Использование элементов искусственного интеллекта в прогнозирующей модели персонализированного подхода к выбору фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью с умеренно низкой фракцией выброса ишемического генеза

Введение

Термин "Искусственный интеллект" (ИИ) был впервые предложен в 1955г американским ученым-компьютерщиком Джоном Маккарти (1927-2011гг) в исследовательском проекте, который был осуществлен в следующем году в Дартмутском колледже в Ганновере, штат Нью-Гэмпшир, США [1]. ИИ, как отрасль информатики, целью которой является имитация мыслительных процессов, способностей к обучению и управлению знаниями, находит все больше применений в экспериментальной и клинической медицине. Возможности ИИ в области медицинской диагностики, прогнозирования рисков и поддержки терапевтических методик стремительно растут. В последние годы активное применение ИИ в кардиологической практике показало высокую результативность. Представлены данные его активного использования для создания алгоритмов прогнозирования внезапной сердечной смерти [2], при остром коронарном синдроме [3][4], смерти пациентов с острой сердечной недостаточностью [5], показателей сердечно-сосудистой визуализации для стратификации риска при ишемической болезни сердца (ИБС) [6], что открыло новое перспективное направление в кардиологии [7].

Развитие медицинского ИИ в большей степени связано с разработкой программ ИИ, предназначенных для оказания помощи клиницисту в постановке диагноза и прогнозировании исхода, однако на сегодня отсутствуют работы по применению ИИ в целях выбора схем персонализированного лечения больных. Данные системы включают искусственные нейронные сети (НС), нечеткие экспертные системы, эволюционные вычисления и гибридные интеллектуальные системы [8].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом сердечно-сосудистого континуума со сложными патогенетическими механизмами [9-12] и характеризуется значительным увеличением рисков общей и сердечно-сосудистой смерти. Несмотря на больший охват пациентов лечением блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, β-адреноблокаторами (β-АБ) и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР), распространенность ХСН в течение 20-летнего наблюдения в РФ увеличилась с 6,1 до 8,2% [9][13-15].

В рекомендательных документах Европейского общества кардиологов с 2016г выделена отдельная категория больных ХСН со средним диапазоном фракции выброса (ФВ), как промежуточная ФВ, в последующем она определена как умеренно низкая ФВ (ХСНунФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердца; ХСНунФВ диагностируется при ФВ 40-49%. Данная категория была введена для содействия исследованиям в этом диапазоне ФВ, который был менее изучен, чем ХСН с низкой ФВ (ХСНнФВ) (ФВ <40%) и ХСН с сохранной ФВ (ХСНсФВ) (ФВ ≥50%) [16]. При этом на сегодня данные о ХСНунФВ крайне ограничены и представлены единичными публикациями. Установлено, что распространенность ХСНунФВ в общей популяции пациентов с ХСН составляет 10-25%. ХСНунФВ является промежуточным клиническим состоянием между ХСНнФВ и ХСНсФВ. Однако в некоторых отношениях эта категория более похожа на ХСНнФВ, в частности, в отношении высокой распространенности ИБС у этих пациентов [17]. В связи с этим исследование, направленное на изучение данной категории пациентов, является крайне перспективным.

Цель — создание и обучение НС прогнозирующей модели персонализированного подхода к выбору фармакотерапии у больных с ХСНунФВ ишемического генеза.

Материал и методы

В исследование вошло 170 человек с ХСНунФВ на фоне хронической ИБС, средний возраст больных составил 63,5±11,3 года.

Критериями включения больных в исследование считали: ХСНунФВ (ФВ ЛЖ 40-49%); I-II функциональный класс по классификации NYHA (New-York Heart Association); верифицированный диагноз ИБС, постинфарктный кардиосклероз, давность перенесенного инфаркта миокарда ≥6 мес.

Сбор научных данных для статистической обработки проходил с соблюдением этических норм. Критерии невключения: отказ больного от динамического наблюдения, обследования и лечения; сахарный диабет 1 и 2 типов, стабильные нарушения внутрижелудочковой проводимости; острая и хроническая почечная недостаточность (креатинин плазмы крови >2,5 мг/дл); хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы, мочевыделительной системы в стадии обострения, анемия, клапанные пороки сердца, патология перикарда, кардиомиопатии; злоупотребление алкоголем, участие больного в другом исследовании. Клиническая характеристика обследованных больных ХСНунФВ ишемического генеза представлена в таблице 1.

У обследуемых выявлены следующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям у 147 (86,5%); курение у 36 (21,2%), употребление алкоголя у 9 (5,3%); гиперхолестеринемия (уровень холестерина липопротеинов низкой плотности выше >1,8 ммоль/л) у 126 (74,1%), гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов >1,7 ммоль/л) у 19 (11,2%). Все пациенты, вошедшие в исследование, находились на базовой фармакотерапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, антиагрегантная терапия, статины). При этом пациенты с помощью таблицы случайных чисел рандомизированы на четыре подгруппы по фармакотерапии β-АБ и β-АБ+АМКР: бисопролол (БИС) (n=42; 24,7%); БИС+эплеренон (ЭП) (n=42, 24,7%); небиволол (НЕБ) (n=43; 25,3%); НЕБ+ЭП (n=43; 25,3%).

Последующая оценка медикаментозной терапии проводилась 1 раз/мес., на визите больного — контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления, клинического состояния пациента, наличия побочных эффектов. Оценивалась приверженность пациентов к терапии при помощи опросника Мориски-Грина, результат которой колебался от 3 до 4 баллов, что свидетельствовало о высокой приверженности к терапии.

Содержание альдостерона (АЛ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) определяли в момент госпитализации пациента и через 12 мес. методом иммуноферментного анализа по методикам, рекомендованным производителями реактивов на анализаторе SANRIS (Австрия). Уровень АЛ определяли с использованием наборов Aldosterone ELISA ("БиоХимМак, Россия), ФНО-α — набора реактивов ЗАО "Вектор-Бест" (Россия) на планшетном ридере "Униплан" ("Пикон", Россия), ММП-9 — коммерческой тест-системы "MMP-9 ELISA" ("Bender Medsystems", Австрия); эхокардиографию проводили на сканере Vivid-7 (GE, США) по стандартному протоколу, индекс сферичности (ИС) определяли, как соотношение длины ЛЖ к его ширине, измеренной в диастолу.

Для оценки толерантности к физической нагрузке и объективизации функционального статуса больных применяли тест ходьбы в течение 6 мин. Для оценки качества жизни (КЖ) использовали русифицированную версию общего опросника SF-36 (The MOS 36-item Short-Form Health Survey). Оценку тревоги и депрессии осуществляли по шкале Цунга.

Для создания нейросетевой модели использовалась аппроксимирующая прогнозирующая функция параметров: возраст, содержание альдостерона, ФНО-α, ММП-9, ИС, тип фармакотерапии и КЖ. Результатом работы данной функции представляется вектор параметров: АЛ, ФНО-α, ММП-9, ИС и КЖ (рисунок 1). Размерность вектора входных параметров и выходных параметров равняется количеству нейронов на входных и выходных слоях, соответственно. В настоящей работе применялась сигмоида в качестве функции активации нейронов скрытых слоев (рисунок 2).

Работа выполнена в три этапа. Первый этап исследования представлен анализом задачи и выбором архитектуры НС. Для задач предсказания клинических параметров пациентов на основе их клинических показателей, не подразумевающих распознавание и семантическую/инстанцированную сегментацию, наиболее применима модель с прямыми связями (Feed Forward Network). В качестве функции активации использовалась сигмоида.

На втором этапе сформирована обучающая выборка на основе клинических данных пациентов. Данные в обучающей выборке были разделены на предикторы и респонсеры. В качестве предикторов выступили: возраст, содержание АЛ, ФНО-α, ММП-9, ИС, показатель КЖ и тип терапии. В качестве респонсеров выступили показатель КЖ и содержание ФНО-α, ММП-9, ИС во второй точке.

На третьем этапе проведено обучение модели на имеющихся данных. Исходя из объема статистики принято решение ограничить количество эпох (циклов) обучения модели во избежание ситуации запоминания моделью обучающей выборки. Количество эпох обучения данной модели равняется 1000. Обучение проводилось методом обратного распространения ошибки — метода вычисления градиента ошибки, необходимого для обновления (пересчета) весов многослойного перцептрона. В результате обучения нейросетевая модель научилась предсказывать клинические параметры с точностью 99,3%. В качестве аргумента функция принимает массив с текущими клиническими параметрами пациентов. Время инференса модели (время от получения данных до выдачи модели клинического прогноза) составляет 0,018 сек. на 10 пациентов, что позволяет за 1 сек. спрогнозировать клинические параметры 65 исследуемых пациентов.

Спроектированная нейросетевая модель реализована в программном пакете Matlab-инструментов для решения задач машинного обучения и Data Science. При необходимости данная модель может быть конвертирована на языки C++ или Python 3.8 стандартным инструментом matlab — code generator. Нейросетевая прогностическая модель представлена в виде связного графа и нейросетевой функции. Для попарного сравнения влияния типов терапии использовался дихотомический анализ. Объектом анализа выступал параметр "положительное влияние терапии", в качестве взаимоисключающих свойств — "тип терапии", в качестве критерия оценки — пик распределения пациентов по параметру "КЖ".

Результаты

В качестве критерия оценки выбран показатель КЖ пациента. В ходе постановки вычислительного эксперемента принято решение об анализе положительного влияния терапии методом оценки отклика параметра КЖ на варьирование входного параметра "тип терапии" с учетом неизменных остальных входных параметров (возраст, содержание АЛ, ФНО-α, ММП-9 и ИС). Расчетные значения по группам терапии представлены в таблице 2. Определено, что добавление к фармакотерапии больных с ХСНунФВ ишемического генеза препарата ЭП улучшает КЖ данной категории больных (р<0,05). Пик распределения пациентов по показателю КЖ в обоих случаях смещался в сторону повышения значения параметра (рисунки 3, 4).

Вторым этапом дихотомически проводился сравнительный анализ влияния различных схем терапии на пик распределения пациентов по показателю КЖ, таких как БИС/НЕБ (рисунок 5) и БИС+ЭП/НЕБ+ЭП (рисунок 6). Установлено, что по критерию оценки "положительное влияние терапии", НЕБ оказывал более значимое влияние на КЖ по сравнению с БИС (р<0,05), а комбинация НЕБ+ЭП достоверно в большей степени влияла на КЖ по сравнению с комбинацией БИС+ЭП (р<0,05).

Обсуждение

Сердечная недостаточность является сложным клиническим синдромом, и представляет собой окончательный путь многочисленных сердечных заболеваний. ИБС признана основным фактором риска развития сердечной недостаточности у более чем 50% пациентов в Северной Америке, Европе и России. Количество методов лечения ХСН со сниженной ФВ за последнее десятилетие практически удвоилось. ФВ ЛЖ, которая обычно определяется методом эхокардиографии, остается краеугольным камнем диагностики, характеристики, прогноза, сортировки пациентов и выбора лечения. При этом появление в обновленных клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов в 2021г ряда ключевых изменений, таких как термин "сердечная недостаточность с промежуточной ФВ ЛЖ" (ФВ ЛЖ 41-49%) изменен на "сердечная недостаточность с умеренно сниженной ФВ ЛЖ" [9]. Эволюция сердечно-сосудистых заболеваний требует прогресса в новых и современных подходах к лечению и диагностическим методам, поэтому ИИ в настоящее время активно внедряется в эту область медицины. Необходимо отметить, что прогнозирование ухудшения течения ХСН в последние годы опирается на несколько факторов. Было показано, что циркулирующие уровни натрийуретических пептидов связаны с заболевае-
мостью и смертностью как при ХСНнФВ, так и при ХСНунФВ [18]. Доказано, что сама ХСН и/или ее прогрессирование обусловлены, по крайней мере частично, воспалительными путями, которые включаются инфекционными или неинфекционными стрессовыми реакциями. Установлено, что повышенные уровни цитокинов, АЛ и ММП-9, также способствуют прогрессированию ХСН или рецидиву острой сердечной недостаточности [19-21]. Однако, как и в случае с ХСНсФВ ЛЖ, в настоящее время не существует эффективных, ориентированных на рекомендации медицинских методов лечения больных ХСНунФВ, которые улучшали бы основные исходы у этой уязвимой группы пациентов. В связи с этим новое направление в медицине, такое как персонализированная медицина, которая определена алгоритмами ИИ, представляется весьма важным. В данном случае можно говорить о совокупности методов профилактики патологического состояния, диагностики и лечения в случае его возникновения, основанных на индивидуальных особенностях пациента.

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны с небольшим количеством больных в подгруппах.

Заключение

Разработана, сформирована и обучена модель НС с вычислением тензора весов и смещений для определения разницы между откликом системы и экспериментальными данными, а также совпадения с необходимой точностью с учетом наиболее эффективных предикторов-респонсеров для выбора и оценки положительного влияния персонализированной фармакотерапии у больных ХСНунФВ ишемического генеза. Продемонстрирована высокая значимость практического применения разработанной нейронной сетевой модели персонифицированной фармакотерапии у больных ХСНунФВ ЛЖ ишемического генеза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.