Саркопеническое ожирение: эпидемиология, патогенез и особенности диагностики

Введение

Одним из главных достижений современной медицины является увеличение продолжительности жизни. Однако при увеличении продолжительности жизни неизменно повышается частота коморбидной патологии, а также появление сопутствующих возрастных изменений периферических тканей, постоянно сопровождающих процесс старения. Одним из таких изменений является саркопения — прогрессирующая потеря мышечной массы и силы в сочетании с нарушением мышечной функции [1]. По оценкам международных экспертов саркопения к 2045г станет общемировой проблемой [2], что связано со старением населения нашей планеты, увеличением продолжительности жизни, а, следовательно, и числа лиц пожилого и старческого возраста. Полагают, что число пожилых людей в мире с 2000 по 2050гг возрастет с 600 млн до 2 млрд человек. Распространенность саркопении в мире при этом вырастет на 70% — до 32 млн человек в 2045г.

Саркопения не относится к изолированной геронтологической проблеме, поскольку снижение мышечной массы и силы наблюдается при многих состояниях, нередко определяя прогноз заболевания [3-5].

Саркопения, развивающаяся на фоне хронических неинфекционных заболеваний, вследствие длительных периодов иммобилизации, нарушений питания, получила название вторичной саркопении. Одним из примеров вторичной саркопении является саркопеническое ожирение (СО), которое определяется как клиническое и функциональное состояние, характеризующееся сочетанием избытка жировой ткани в организме (>25% у мужчин и >35% у женщин) и саркопении [6]. Распространенность СО среди пожилых пациентов составляет 4-12%. Таким образом, не вызывает удивления тот факт, что разработкой рекомендаций по диагностике и коррекции саркопении занимаются сразу три научных сообщества — Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых пациентов EWGSOP (European Working Group on Sarcopenia in Older People), Международная рабочая группа по изучению саркопении IWGS (International working group on sarcopenia) и Европейское общество по клиническому питанию и обмену веществ ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) [7]. В настоящем обзоре подробнее остановимся на описании распространенности и основных патогенетических механизмов, лежащих в основе развития СО.

Цель настоящего обзора — анализ современных данных, касающихся распространенности, этиопатогенеза и особенностей диагностики СО.

Методология поиска

Поиск отечественных и зарубежных публикаций по исследуемой теме проводился в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием следующих ключевых слов: саркопения (sarcopenia), ожирение (obesity), саркопеническое ожирение (sarcopenic obesity), старение (aging), скелетные мышцы (skeletal muscles), мышечная масса (muscle mass), индекс массы тела (body mass index), состав тела (body composition), хроническое воспаление (chronic inflammation), инсулинорезистентность (insulin resistance). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных статьях, метаанализах. Глубина поиска составила 8 лет. Годы поиска 2015-2023гг. Поиск литературных данных выполнен 6 марта 2023г. Кроме того, в обзоре представлены источники, имеющие даты публикации ранее 2010г, если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы.

Результаты

Эпидемиологические аспекты СО

Актуальность проблемы СО обусловлена неуклонно растущей распространенностью ожирения во всем мире, а также наметившейся в последние десятилетия тенденцией к старению популяции. Известно, что, начиная с 20-летнего возраста, происходит постепенное уменьшение массы скелетных мышц и мышечной силы, что ведет к сокращению функциональной активности [8]. Это, наряду с широкой доступностью разнообразной высококалорийной дешевой еды, а также малоподвижным образом жизни, способствует избыточному накоплению жира в организме, развитию и прогрессированию ожирения.

В зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности и используемых диагностических инструментов, распространенность СО среди лиц >65 лет варьирует от 0,1 до 85,3% для мужчин и от 0 до 80,4% для женщин [9]. В частности, в проведенном во Франции исследовании EPIDOS (EPIDémiologie de l’OStéoporose study) (2015) показано, что у лиц до 70 лет СО наблюдалось в 10-12% случаев, в то время как у лиц >80 лет — уже у 15-27% [10].

Согласно систематическому обзору и метаанализу 2021г, глобальная распространенность СО среди пожилых людей составляет 11%; чаще у женщин (14%), чем у мужчин (10%). Наибольшая распространенность наблюдалась среди лиц >75 лет (23%), среди госпитализированных пациентов (16%), у жителей Южной (21%) и Северной Америки (19%). Реже всего СО имело место у жителей Европы (6%) и Океании (8%) [11].

Распространенность СО может увеличиваться у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями. В частности, по данным Румянцева А. Ш. и др. (2022), распространенность СО составила 44,3% среди пациентов, получающих лечение программным гемодиализом [12]. По данным Мясоедовой С. Е. и др. (2016), у 13,95% женщин с ревматоидным артритом в сравнении с 4,94% женщин без ревматоидного артрита, была выявлена саркопения, протекавшая в виде остеопенической саркопении, СО или остеосаркопенического ожирения [13]. Согласно результатам исследования Мисниковой И. В. и др. (2018), саркопения была выявлена у 41 из 42 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, при этом ожирением 2-й и 3-й ст. страдали 28,5% пациентов [14].

Подтверждением того, что у пациентов с ожирением саркопения может развиваться в более молодом возрасте, являются результаты исследования, включавшего 108 пациентов с ожирением, средний возраст которых составил 43,0±11,1 лет. Распространенность саркопении среди участников исследования находилась в пределах от 11,1 до 13,9% (в зависимости от того, какой именно критерий был использован для диагностики саркопении — низкая мышечная масса или низкая мышечная сила, соответственно). Наибольшее число случаев было зарегистрировано среди женщин среднего возраста [15].

В крупном голландском исследовании было обнаружено, что среди лиц в возрасте 20-29,9 лет распространенность СО составила 0,4%, среди лиц в возрасте от 30 до 30,9 лет — 0,6%, а среди лиц в возрасте от 40 до 49,9 лет — 0,8%. Распространенность СО достигла максимума среди лиц в возрасте от 60 до 69,9 лет и составила 2,6% [16]. По данным систематического обзора 2022г частота СО среди детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет колебалась от 5,66 до 69,7% у девочек и от 7,2 до 81,3% у мальчиков. Во всех исследованиях отмечена связь СО с кардиометаболическими заболеваниями, неалкогольной жировой болезнью печени, хроническим воспалением и депрессией [17].

Этиопатогенез СО

Moreira VG, et al. (2019) сообщают, что относительно здоровые люди после 30 лет теряют ~1% от мышечной массы в год [18]. По данным других авторов, снижение мышечной массы манифестирует только после 50 лет [3][19]. Таким образом, большинство исследователей склоняются к тому, что безжировая масса тела остается относительно стабильной до 40 лет, а после 40 начинается ее медленное, но непрерывное снижение, ускоряющееся к 70 годам [19][20]. В то же время, было высказано предположение о том, что возникновение саркопении у лиц с ожирением возможно и в более молодом возрасте, когда жировая инфильтрация скелетных мышц вследствие избыточного накопления жира в организме ведет к развитию миостеатоза, который, в свою очередь, способствует разрушению мышц, уменьшению их количества, силы и нарушению их функции [6][18].

К механизмам развития СО относят воспалительные процессы, хронические заболевания, инсулинорезистентность, снижение уровня андрогенов и гормона роста, снижение физической активности, дефицит витамина D [21][22]. Немаловажную роль в поддержании СО играет иммунное воспаление. Предполагается, что гипертрофированные адипоциты продуцируют адипокины (лептин, остеопоэтин, хемерин, резистин и др.), активируя клетки иммунной системы (макрофаги М1-типа, тучные клетки, Th1, Th17, Th22-клетки), способные к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, таких, как интерфероны, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-17 и ИЛ-22, и, таким образом, вызывают местное воспаление [23-26].

В норме в миоцитах инсулин, воздействуя через тирозинкиназные рецепторы, активирует внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (Akt) и протеинкиназа mTOR (сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR). Следствием этого является интенсификация синтеза гликогена и белков в скелетной мускулатуре [27]. Однако при местном воспалении ИЛ-6 и ФНО-α ингибируют данный сигнальный путь, тем самым подавляя анаболический эффект [28]. Адипоциты, накапливаемые при ожирении в мышечной ткани, продуцируют хемокины (рецептор СС-хемокинов-2 (CCL2), ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6), что приводит к усугублению воспаления и снижению функции скелетных мышц [29][30].

Вероятно, данный порочный круг поддерживает воспаление в мышечной и жировой ткани и служит ключевым механизмом запуска и развития СО.

Кроме того, в последние годы были получены данные о влиянии секретируемых мышцами биологически активных соединений (миокинов) на обмен веществ и энергии в организме, а также на патогенез ожирения. В частности, было установлено, что иризин, который представляет собой миокин, продуцируемый клетками скелетных мышц при физической нагрузке, способен увеличивать расход энергии посредством стимуляции экспрессии термогенина, раз-
общающего белок-1, в подкожной "белой" жировой ткани. Поэтому первоначально иризин был заявлен главным белком "браунинга" ("browning") — превращения белой жировой ткани в бурую и бежевую, которые отличаются большим количеством митохондрий, высокой скоростью окислительных процессов и являются наиболее активными в процессах термогенеза и рассеивания тепла [31]. Наряду с этим, иризин является агонистом PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-гамма), благодаря чему он стимулирует β-окисление жирных кислот. Иризин также способствует повышению чувствительности тканей к инсулину посредством интенсификации процессов синтеза гликогена и угнетения глюконеогенеза [32].

Еще один миокин — мионектин, образование которого в скелетных мышцах, аналогично иризину, происходит на фоне физической нагрузки, вызывает увеличение захвата свободных жирных кислот клетками жировой ткани и печени. В своей работе XH Liu, et al. (2020) изучали влияние синтетического агониста рецепторов адипонектина (AdipoRon) и миостатина на синтез жирных кислот и чувствительность к инсулину на линии гепатоцитов мышей [33]. Авторы показали, что миостатин вызывал накопление жирных кислот внутри клеток и снижал чувствительность гепатоцитов к инсулину, в то время как AdipoRon обладал способностью защищать гепатоциты от описанных эффектов миостатина.

В 2019г HC Little, et al. опубликовали работу, в которой изучали влияние мионектина на обмен веществ [34]. Создав нокаутную по гену мионектина линию мышей, исследователи кормили их диетой с высоким содержанием жира, и в результате показали, что у данной линии крыс при таких условиях отмечается уменьшение содержания триглицеридов в печени и, напротив, увеличение количества жировой ткани.

Применительно к роли витамина D в развитии саркопении и саркопенического ожирения, в одной из работ было продемонстрировано, что снижение сывороточной концентрации витамина D ассоциировано с уменьшением репаративных возможностей мышечной ткани [35]. В частности, было показано, что витамин D участвует в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки мышечных клеток, а также синтезе белка в мышцах за счет влияния на экспрессию определенных регуляторных факторов [36]. Так, уменьшение экспрессии рецептора витамина D в мышцах ассоциировалось с развитием атрофии мышц и снижением мышечной функции [37], в то время как увеличение экспрессии рецептора витамина D сопровождалось формированием мышечной гипертрофии [38]. Хорошо известно, что дефицит витамина D ассоциирован с развитием инсулинорезистентности, при этом наиболее сильная взаимосвязь между двумя патологическими состояниями была продемонстрирована у пациентов с ожирением [39]. Кроме того, витамин D участвует в регуляции реакций врожденного и приобретенного иммунитета и способен оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие [40].

Особенности диагностики СО

Несмотря на то, что на первый взгляд определение СО выглядит достаточно простым, единые диагностические критерии этого состояния в настоящее время не разработаны. Прежде всего, это связано с тем, что для выявления саркопении разными научными сообществами предлагается ориентироваться на разные компоненты, определяющие саркопению, а также на разные пограничные значения этих компонентов, позволяющие заподозрить саркопению (таблица 1).

В рамках первого консенсуса Европейской рабочей группы по изучению саркопении у пожилых пациентов EWGSOP, опубликованного в 2010г [44], в качестве основного необходимого для постановки диагноза саркопении критерия была названа масса скелетных мышц. Считалось, что одновременно с уменьшением массы скелетных мышц снижается и мышечная сила. В случае ожирения такой подход может привести к тому, что часть пациентов с ожирением и действительно нарушенной функций мышц или сниженной мышечной силой не будет отнесена к категории "саркопеническое ожирение", поскольку ввиду большой общей массы тела и постоянной повышенной нагрузки на мышцы осевого скелета, мышечная масса у них может быть нормальной и даже повышенной.

Установлено, что сила скелетных мышц может не зависеть от массы мышц и даже при сохранении достаточной массы скелетных мышц может существенно снижаться, ввиду изменения качества мышц, т.е. количества и соотношения типов мышечных волокон, жировой инфильтрации мышц (миостеатоз) и т.д. По этой причине, в пересмотренных рекомендациях согласительного совещания EWGSOP, выпущенных в 2019г [3], основным критерием диагностики саркопении является снижение мышечной силы, которое может сочетаться со снижением мышечной массы и/или функции.

При этом важно помнить, что возрастная потеря мышечной массы не всегда приводит к снижению индекса массы тела (ИМТ). СО может скрыть уменьшение мышечной массы, т.к. вес тела не изменится или возрастет за счет накопления избытка жировой ткани. Клиническая визуальная оценка мышечной массы также может быть затруднена в виду избыточного развития подкожно-жировой клетчатки или при наличии отечного синдрома.

В настоящее время для скрининга СО консенсусные рекомендации ESPEN и EASO (European Association for the Study of Obesity, Европейская ассоциация по изучению ожирения) предлагают ориентироваться на два параметра: 1) высокие значения ИМТ и окружности талии (ОТ) в сочетании с 2) суррогатными маркерами саркопении (клинические симптомы и признаки или результаты заполнения опросников, в частности SARC-F (A Sim-
ple Questionnaire to Rapidly Diagnose Sarcopenia). Подчеркивается, что для осуществления дальнейших этапов диагностического поиска необходимо наличие двух перечисленных критериев одновременно. В настоящее время в отношении пограничных значений для определения высокого ИМТ предлагается опираться на значения, предложенные Всемирной организацией здравоохранения: >25 кг/м² для представителей монголоидной расы [45] и >30 кг/м² для представителей европеоидной расы¹. Что касается ОТ, авторы рекомендаций в качестве пограничных значений для представителей европеоидной расы советуют использовать значения, установленные NIH (Национальными институтами здравоохранения США) (≥90 см для мужчин и ≥80 см для женщин) [46], а для представителей монголоидной расы — значения, полученные в исследовании Misra A, et al. (2006) (≥78 см для мужчин и ≥72 см для женщин) [47]. Однако авторы рекомендаций указывают на необходимость дальнейших проспективных исследований с целью поиска оптимального пограничного значения для этих параметров, позволяющего диагностировать СО с наиболее высокой точностью.

При положительном результате скрининга авторы предлагают провести ряд обследований, которые направлены на подтверждение сочетания нарушения функции скелетных мышц (прежде всего, снижение мышечной силы, определенное на основании кистевой динамометрии, теста вставания со стула) с изменениями состава тела (увеличение процента жировой массы и уменьшение скелетно-мышечной массы на основании индексов отношения аппендикулярной скелетно-мышечной массы к массе тела по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии или отношения скелетно-мышечной массы к массе тела по данным биоимпедансного анализа состава тела).

Третьим этапом является стадирование СО на основании наличия осложнений, таких как метаболические нарушения и ассоциированные с ними заболевания, снижение функциональной активности, заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Это необходимо для лучшего понимания темпов прогрессирования/оценки тяжести СО [6]. Алгоритм диагностики СО приведен на рисунке 1.

Заключение

Несмотря на то, что в литературе подробно описаны общие для саркопении и ожирения механизмы, которые включают наряду с прочими инсулинорезистентность, дефицит витамина D, хроническое воспаление низкой степени активности [3][6][48-50], вопросы о том, каким образом осуществляется взаимодействие между мышечной и жировой тканью в ходе формирования и поддержания описанных процессов, а также каковы эффекты активных веществ, секретируемых этими тканями (синергетические или антагонистические), требуют дальнейшего изучения. Кроме того, на сегодняшний день остаются малоизученными причины более неблагоприятного прогноза у пациентов с СО, а результаты небольшого количества исследований по оценке качества жизни таких пациентов являются противоречивыми [51], что обуславливает необходимость проведения дополнительных исследований в данной области.

Отношения и деятельность. Исследование проведено в рамках научной работы "Ассоциация саркопении с метаболическими нарушениями, хроническим воспалением и изменениями психологического статуса у пациентов с ожирением", выполняемой в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России в соответствии с государственным заданием Минздрава России № 123020600129-8 (2023-2025гг).