Результаты пилотного клинического исследования безопасности и эффективности оригинального антитромбоцитарного препарата из группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов при остром коронарном синдроме

Введение

Признано, что при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (ОКСпST) первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в виде баллонной ангиопластики и/или имплантации стента является наиболее эффективным методом восстановления кровотока в коронарной артерии (КА) [1-3].

Однако ЧКВ не всегда обеспечивает восстановление кровоснабжения миокарда, в 5-50% случаев развивается феномен "отсутствия/снижения кровотока — no-reflow/slow-reflow", т.е. отсутствие или уменьшение перфузии миокарда при наличии антеградного кровотока [4][5]. Это осложнение наиболее часто развивается у больных с массивным тромбозом КА. Тромб может быть источником эмболий в дистальное сосудистое русло сердца [6]. После устранения окклюзии крупной ветви КА мелкие тромбоэмболы могут нарушать кровоток на уровне микроциркуляции [7].

Помимо атеросклеротической бляшки, обусловившей развитие ОКСпST, в КА нередко находят другие уязвимые атеросклеротические бляшки. Из-за опасности возникновения повторных ишемических нарушений у таких пациентов локальные воздействия на уровне тромботической окклюзии КА требуется сочетать с системной антитромботической терапией. Кроме того, у больных с высоким тромбогенным потенциалом может возникнуть острый тромбоз стента, требующий срочной повторной реваскуляризации. С целью предотвращения повторных ишемических событий, развития феномена отсутствия/снижения кровотока и улучшения результатов коронарной интервенции используют механические и фармакологические средства [8].

Поскольку роль пускового механизма в тромбообразовании принадлежит активации тромбоцитов, лечение и профилактика ОКСпST включают применение антитромбоцитарных средств [2][3][9][10]. Однако в перечисленных случаях высокого риска тромботических осложнений обычной антиагрегантной терапии (ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокаторов P2Y₁₂ рецепторов) оказывается недостаточно [11]. Таким больным дополнительно назначают ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (ГПР), которые являются наиболее мощными антиагрегантами [12]. Они способствуют быстрому восстановлению проходимости эпикардиальной артерии и улучшению перфузии миокарда на уровне микроциркуляторного русла с уменьшением размера инфаркта [13-16]. Описан эффект дезагрегации свежего тромба в КА [17][18].

В условиях широкого применения двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКСпST блокаторы IIb/IIIa ГПР рекомендованы только как аварийное вмешательство в случае возникновения тромботических осложнений ЧКВ или высокого риска их развития (выраженный исходный внутрикоронарный тромбоз, феномен no-reflow/slow-reflow) [2][3][19]. В российские клинические рекомендации 2020г включены только два препарата этой группы: руциромаб (F(ab')₂ фрагменты мышиных моноклональных антител FRaMon) и эптифибатид (синтетический циклический гептапептид) [2].

При использовании моноклональных антител отмечается высокий риск кровотечений из-за необратимого антитромбоцитарного действия, описано развитие иммунозависимой тромбоцитопении и аллергических реакций вследствие образования человеческих антихимерных антител [20]. Эптифибатид реже вызывает кровотечения вследствие обратимого действия, однако описана иммуногенность и тромбоцитопения [21][22]. Единственный зарегистрированный в России непептидный препарат тирофибан импортируется из-за рубежа.

Отечественный оригинальный непептидный обратимый ингибитор IIb/IIIa ГПР тромбоцитов Ангипур (3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорид) разработан в Башкирском государственном медицинском университете [23]. Доклинические исследования проходили в Волгоградском государственном медицинском университете [24-26]. Их результаты стали основанием для проведения клинического исследования I фазы на базе Российского университета дружбы народов — в Городской поликлинике № 2 г. Москвы. На здоровых добровольцах была доказана безопасность и хорошая переносимость препарата в разовых дозах 0,015, 0,05 и 0,09 мг/кг, продемонстрировано его антиагрегантное действие, и изучена фармакокинетика [27][28].

25.05.2020г получено разрешение Минздрава России № 207 на проведение клинического исследования II фазы № 02/19-ELTA "Многоцентровое рандомизированное простое слепое клиническое исследование режима дозирования, эффективности и безопасности препарата Ангипур (концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,02%) в сравнении с препаратом эптифибатид у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST ЭКГ при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике высокого риска со стентированием".

Цель исследования — изучение безопасности и получение предварительных данных об эффективности препарата Ангипур в дозах 0,40 и 0,72 мг/кг в сут. у больных с ОКСпST в период до 24 ч от начала заболевания при первичной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКАП) высокого риска со стентированием.

Материал и методы

Клиническое исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы медицинских исследований с привлечением человека" (2013г), Федеральным законом от 12.04.2010г № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", Приказом Минздрава России от 01.04.2016г № 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики", ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт Российской Федерации "Надлежащая клиническая практика" и было начато после его одобрения Советом по этике и локальными этическими комитетами. Пациенты были застрахованы в АО СК "Альянс". Финансирование осуществляло ООО "Компания "ЭЛТА".

Исследование проводилось простым слепым методом, т.е. пациент не знал исследуемый или референтный препарат ему вводился. Была предусмотрена независимая заслепленная оценка коронароангиографии (КАГ) тремя сертифицированными специалистами, неосведомленными о цели исследования и назначенной терапии. Для наблюдения за ходом исследования и независимой оценки эффективности и безопасности функционировал Независимый комитет по мониторингу данных.

Критериями включения были возраст от 18 лет, ОКСпST по прошествии не >24 ч от начала болей, письменное информированное согласие пациента, ЧТКАП высокого риска (массивный или тотальный тромбоз КА — 4-5 баллов по шкале TTG (Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) thrombus grade), феномен no-reflow/slow-reflow или острый тромбоз стента), прием нагрузочной дозы АСК 250 мг и тикагрелора (Брилинты) 180 мг до начала ЧТКАП.

К критериям невключения относились повышенная чувствительность к препаратам Ангипур и эптифибатид, тромбоцитопатии, коагулопатии, тромбоцитопения (<100×109/л), гипокоагуляция (превышение протромбинового времени (ПВ) в 1,2 раза или международного нормализованного отношения (МНО) ≥2), применение антикоагулянтов, кроме нефракционированного гепарина, антиагрегантов, кроме АСК и тикагрелора, фибринолитиков, значительное кровотечение, внутриглазное кровоизлияние или геморрагический диатез в анамнезе, хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, головном или спинном мозге, обширная операция или значительная травма в течение предыдущих 6-12 нед., черепно-мозговая травма в последние 3 мес., длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация, пункция несжимаемого кровеносного сосуда в течение предыдущих 24 ч, биопсия печени, спинномозговая пункция, опухоли головного или спинного мозга, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт в настоящее время или в анамнезе, ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 3 мес., тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, известные артериальные аневризмы, дефекты развития артерий или вен, подозрение на расслоение аорты, бактериальный эндокардит, перикардит, известное новообразование с повышенным риском кровотечения, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени (печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия, активный гепатит), тяжелая почечная недостаточность, острые инфекционные, психические заболевания, наркомания, токсикомания, алкоголизм, беременность.

В исследование было включено 157 пациентов от 37 до 82 лет (в среднем 55±9 лет) с ОКСпST с длительностью приступа от 30 мин до 13 ч 55 мин (в среднем, 2,59±2,06 ч), в т.ч. 70 — в ГКБ им. С. П. Боткина ДЗМ, 59 — в ГКБ им. Ф. И. Иноземцева ДЗМ, 19 — в ГКБ им. А. К. Ерамишанцева ДЗМ, 6 — в ГКБ № 51 ДЗМ, 3 — в ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ. 137 (87,3%) пациентов были мужского пола, 20 (12,7%) — женского. Масса тела пациентов составляла от 55 до 140 кг (в среднем, 87±16 кг). Сопутствующими хроническими заболеваниями страдали 36 (22,9%) пациентов, 9 (5,7%) в течение последних 30 сут. получали сопутствующую терапию. 55 человек были рандомизированы в группу пациентов, которым был назначен Ангипур в дозе 0,72 мг/кг, 52 — в группу пациентов, которым был назначен Ангипур в дозе 0,40 мг/кг (основные группы), 50 — в контрольную группу пациентов, которым был назначен препарат сравнения эптифибатид (Интегрилин, Glaxo Operations UK, Ltd, Великобритания). Рандомизация проводилась способом "закрытых конвертов", подготовленных на основе рандомизационных таблиц методом генерации компьютером случайных чисел независимым статистиком. Исходные характеристики пациентов основных и контрольной групп были сопоставимы (таблица 1).

Решение о включении пациента в исследование принимали во время КАГ перед началом ЧТКАП.

По данным КАГ тромбоз по шкале TTG соответствовал 5 баллам (тотальный тромбоз) у 144 пациентов, 4 баллам (массивный тромбоз) — у 10, 3 баллам — у 2, 1 баллу — у 1. При этом коронарный кровоток по шкале TIMI был снижен до 0 ст. у 142 пациентов, до 1 ст. — у 6, до 2 ст. — у 8 и соответствовал 3 ст. — у 1. Феномен no-reflow или slow-reflow наблюдался у 10 больных. Острый тромбоз стента развился в 1 случае. После ЧТКАП коронарный кровоток по шкале TIMI восстановился до 3 ст. у 143 пациентов, до 2 ст. — у 14.

ЧТКАП осуществляли радиальным доступом. Перед началом ЧТКАП вводили гепарин в дозе 60 МЕ/кг. При необходимости гепарин вводили дополнительно в дозе 20 МЕ/кг.

Перед применением Ангипура рассчитанный объем концентрата разводили вдвое раствором натрия хлорида 0,9%. Ангипур вводили внутривенно с помощью инфузомата.

Пациентам первой основной группы перед началом ЧТКАП вводили Ангипур в дозе 0,05 мг/кг в течение 15 мин со скоростью 3,3 мкг/кг/мин. Затем (во время ЧТКАП и после ее окончания) инфузию препарата продолжали в течение 24 ч в дозе 0,35 мг/кг со скоростью 0,25 мкг/кг/мин до достижения суточной дозы 0,40 мг/кг.

Пациентам второй основной группы перед началом ЧТКАП вводили Ангипур в дозе 0,09 мг/кг в течение 15 мин со скоростью 6 мкг/кг/мин. Затем (во время ЧТКАП и после ее окончания) инфузию препарата продолжали в течение 24 ч в дозе 0,63 мг/кг со скоростью 0,44 мкг/кг/мин до достижения суточной дозы 0,72 мг/кг.

Пациентам контрольной группы вводили Интегрилин в дозе 180 мкг/кг (не >22,6 мг) внутривенно струйно дважды с интервалом 10 мин. Одновременно с первым введением начинали внутривенную инфузию препарата с помощью инфузомата со скоростью 2 мкг/кг/мин (не >15 мг/ч). Продолжительность инфузии составляла 18 ч.

Со второго дня АСК применялась в поддерживающей дозе 75 мг 1 раз/сут. неопределенно долго, тикагрелор — по 90 мг 2 раза/сут. не <30 сут.

Лечащим врачом в соответствии со стандартом лечения назначались наркотические анальгетики, нитраты, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, антиаритмические и метаболические средства, статины, а также препараты для лечения сопутствующих заболеваний. Частота назначений этих лекарственных препаратов была сопоставима в основных и контрольной группах.

Использовались следующие методы исследования: регистрация жалоб, сбор анамнеза, тест мочи на беременность (у женщин, способных к деторождению), взвешивание, физикальное обследование, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и температуры тела, электрокардиографии (ЭКГ), КАГ, общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, тест на тропонин I, регистрация неблагоприятных исходов заболевания, оценка наличия, тяжести и серьезности нежелательных явлений (НЯ), их связи с препаратом исследования или сравнения.

Показателями безопасности были частота и тяжесть геморрагических осложнений по классификации TIMI и шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium), частота развития геморрагического инсульта, частота, тяжесть, серьезность других НЯ, связанных с применением препарата, ЧСС, АД, ЭКГ, показатели общего и биохимического анализов крови, коагулограммы.

Первичным показателем эффективности была частота неблагоприятных исходов заболевания — смерть от любой причины, повторное острое ишемическое событие (ранняя постинфарктная стенокардия, рецидив инфаркта миокарда, повторный острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт), тромбоз стента и необходимость срочной повторной реваскуляризации в период до 30 сут. после ЧТКАП. Иными словами, применение исследуемого или референтного препарата считалось эффективным, если не наблюдались перечисленные неблагоприятные исходы в период до 30 сут. после ЧТКАП.

Статистический анализ выполнялся с помощью программы IBM SPSS Statistics. Результаты исследования представлены с помощью описательной статистики. Учитывая поисковый характер исследования и небольшой размер выборки, результаты статистических сравнений показателя эффективности (р-значение) также представлены описательно. Формальное тестирование статистических гипотез в этом исследовании II фазы не планировалось. Число включаемых в исследование пациентов 150-180 было признано достаточным для целей исследования — изучение безопасности и получение предварительных данных об эффективности препарата исследования. Одной из целей анализа эффективности препаратов Ангипур и эптифибатид было получение информации для планирования будущего исследования III фазы. Описательная статистика для исходных характеристик, показателей безопасности и эффективности в статистическом отчете включала среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), медиану (Me), интерквартильный размах (Q25; Q75), минимальное и максимальное значения, число валидных случаев — для количественных переменных (в статье представлены M±SD); число, долю — для качественных переменных.

Для анализа безопасности использовалась Популяция безопасности, включающая всех рандомизированных пациентов, получивших любую дозу препарата исследования или сравнения. Основной популяцией для анализа эффективности был Модифицированный набор данных для анализа эффективности (mFAS), включающий всех пациентов популяции безопасности, которым было выполнено ЧТКАП и у которых интересующее событие (неблагоприятный исход заболевания) произошло в период до 30 сут. после ЧТКАП или наблюдение продолжалось в течение этого периода времени. Первичный показатель эффективности оценивался в популяции mFAS. По терапевтическим группам доля пациентов с неблагоприятным исходом представлена с двусторонним 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) Клоппера-Пирсона. В связи с малым числом неблагоприятных исходов запланированный анализ времени до первого неблагоприятного исхода с помощью метода анализа выживаемости Каплана-Мейера не выполнялся.

Результаты исследования безопасности

В популяцию безопасности вошли 157 пациентов: 52 — получившие Ангипур 0,40 мг/кг, 55 — получившие Ангипур 0,72 мг/кг и 50 — из группы сравнения.

Кровотечения

У пациента 128, получившего начальную дозу Ангипура (0,05 мг/кг в течение 15 мин), он был отменен лечащим врачом. Назначен эптифибатид (Коромакс) инфузионно в течение 18 ч, гепарин, АСК, тикагрелор. Через 2 сут. развилась подслизистая гематома желудка со снижением гемоглобина, что потребовало переливания эритроцитарной массы. Это было расценено как минимальное кровотечение по классификации TIMI, или тип 3a по шкале BARC, не связанное с препаратом Ангипур, поскольку он был отменен, а связанное с другой антитромботической терапией.

Случаев геморрагического инсульта не зарегистрировано.

Другие НЯ, возникшие после применения препаратов исследования или сравнения

У 11 (7%) больных зарегистрировано 15 НЯ, в т.ч. 6 серьезных НЯ (СНЯ) и 9 несерьезных НЯ (таблица 2). Летальных исходов не было и все НЯ закончились улучшением без последствий. В частности, в группе пациентов, получивших Ангипур в дозе 0,72 мг/кг, у 3-х (5,5%) развилось 1 СНЯ и 3 НЯ (1 средней тяжести и 2 легких НЯ). В группе пациентов, получивших Ангипур в дозе 0,40 мг/кг, у 4-х (7,7%) развилось 2 СНЯ и 4 НЯ (2 среднетяжелых и 2 легких). В контрольной группе у 4-х (8%) больных развилось 3 СНЯ и 2 НЯ (1 среднетяжелое и 1 легкое). По одному легкому НЯ (тромбоцитопения) имело возможную связь с препаратами Ангипур (в дозе 0,40 мг/кг) и эптифибатид, но они не потребовали изменения терапии. 3 легких, 4 среднетяжелых НЯ и 6 тяжелых СНЯ не имели связи с препаратами исследования или сравнения, в этих случаях потребовалось дополнительное лечение.

Данные расспроса, физикального обследования, показатели жизненно важных функций, общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, ЭКГ

При поступлении в сосудистый центр 95,5% пациентов жаловались на боли с иррадиацией или без нее, дискомфорт в грудной клетке (за грудиной). Перед началом ЧТКАП после введения начальной дозы Ангипура или эптифибатида те же жалобы сохранялись у 61,8% больных. После ЧТКАП и восстановления коронарного кровотока, через 6 ч±30 мин после начала инфузии Ангипура или эптифибатида жалобы (на слабость, чувство нехватки воздуха) оставались только у 0,6% пациентов, перед окончанием инфузии они регистрировались в 1,3% случаев. На 2-е сут. 1,9% больных жаловались на слабость, одышку. С 3-х сут. до конца исследования (до 30-х сут.) ни у кого жалоб не было, за исключением слабости на 5-е сут. у одного пациента, получившего эптифибатид, и незначительного зуда кожи на 10-е сут. у другого пациента, получившего Ангипур в дозе 0,40 мг/кг.

Закономерно выявлялись изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (у 41,4% больных), частота которых несколько снижалась ко дню выписки (до 36,8%). Симптомы со стороны других органов (кожи и дыхательной системы) после введения Ангипура или эптифибатида в период наблюдения пациентов в стационаре обнаруживались в единичных случаях. Они описаны как "НЯ".

При поступлении в рентгенохирургическое отделение у пациентов основных и контрольной групп отмечалось учащение пульса, в среднем, до 80±14 уд./мин и повышение АД, в среднем, до 133±14/80±10 мм рт.ст., что объясняется стрессовым состоянием пациентов. После введения начальной дозы Ангипура или эптифибатида ЧСС и АД существенно не изменялись. Уже через 6 ч±30 мин после ЧТКАП и начала инфузии препарата исследования или сравнения имела место нормализация значений ЧСС и АД во всех группах. В дальнейшем наблюдалась тенденция к снижению ЧСС и АД в пределах нормы по дням, в среднем, до 70±7 уд./мин и 121±6/72±5 мм рт.ст. при выписке (на 5-е сут.). Температура у пациентов всех групп до введения Ангипура или эптифибатида была нормальной и сохранялась таковой до конца периода наблюдения.

Значения показателей общего, биохимического анализов крови и коагулограммы по дням исследования в основных и контрольной группах приведены в таблицах 3-5.

Как известно, при ОИМ через 3-12 ч повышается активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), достигая максимума через 18-48 ч (в 2-20 раз выше нормы), и через 6-12 ч — аланинаминотрансферазы (АЛТ), но в меньшей степени, достигая максимума также на 2-е сут. (в 1,5-2 раза выше нормы). При этом наблюдается увеличение отношения АСТ/АЛТ (коэффициента де Ритиса) более чем до 1,7. В настоящем исследовании у пациентов всех групп в 1-е сут. перед началом ЧТКАП до введения Ангипура или эптифибатида имело место повышение активности АСТ, в среднем, до 49,75±77,74 Ед/л, которое наблюдалось у 31,2% больных. Активность АЛТ была повышена только у 19,7% больных, оставаясь, в среднем, в пределах нормы (32,03±21,99 Ед/л). На 2-е сут. активность АСТ повысилась у 93% пациентов основных и контрольной групп и составила, в среднем, 202,20±140,42 Ед/л, т.е. была в 5 раз выше нормы. Активность АЛТ на 2-е сут. повысилась у 76,4% пациентов основных и контрольной групп и составила, в среднем, 62,05±31,41 Ед/л, т.е. была в 1,5 раза выше нормы. При этом коэффициент де Ритиса увеличился до 3,3. Изменения активности АСТ и АЛТ были сходными во всех группах пациентов и характерными для ОИМ.

У пациентов, независимо от того, получили они одну из доз Ангипура или эптифибатид, на 2-е сут. наблюдалась тенденция к повышению уровня билирубина и его фракций в пределах референсных значений (общего — в среднем, с 11,62±6,85 до 16,48±6,93 мкмоль/л, прямого — в среднем, с 3,10±2,74 до 4,25±3,40 мкмоль/л, непрямого — в среднем, с 8,75±5,60 до 12,39±5,69 мкмоль/л). При этом общее количество пациентов, у которых был повышен уровень общего билирубина, увеличилось с 8,9 до 18,5%, прямого — с 10,8 до 17,2%, непрямого — с 4,5 до 14,0%. Значимых различий между группами не отмечено. По-видимому, тенденция к повышению уровня билирубина и его фракций является неспецифической реакцией организма на лекарственную нагрузку в 1-е сут.

Концентрация фибриногена в трех анализах с 1-х по 2-е сут. имела тенденцию к повышению во всех группах пациентов (в среднем, с 3,65±1,01 до 4,16±1,00 г/л), особенно в группе больных, получивших эптифибатид (в среднем, с 3,58±0,88 до 4,29±0,78 г/л). Количество пациентов основных и контрольных групп, у которых уровень фибриногена был повышен, с первого по третий анализ возросло с 12,1 до 22,3% (в группе пациентов, получивших эптифибатид — с 10 до 24%). Известно, что повышение уровня фибриногена — фактор риска развития артериальных тромбозов. Содержание фибриногена повышается при деструктивных и воспалительных процессах, в т.ч. при ОИМ.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), как известно, характеризует внутренний механизм свертывания крови. Результат теста зависит от дефицита плазменных факторов, на нем не сказывается снижение количества тромбоцитов или их функциональная неполноценность. В 1-е сут. до введения Ангипура или эптифибатида, перед окончанием их инфузии и на 2-е сут. средние значения АЧТВ во всех группах находились в пределах нормы, статистически значимые различия между группами отсутствовали. Однако у 33,8% всех пациентов основных и контрольных групп изначально АЧТВ было ниже нормы, что отражает склонность к гиперкоагуляции крови при ОКС. На фоне антитромботической терапии АЧТВ нормализовалось у 82,8% больных, оставаясь сниженным лишь у 15,3%. Определение АЧТВ позволило также эффективно контролировать гепаринотерапию, не допуская гипокоагуляции. Количество пациентов, у которых АЧТВ было выше нормы (со склонностью к гипокоагуляции), составляло перед окончанием введения Ангипура в дозах 0,40 и 0,72 мг/кг 5,8 и 5,5%, соответственно, а перед окончанием введения эптифибатида — 4%.

ПВ, как известно, характеризует внешний механизм свертывания крови. В 1-е сут. до введения Ангипура или эптифибатида, перед окончанием их инфузии и на 2-е сут. средние значения ПВ во всех группах находились в пределах нормы, различия между группами отсутствовали. Однако у 18,5% всех больных исходно ПВ было выше нормы. На фоне антитромботической терапии количество пациентов с повышенным ПВ возросло сначала до 26,1% (к концу 1-х сут.), а затем до 31,8% (к началу 2-х сут.).

Производным показателем от ПВ является МНО, повышение которого указывает на гипокоагуляцию. В 1-е сут. до введения Ангипура или эптифибатида, перед окончанием их инфузии и на 2-е сут. средние значения МНО в основных и контрольной группах находились в пределах нормы; различий между группами не было. При этом на фоне антитромботической терапии наблюдалась незначительная тенденция к повышению среднего значения МНО во всех группах и увеличение общего количества пациентов с повышенным МНО с 3,2 до 8,3%.

Тромбиновое время (ТВ), как известно, характеризует конечный этап свертывания крови, это время превращения фибриногена в фибрин. В 1-е сут. до введения Ангипура или эптифибатида, перед окончанием их инфузии и на 2-е сут. средние значения ТВ в основных и контрольной группах находились в пределах нормы и не имели значимых отличий. При этом отмечалась незначительная тенденция к удлинению ТВ после введения гепарина (к концу 1-х сут.) и возвращению этого показателя к прежним значениям после окончания гепаринотерапии (на 2-е сут.).

Изменения показателей общего и биохимического анализов крови, концентрации фибриногена, АЧТВ, ПВ, МНО, ТВ по дням исследования (сдвиги для отклонений от нормы) значимо не различались в основных и контрольной группах.

В клиническое исследование включали пациентов с элевацией сегмента ST ЭКГ (в точке J) в ≥2 смежных отведениях ≥0,2 мВ у мужчин или ≥0,15 мВ у женщин в отведениях V₂-V₃ или ≥0,1 мВ в других отведениях. Кроме того, отмечался высокий остроконечный зубец Т. Известно, что подъем сегмента ST, как правило, является следствием трансмуральной ишемии миокарда и возникает при полной окклюзии одной из магистральных КА. При ОИМ после ЧТКАП на ЭКГ наблюдалась характерная динамика, сходная в основных и контрольной группах: сегмент ST приближался к изолинии, появлялся глубокий отрицательный зубец Т, имело место уменьшение амплитуды или исчезновение зубца R, появлялся широкий и глубокий зубец Q, иногда с формированием зубца QS. На день выписки (5-е сут.) отрицательный зубец Т имелся у 38 пациентов, в т.ч. у 9, получивших Ангипур в дозе 0,40 мг/кг, у 14, получивших Ангипур в дозе 0,72 мг/кг, и у 15, получивших эптифибатид. Патологический зубец Q или зубец QS на 5-е сут. сформировался у 26 пациентов, в т.ч. у 8, получивших Ангипур в дозе 0,40 мг/кг, у 11, получивших Ангипур в дозе 0,72 мг/кг, и у 7, получивших эптифибатид.

В основных и контрольной группах до и после введения Ангипура или эптифибатида средние значения интервалов PQ, QT, ширины комплекса QRS, ЧСС по данным ЭКГ были в пределах нормы, значимых различий между группами не выявлено. У 5,1% всех пациентов интервал PQ был исходно удлинен, что свидетельствовало о замедлении атриовентрикулярной проводимости. Ко дню выписки интервал PQ у них нормализовался. Исходно у 1,3% пациентов наблюдался удлиненный интервал QT, а у 3,8% пациентов — расширенный комплекс QRS, которые сохранялись у них и после введения Ангипура или эптифибатида. При поступлении у всех пациентов наблюдалась умеренная склонность к тахикардии: ЧСС, в среднем, составляла 80±16 уд./мин. В последующие дни у пациентов основных и контрольной групп отмечалось снижение средней ЧСС до 71±12 уд./мин при выписке.

Результаты исследования эффективности

В популяцию mFAS вошли 157 пациентов: 52 — получивших Ангипур 0,40 мг/кг, 55 — получивших Ангипур 0,72 мг/кг и 50 — из группы сравнения.

Летальных исходов во время клинического исследования не было.

У пациента 035 через 30 мин после начала инфузии Ангипура в дозе 0,72 мг/кг отмечено нарастание тромботических масс в инфаркт-связанной КА. На фоне антитромботической терапии наблюдалось восстановление коронарного кровотока — TIMI 3.

У пациента 128 через 1 ч после начала инфузии Ангипура в дозе 0,40 мг/кг развился тромбоз стента. Потребовалась срочная повторная реваскуляризация: выполнена тромбоэкстракция, баллонная ангиопластика, кровоток восстановлен.

У пациента 130, получившего эптифибатид, на 20-е сут. после ЧТКАП и стентирования левой КА развился повторный ОКС: обнаружена тромботическая окклюзия правой КА. Потребовалась срочная повторная реваскуляризация: выполнена ЧТКАП и стентирование правой КА.

Таким образом, доля неблагоприятных исходов была оценена в популяции mFAS как 1 (2%) пациент с 95% ДИ [ 0; 7%] в группе Ангипура в дозе 0,40 мг/кг, 1 (1,9%) пациент с 95% ДИ [ 0; 6,6%] в группе Ангипура в дозе 0,72 мг/кг и 1 (2%) пациент с 95% ДИ [ 0; 7,1%] в группе эптифибатида, для сравнения с помощью точного критерия Фишера р-значение =1,0 (отсутствие статистически значимых межгрупповых различий).

Обсуждение

Кровотечений, связанных с применением препаратов Ангипур или эптифибатид, не было. По критерию "Частота, тяжесть и серьезность других нежелательных явлений, связанных с применением препарата" Ангипур в дозах 0,72 мг/кг, 0,40 мг/кг и эптифибатид различий не обнаружено. Частота жалоб и частота патологических симптомов, выявленных при физикальном обследовании, у пациентов разных групп по дням исследования была сходной. Отсутствовало специфическое влияние препарата Ангипур в дозах 0,40 и 0,72 мг/кг на показатели общего и биохимического анализов крови, отличное от препарата сравнения эптифибатид. Выявленные отклонения гематологических и биохимических показателей от нормы были обусловлены основным заболеванием, сопутствующей терапией и имели характерную для ОИМ динамику. Случаев клинически значимой тромбоцитопении не зарегистрировано. Не выявлено влияния Ангипура в обеих дозах, как и эптифибатида, на коагуляционный гемостаз. Изменения ЭКГ были обусловлены основным заболеванием, имели характерную для него динамику и зависели от восстановления коронарного кровотока посредством ЧТКАП и комплексной антитромботической терапии. Исследуемый препарат Ангипур, как и препарат сравнения эптифибатид, не оказывал непосредственного влияния на параметры ЭКГ. В каждой группе зарегистрировано по одному повторному острому ишемическому событию (неблагоприятному исходу). В группе пациентов, получивших Ангипур в дозе 0,40 мг/кг, и в группе пациентов, получивших эптифибатид, в связи с этими неблагоприятными исходами по одному разу потребовалась срочная повторная реваскуляризация.

Ограничения исследования. В соответствии с программой разработки лекарственного препарата Ангипур в клиническом исследовании II фазы на ограниченном количестве пациентов с использованием жестких критериев включения/невключения изучена безопасность и получены предварительные данные об эффективности препарата Ангипур при ОКСпST в период до 24 ч от начала заболевания при первичной ЧТКАП высокого риска со стентированием при сроке наблюдения 30 сут. Хотя дизайн исследования предполагал включение группы активного контроля (препарат Интегрилин), формальное статистическое межгрупповое сравнение показателей эффективности не проводилось из-за малого размера выборки, характерного для исследований II фазы.

Для демонстрации не меньшей эффективности препарата Ангипур по сравнению с эптифибатидом в соответствии с методологией доказательной медицины планируется клиническое исследование III фазы на большей популяции пациентов с менее строгими критериями отбора в период до 48 ч от начала заболевания и со сроком наблюдения 90 сут. после вмешательства.

Заключение

Результаты клинического исследования II фазы препарата Ангипур в сравнении с препаратом эптифибатид дают возможность сделать предварительное заключение о том, что Ангипур и эптифибатид в применявшихся дозах обладают сходной безопасностью и эффективностью у больных с ОКСпST при ЧТКАП высокого риска со стентированием и позволяют разработать дизайн клинического исследования III фазы.

Отношения и деятельность. Исследование проведено при финансовой поддержке ООО "Компания "ЭЛТА". Лукьянов С. В., Глухов Ю. Ф. являются сотрудниками ООО "Компания "ЭЛТА". Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.