование пациентов могли восстановить СР независимо от использованного препарата. Вместе с тем, вероятность самостоятельного купирования максимальна в первые сутки от начала приступа и прогрессивно снижается по мере увеличения времени сохранения аритмии [7]. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что в настоящем исследовании преобладают пациенты с устойчивыми пароксизмами ФП/ТП (Ме длительности купируемого пароксизма составляла 42 [ 21;138] ч), при этом группы амиодарона и рефралона достоверно не различались по длительности купируемого эпизода ФП/ТП и по соотношению больных с длительностью купируемого эпизода <24 ч и >24 ч (таблица 2). Таким образом, влияние фактора самостоятельного купирования аритмии на показатели эффективности в рамках настоящего исследования представляется маловероятным.

Отсутствие статистически достоверных различий в частоте достижения критериев безопасности в исследуемых группах свидетельствует о том, что при более высокой эффективности безопасность МКВ с использованием рефралона не уступает МКВ амиодароном. У рефралона, как у представителя III класса антиаритмических препаратов, наиболее ожидаемым побочным действием является удлинение интервала QT. Лишь у 2 (6,7%) пациентов было зарегистрировано удлинение QT >500 мс, что отмечалось после введения субмаксимальной (20 мкг/кг) и максимальной (30 мкг/кг) доз рефралона. При этом ни в одном из случаев не отмечено желудочковых аритмогенных эффектов.

Принципиально важен тот факт, что при использовании рефралона ни у одного из пациентов введение препарата не было приостановлено из-за нежелательных явлений, в то время как в группе амиодарона второй этап введения препарата не мог быть выполнен двум больным из-за развития артериальной гипотензии.

Заключение

Полученные результаты проспективного рандомизированного исследования демонстрируют преимущества отечественного антиаритмического препарата рефралона перед амиодароном у больных с пароксизмальной формой ФП/ТП как в достоверно более высокой частоте восстановления СР, так и в достоверно более быстром купировании аритмии.

Безопасность использования рефралона, не уступающая таковой для амиодарона, указывает на целесообразность более широкого клинического применения этого нового отечественного антиаритмического препарата.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.