Ассоциации повышенного уровня мозгового натрийуретического пептида и хронической сердечной недостаточности и их вклад в выживаемость в российской популяции среднего возраста. По данным исследования ЭССЕ-РФ

Введение

Сердечная недостаточность (СН) — это клинический синдром, вызванный структурными и функциональными нарушениями сердца, приводящими к нарушению наполнения желудочков и/или выброса крови. СН остается широко распространенным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с высоким риском смерти в течение года, особенно у пожилых людей: коэффициент смертности у пациентов с хронической СН (ХСН) за 1 год составляет 7,2%, а частота госпитализации за 1 год — 31,9% [1]. Распространенность, частота новых случаев и выживаемость пациентов с СН широко варьирует в разных странах, что зачастую может отражать различные протоколы проводимых исследований и разные критерии диагностики [2]. В развитых странах СН поражает ~2% взрослого населения, при этом ежегодная заболеваемость составляет 5-10 на 1 тыс. человек [3]. Gavina C, et al. (2022) в наблюдательном исследовании, включавшем 126636 пациентов (средний возраст 52,2±18,3 лет), отобранных случайно на базе медицинского центра на севере Португалии, показали, что распространенность СН составила 2,1% [4].

Эпидемиология СН стала предметом интереса исследователей несколько позднее, чем другие ССЗ. Лишь в 1997г стали говорить о новой эпидемии [5]. Основанием для этого послужил драматический рост госпитализаций по поводу СН. В то же время исследования убедительно продемонстрировали, что с середины 20-го века заболеваемость ХСН не увеличилась, а увеличение числа госпитализаций было связано с улучшением выживаемости после постановки диагноза СН. Это привело к увеличению числа больных с ХСН, являющихся кандидатами для повторных госпитализаций [6][7]. Тем не менее, в 2017г СН была определена как глобальная пандемия, охватившая 64,3 млн человек, страдающих ХСН в мире [8].

Определение ХСН, на наш взгляд, достаточно субъективно и отражает внутреннюю неоднородность СН [9]. Критерии ХСН были разработаны на основе данных, полученных во Фремингемском исследовании. Впервые они были опубликованы в 1971г MacKee PA, et al. [10]. В России в исследовании ЭПОХА-ХСН (масштабное эпидемиологическое исследование по изучению распространенности ХСН, ее этиологических причин, клинических симптомов и эффективности лечения на популяционном уровне "ЭПидемиологическое Обследование больныХ в Европейской чАсти России") использовались более субъективные критерии в сопровождении ССЗ, согласно которым распространенность ХСН в 2017г составила 8,5% [11][12].

Ожидается, что распространенность ХСН будет расти, благодаря улучшению выживаемости больных ишемической болезнью сердца (ИБС), использованию более эффективных методов лечения и увеличению доли пожилых людей.

Эпидемиологические характеристики включают оценку распространенности, частоты новых случаев или первичную заболеваемость, исходы и, в последнее время, стоимостные показатели, поскольку их рост тяжелым финансовым бременем ложится на плечи системы здравоохранения, вследствие увеличения прямых затрат на помощь больным с ХСН. Heidenreich PA, et al. [13] (2012) провели анализ динамики прямых и непрямых затрат при оказании помощи пациентам с основными ССЗ за 20 лет с 2010 по 2030гг. Авторы показали увеличение прямых финансовых затрат на ХСН на 25%, тогда как распространенность ее среди других ССЗ была наименьшей (3,3%). Увеличение непрямых затрат составило 80%, что также явилось наибольшим показателем среди изучаемых ССЗ (ИБС, артериальная гипертония (АГ), инсульт) [13]. Одним из главных биомаркеров ХСН является уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) [9]. Однако в эпидемиологических исследованиях в России оценка его прогностического значения в популяции не проводилась, в связи с чем изучение этого нового направления представляется перспективным.

Цель настоящего анализа — изучить ассоциации повышенного уровня МНУП и ХСН и их вклад в выживаемость населения среднего возраста РФ.

Материал и методы

Материалом многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Второе исследование) были представительные выборки из неорганизованного мужского и женского населения в возрасте 35-64 лет из 4 регионов РФ, обследованные в 2017г (Рязанская и Омская области, республика Карелия, Краснодарский край).

Исследование ЭССЕ-РФ выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Независимыми Этическими Комитетами ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и центров-соисполнителей.

До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на участие в нем. Отклик на обследование составил ~80%.

В исследовании использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений [14]. Обследуемые опрашивались по стандартному вопроснику, разработанному на основе адаптированных международных методик. Вопросник, построенный по модульному типу, содержит социально-демографические данные (пол, возраст, образование, уровень дохода); данные о статусе курения и потребления алкоголя, отношении к здоровью, анамнез заболеваний.

В настоящий анализ были включены уровни артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений, антропометрические показатели; результаты биохимических лабораторных тестов. Дополнительно в биообразцах, хранящихся в биобанке ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России при -70⁰ С с 2017г, были определены концентрации МНУП. Уровень МНУП измеряли с ноября по декабрь 2020г в образцах плазмы крови, используя реактивы фирмы Abbott на автоматизированном анализаторе iArchitect 2000sr (Abbott, Abbot Park IL). Анализировались следующие факторы риска (ФР) ССЗ: АГ при уровне АД ≥140/90 мм рт.ст. или АД <140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии; уровень общего холестерина (ХС) ≥5 ммоль/л; ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) >3,0 ммоль/л; ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) <1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин; ХС, не входящего в состав ЛВП (ХС неЛВП) >3,37 ммоль/л; триглицериды >1,7 ммоль/л; глюкоза плазмы крови натощак >6,1 ммоль/л; ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²); абдоминальное ожирение (окружность талии ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин). Уровень МНУП ≥35 пг/мл считался повышенным. СН определялась по мягким критериям: ССЗ, слабость, одышка [11][12].

В общий анализ включено 5055 человек, в т.ч. 2220 мужчин и 2835 женщин в возрасте 35-64 лет.

В проспективном когортном наблюдении один раз в два года с помощью прямого и непрямого контакта собирались конечные точки (КТ). В первую очередь устанавливали жизненный статус участника, затем причины смерти и новые несмертельные случаи ССЗ. Данные по смертности получали из регионального регистра с закодированными причинами смерти по международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10). Заболеваемость проверялась и уточнялась по историям болезни и в Фонде обязательного медицинского страхования. Анализ выживаемости проведен для 5037 человек из выборки ЭССЕ-РФ2. В анализе использовалась комбинированная КТ — смерть от ССЗ плюс нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Время наблюдения составило, в среднем, 3,82 [ 3,65-3,86] лет.

Статистический анализ проведен при помощи среды R 4.1. В зависимости от типа распределения для непрерывных параметров приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD) или медиана и интерквартильный размах [Me (Q25; Q75)]. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Оценка ассоциации между ХСН и ФР проведена при помощи логистической регрессии. Оценка ассоциации между ХСН, повышенным уровнем МНУП и наступлением КТ проведена при помощи модели пропорциональных рисков Кокса. Во все модели регрессии включена поправка на регион. Кривые выживаемости построены методом Каплана-Мейера. Уровень статистической значимости принят р<0,05.

Биохимические анализы выполнены при финансовой поддержке компании ЭББОТ (Abbot Diagnostics), США.

Результаты

Стандартизированная распространенность ХСН в выборке населения ЭССЕ-РФ2 35-64 лет составила по нашим критериям 7,9%, треть участников составили мужчины (31,4%). Участники без СН были, в среднем, на 6 лет моложе участников с СН (p<0,001). Согласно критериям, определение СН должно включать наличие ССЗ. На рисунке 1 представлены данные по распространенности различных ССЗ в выборке ЭССЕ-РФ2 и у лиц с ХСН.

По данным настоящего исследования (российской представительной выборки из 4 регионов) ~100% больных с ХСН в этом возрасте сопровождаются наличием АГ (94,5%), что в 1,75 раз выше, чем в популяции, треть пациентов с ХСН имели ИБС, и это в 3,39 раза выше, чем в популяции. Частота ОНМК и сахарного диабета при ХСН превышают их распространенность в популяции более чем в 3,5 и 2,5 раза, соответственно.

Ассоциации ХСН и ФР, оцененные с поправкой на пол и возраст, свидетельствуют, что наличие ХСН связано с большинством ФР (таблица 1). При использовании многофакторного анализа не все факторы сохранили свою связь с ХСН. Остались значимыми показатели ожирения, сниженный уровень ХС ЛВП и повышенные уровни триглицеридов и С-реактивного белка. Следует отметить и независимый значимый вклад психологических детерминант и МНУП ≥100 пг/мл, последний можно охарактеризовать как наиболее мощный маркер, ассоциированный с СН. Стандартизированные распространенности МНУП >35 пг/мл и 100 пг/мл составили 15 и 1,6%, соответственно.

Для оценки опасности ХСН и вклада ассоциированного с ней МНУП был проведен анализ дожития пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ХСН и уровня МНУП (рисунок 2). Кривые Каплана-Мейера свидетельствуют о более высокой выживаемости участников без ХСН и повышенного уровня МНУП в сравнении с остальными группами. Достоверных различий между кривыми с ХСН и с повышенным МНУП не выявлено, тогда как больные с ХСН в сочетании с повышенным уровнем МНУП имеют самую низкую выживаемость по сравнению с остальными группами (p<0,001).

Анализ при помощи моделей Кокса свидетельствует, что у больных только с ХСН или только с повышенным МНУП, комбинированная КТ возникает в ~2 раза чаще, чем у лиц, не имеющих этих признаков (таблица 2). Повышение уровня МНУП одновременно с наличием ХСН имеет накопительный эффект: у больных, имеющих и высокий МНУП, и ХСН, комбинированная КТ возникает в 5 раз чаще по сравнению с лицами, вообще не имеющими этих нарушений, и в ~2 раза чаще, чем у лиц, имеющих лишь один признак.

Обсуждение

Распространенность ХСН в настоящем исследовании составила 7,9%, что во многом соответствует данным исследования ЭПОХА-ХСН, полученным в этом же году (8,2%) [12]. Критерии ХСН, которые мы использовали в анализе, близки к критериям, обозначенным в исследовании ЭПОХА-ХСН [11][12]. Вместе с тем, и 7,9, и 8,2% значительно превышают уровень ХСН во взрослой популяции стран Европы и Америки, который составляет 1-3% [3]. Это различие может быть связано с несколькими причинами, например, с диагностикой ХСН в России, что нашло свое отражение в частоте ХСН в регистре Кларифай в России (77,5%) по сравнению с другими странами [15].

В большинстве развитых стран ведущей причиной СН являются АГ и ИБС. Roger VL, в своей работе представила данные о том, что частота АГ и ИБС, как причины СН, составляет 83 и 54%, соответственно [16]. Роль АГ, как этиологического фактора СН, подкрепляется данными о том, что лечение АГ снижает заболеваемость СН [17]. В России первое место среди причин ХСН занимает АГ: как в настоящем исследовании, так и в исследовании ЭПОХА-ХСН распространенность АГ среди больных с ХСН в 2017г составляла 95 и 94%, соответственно [11][12]. Размышляя над ситуацией с этиологией ХСН, стоит отметить, что, как минимум, 70% неэффективно леченных больных АГ имеют риск смерти выше, чем лица с нормальным АД и, следовательно, в случае неадекватного лечения АГ имеют перспективу потенциального развития ХСН.

В представленном исследовании ИБС выявлялась у 35,9% больных ХСН vs 8,7% в популяции. ИМ в популяции ЭССЕ-РФ2 выявлялся в три раза реже, чем в исследовании ЭПОХА-ХСН, поскольку наша популяция существенно моложе. По данным Bragazzi NL, et al., которые в 2021г представили полный систематический анализ бремени и основных причин СН в 195 странах и территориях с 1990 по 2017гг, среди всех причин СН наибольшую долю в стандартизированном по возрасту показателе распространенности СН в 2017г составила ИБС (26,5%), за которой следуют АГ (26,2%) и хроническая обструктивная болезнь легких (23,4%) [18]. Обращает на себя внимание разница между распространенностью АГ в России и в мире. Таким образом, в исследовании установлена существенная зависимость между ХСН и МНУП, уровень которого при значениях >35 пг/мл в сочетании с ХСН способствует ухудшению прогноза в 2 раза по сравнению с наличием только ХСН или только МНУП >35 пг/мл. Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышенный МНУП является прогностически неблагоприятным фактором в популяции. Однако подтверждение целесообразности масштабного определения этого показателя при наличии только ФР требует результатов рандомизированного контролируемого исследования достаточного объема.

Ограничение исследования. Исследование ЭССЕ-РФ не было посвящено ХСН. Однако в структуру опроса были включены анамнестические данные и симптомы СН, близкие к критериям исследования ЭПОХА-ХСН, и в биохимические анализы было включено определение МНУП, что позволило оценить влияние этого показателя на прогноз как у лиц с ХСН, так и без этого заболевания.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышенный уровень МНУП является прогностически неблагоприятным фактором не только на индивидуальном, но и на популяционном уровне. Уровень МНУП рекомендуется определять у пациентов с подозрением на ССЗ; что же до лиц, имеющих ФР, необходимо проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований для получения уверенных результатов целесообразности измерения МНУП у этих пациентов. Это может улучшить диагностику и, соответственно, лечение и прогноз, а также позволит заблаговременно планировать потребность в соответствующих профилактических и лечебных мероприятиях.

Отношения и деятельность. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Проспективная часть исследования выполнена в рамках государственного задания на 2020-2022гг № АААА-А20-120013090086-0 ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва "Факторы риска ХНИЗ, их значение для прогноза здоровья населения различных возрастных групп в некоторых регионах Российской Федерации. Оценка влияния на заболеваемость и смертность (популяционное исследование)". Биохимические анализы выполнены при финансовой поддержке компании ЭББОТ (Abbot Diagnostics), США.