Динамика клинических и эхокардиографических параметров в течение года после пневмонии COVID-19 у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от наличия ожирения

Введение

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) — заболевание с обширным поражением сердечно-сосудистой системы. В настоящее время на первый план выходят осложнения перенесенной инфекции, основная часть которых затрагивает сердечно-сосудистую систему [1-6]. У значимого количества перенесших COVID-19 развиваются стойкие изменения метаболизма с поражением сосудистой стенки, схожим с таковым при метаболическом синдроме [7]. Динамическое изучение сердечно-сосудистого статуса перенесших осложненное течение COVID-19 важно для своевременного выявления впервые возникших сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и скрытой систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Известно, что ожирение (Ож) у больных ССЗ связано с худшими исходами COVID-19, однако неизвестно, какую роль оно играет в течении восстановительного периода осложненной инфекции у лиц без ССЗ.

Ож получило широкое признание в качестве основного фактора риска ССЗ [8]. Большая часть неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов связана с Ож посредством так называемых кардиометаболических заболеваний — таких, как артериальная гипертония и сахарный диабет. Однако существуют независимые биологические пути влияния Ож на сердечно-сосудистую систему через накопление в миокарде липотоксичных веществ (например, триглицеридов), что ведет к фиброзу и структурно-функциональному ремоделированию миокарда [9].

Все больший интерес вызывает развитие систолической дисфункции ЛЖ на фоне сохраненной фракции выброса (ФВ) [10][11]. При этом необходимо учитывать, что рутинно оцениваемые показатели систолической функции ЛЖ не всегда отражают истинное состояние сократимости миокарда. Например, нормальные значения ФВ ЛЖ далеко не всегда соответствуют нормальной систолической функции ЛЖ. Для получения полноценной информации о систолической функции ЛЖ необходимо оценивать его глобальную продольную деформацию (LV GLS — left ventricular global longitudinal strain) [12]. Более эффективно оценить функцию правого желудочка (ПЖ) позволяет анализ его эндокардиальной продольной деформации (RV LS — right ventricular longitudinal strain) и продольной деформации его свободной стенки (RV FWS — right ventricular free wall longitudinal strain) [13].

Предположили, что у пациентов без ССЗ, страдающих Ож, период госпитализации и восстановительный периоды пневмонии COVID-19 проходили тяжелее в сравнении с пациентами без ССЗ и без Ож.

Цель — изучить динамику клинических и эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров у лиц без ССЗ в течение года после пневмонии COVID-19 в зависимости от наличия Ож.

Материал и методы

В наблюдательное проспективное исследование вошли пациенты "Проспективного регистра лиц, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию" (свидетельство государственной регистрации № 2021622535 от 18.11.2021). Исследование зарегистрировано в международном реестре клинических исследований clinicaltrials.gov (No. NCT04501822). Пациенты идентифицировались в период апрель 2020-январь 2021гг по данным моноинфекционного госпиталя. В регистр включали лиц ≥18 лет с лабораторно подтвержденным диагнозом пневмонии COVID-19, пожелавших участвовать в наблюдении. В регистр не включали лиц с обострением хронических заболеваний, с онкологическими заболеваниями, диагностированными <5 лет назад, туберкулезом и другими заболеваниями, сопровождающимися пневмофиброзом, хроническими гепатитами, вирусом иммунодефицита человека. Критериями исключения были: отказ от участия, выявленные за период наблюдения онкологические заболевания, беременность, неоптимальная визуализация при ЭхоКГ. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Амбулаторное обследование пациентам регистра проводили после выписки через 3 мес.±2 нед. (92 [ 82-99] дня) — визит 1, и через 12 мес.±3 нед. — (367 [ 362-381] дней) — визит 2. Из регистра был отобран 91 пациент без ССЗ. Ож отмечалось у 21 из них, группу без ССЗ и без Ож составили 52 сопоставимых по полу и возрасту пациента.

Данные острого периода COVID-19 оценивали по выписным эпикризам из историй болезни. Всем пациентам в течение первых суток госпитализации была выполнена стандартная двухмерная ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ с измерением полостей сердца, расчетом ФВ ЛЖ по методике Симпсона на ультразвуковой системе EPIQ 5 (Philips, США). На визитах всем обследуемым проводилась ЭхоКГ на ультразвуковой диагностической системе экспертного класса Vivid S70 с сохранением данных в формате DICOM и обработкой на рабочей станции IntelliSpace Cardiovascular с программой TomTec (Philips, США).

Статистический анализ проведен с помощью пакета прикладных программ SPSS 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) и Statistica 12.0. Распределение переменных оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении количественных данных показатели оценивали как среднее ± стандартное отклонение (M±SD), в случае распределения, отличного от нормального — как медианное значение (Me) и интерквартильный размах [ Q25;Q75]. Значимость различий непрерывных переменных между группами оценивали в зависимости от распределения данных критерием Стьюдента для независимых выборок или критерием Манн-Уитни. Изменения в динамике количественных переменных оценивали критерием Стьюдента для парных выборок, дисперсионным анализом или критерием Вилкоксона, критерием Фридмана. Для сравнения качественных переменных между группами использовали критерий χ² или точный критерий Фишера, для сравнения изменений в динамике — критерий Мак Немара. Результаты считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.

Результаты

Группы статистически значимо не различались по возрасту и половому составу, частоте курения (таблица 1) и нарушения теста толерантности к глюкозе; оно было выявлено у одного пациента без Ож и у двух пациентов с Ож. Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, не было диагностировано сахарного диабета. В госпитальном периоде не было значимых межгрупповых различий по длительности лечения в стационаре (12 [ 9; 14] и 12 [ 10; 16] дней, p=0,422), частоте лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии (5,8 и 9,5%, p=0,621), применению гормональной (13,5 и 33,3%, р=0,096) и биологически активной терапии (3,8 и 9,5%, p=0,171), однако в группе без Ож была ниже частота максимального поражения легких >50% по данным компьютерной томографии (КТ) (27,5 vs 52,4%, р=0,043). На обоих амбулаторных визитах частота нормализации данных КТ легких была выше в группе без Ож.

ИМТ в группе без ожирения значимо вырос. Если на 1 визите в этой группе частота выявления избыточной массы тела составляла 51,9%, то на 2 визите эта цифра выросла до 65,4%, а у трех пациентов было впервые диагностировано Ож 1 ст. В группе с Ож ИМТ за время наблюдения снизился, но снижение это не достигло статистической значимости. Тем не менее, количество пациентов с Ож 1 ст. уменьшилось с 76,2 до 57,1% (три пациента перешли в категорию с избыточной массой тела, у одного пациента ИМТ нормализовался). Количество пациентов с Ож 2 и 3 ст. за время наблюдения не изменилось — 9,5 и 14,3%, соответственно.

Цифры систолического и диастолического артериального давления на 1 визите были выше у пациентов с Ож, на 2 визите эти различия нивелировались за счет выросших значений у пациентов без Ож. За время наблюдения были зарегистрированы случаи впервые развившейся артериальной гипертонии (АГ): у 7 из 52 пациентов без Ож (в т.ч. у одного пациента наряду с АГ была впервые диагностирована ишемическая болезнь сердца) и у 11 из 21 пациента с Ож. В группе с Ож чаще диагностировали впервые выявленные ССЗ за счет впервые выявленной АГ. Сопутствующие хронические заболевания также чаще диагностированы в группе с Ож. Для оценки риска возникновения АГ в течение периода наблюдения в зависимости от наличия Ож использовали однофакторную регрессию Кокса. Относительный риск, рассчитанный по результатам анализа, позволяет заключить, что наличие Ож увеличивало риск развития АГ в 3,61 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,309-9,958), р=0,013.

ППТ в группе с Ож была выше (таблица 2). Увеличившаяся в динамике ППТ в группе без Ож отражает увеличение веса этих пациентов. При анализе данных ЭхоКГ объемы левых камер сердца в период госпитализации были значимо больше, чем на визитах, однако после индексации к ППТ эти различия исчезли. Фракция опорожнения левого предсердия (ЛП) в период госпитализации была выше в группе без Ож, что можно объяснить адекватной у пациентов этой группы реакцией на инфузионную нагрузку, проводимую в остром периоде заболевания, с последующим снижением значений этого показателя в восстановительном периоде.

На 2 визите появилась тенденция к бóльшим абсолютным значениям ММ ЛЖ в группе с Ож. В силу различий по способу расчета и критериям нормы сравнение ИММЛЖ между группами не проводилось. Однако по частоте выявления гипертрофии ЛЖ в конце наблюдения также появилась тенденция к более частому ее выявлению в группе с Ож — гипертрофия ЛЖ зарегистрирована у двух ее пациентов, тогда как в группе без Ож на 2 визите лиц с гипертрофией ЛЖ выявлено не было.

В конце наблюдения обнаружена тенденция к более частому патологическому ремоделированию ЛЖ в группе с Ож — 33,3 vs 12,8% (р=0,091).

Обратили на себя внимание худшие показатели диастолической функции ЛЖ в группе с Ож: значимо более низкие скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ, раннедиастолические скорости септального (е' sept) и латерального (е' later) отделов митрального кольца, отношение ранней диастолической скорости трансмитрального потока к ранней диастолической скорости движения митрального кольца (Е/е'). Однако если в группе с Ож по этим параметрам не было зафиксировано значимой отрицательной динамики, настораживает ее наличие у лиц без Ож: снизились диастолические скорости движения митрального кольца и соотношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Е/А). Частота выявления сниженных е' later и е' sept на 1 визите была выше в группе с Ож, на 2 визите в этой группе сохранялась тенденция к более низкой е' sept.

ФВ ЛЖ у всех пациентов на всех этапах исследования находилась в пределах референсных значений. На 2 визите отмечено ее увеличение в группе без Ож, обусловившее появление межгрупповых различий в конце наблюдения по этому параметру. Анализ параметров продольной деформации ЛЖ показал отсутствие динамики LV GLS внутри групп и меньшие значения LV GLS в группе с Ож, частота выявления сниженной LV GLS была выше в группе с Ож (таблица 3). Средние значения LV GLS в группе без Ож соответствовали норме, а в группе с Ож находились в пределах так называемой "серой зоны" (от -18 до -20%). При этом меньшие значения LV GLS в группе с Ож регистрировались благодаря худшим параметрам сегментарной деформации преимущественно передних и задних сегментов базального и среднего уровней ЛЖ. В группе с Ож ухудшилась сегментарная продольная деформация в базальном заднем сегменте ЛЖ, отмечена тенденция к улучшению деформации среднего нижнего сегмента ЛЖ, в группе без Ож — среднего нижне-перегородочного сегмента ЛЖ.

В динамике отмечалось прогрессивное уменьшение размеров ПЖ, связанное с уменьшением вызванной пневмонией нагрузкой на малый круг кровообращения, однако статистической значимости оно достигло только в группе без Ож (таблица 4). Объем правого предсердия на 1 визите в сравнении с данными госпитализации уменьшился, однако на 2 визите, оставаясь в пределах нормы, снова увеличился, и даже после индексации к ППТ для группы с Ож это увеличение осталось статистически значимым. За период наблюдения параметры систолической функции ПЖ (фракция изменения площади ПЖ, амплитуда смещения фиброзного кольца трикуспидального клапана) значимо не изменились, как и пиковая скорость трикуспидальной регургитации. Такой параметр диастолической функции, как максимальная диастолическая скорость латеральной части фиброзного кольца трикуспидального клапана, значимо не изменился.

На 1 визите время ускорения кровотока в выводном тракте ПЖ (ВУ ВТПЖ) в группе с ожирением было значимо меньше в сравнении с группой с нормальным ИМТ, что говорит о более высоком легочно-сосудистом сопротивлении в группе с Ож. В группе без Ож за время амбулаторного наблюдения ВУ ВТПЖ уменьшилось.

Отмечена положительная динамика параметров эндокардиальной деформации ПЖ в группе без Ож, в группе с Ож — тенденция к улучшению деформации свободной стенки ПЖ за счет сегментов среднего и апикального уровня (таблица 5). Средние величины RV LS и RV FWS между группами не различались, при этом RV FWS находились в пределах референсных значений, что наряду с положительной в целом динамикой структурных параметров ПЖ позволяет говорить о его функциональном восстановлении в обеих группах.

Обсуждение

Доказано, что Ож может повышать риск развития сердечной недостаточности, и связано оно с изменением геометрии камер сердца без каких-либо клинических проявлений заболевания, что затрудняет диагностику сердечной недостаточности. Известно, что при Ож развивается гиперволемия и гипердинамический тип кровообращения. На начальных этапах это может привести к дилатации ЛП [12][20], и наши данные подтверждают это — в конце наблюдения в группе с Ож была выявлена тенденция к большему индексу максимального объема ЛП. На данных биобанка Великобритании было показано, что Ож связано с большей ММ ЛЖ, худшей систолической функцией ЛЖ, бόльшими объемами и худшей функцией ЛП, а более высокий ИМТ связан с более высоким конечно-диастолическим объемом ЛЖ [8]. Применительно к нашим пациентам эти утверждения оказались верными только для абсолютных значений измерений ЭхоКГ, для значений продольной деформации ЛЖ и ФВ ЛЖ (для последней только на 2 визите). После индексации к антропометрическим показателям была зарегистрирована лишь тенденция к большему в группе с Ож индексу максимального объема ЛП, индексы остальных перечисленных параметров не различались. Возможно, из всех индексируемых показателей именно индекс максимального объема ЛП является самым чувствительным маркером Ож.

У больных с Ож создаются предпосылки для развития нарушений диастолической функции ЛЖ: избыток висцерального жира выделяет специфические цитокины, инициирующие процесс фиброза и способствующие формированию ригидности миокарда ЛЖ. Это, в свою очередь, ведет к повышению давления наполнения ЛП с последующим развитием его структурно-функциональных изменений [21]. С помощью ЭхоКГ ранее было показано ухудшение диастолической функции и параметров деформации миокарда при Ож [22]. Результаты говорят о том, что эти выводы правомочны для лиц без ССЗ, а также указывают на то, что функциональные изменения миокарда развиваются раньше, чем структурные.

Доказано, что дальнейшее прогрессирование постнагрузки ЛП ведет к повышению конечно-диастолического давления в ЛЖ и развитию патологического ремоделирования ЛЖ [12][20]. В настоящем исследовании была обнаружена лишь тенденция к более частому выявлению патологических типов ремоделирования ЛЖ в группе с Ож. Возможно, различия по этому показателю не достигли статистической значимости из-за небольшого стажа и/или тяжести Ож у пациентов.

Полученные данные о нормализации функции ПЖ согласуются с положительной динамикой данных КТ легких наших пациентов, однако в группе с Ож динамика эта была менее выражена — вероятно, в связи с действием факторов, способствующих развитию ремоделирования ПЖ у больных с Ож [23]. О полном восстановлении гемодинамики малого круга кровообращения наряду с неоднозначностью динамики размеров правого предсердия не позволяет говорить и укорочение ВУ ВТПЖ в группе без Ож. Следует отметить значимость этого параметра: кроме того, что его укорочение отражает повышение легочно-сосудистого сопротивления, по данным одного из более ранних исследований, укорочение ВУ ВТПЖ является одним из независимых предикторов систолической дисфункции ЛЖ в позднем восстановительном периоде после пневмонии COVID-19¹. Не было выявлено положительной динамики диастолической функции ПЖ в отличие от результатов другого отечественного годичного наблюдения перенесших пневмонию COVID-19 [24], вероятно, из-за более старшего возраста наших пациентов.

Несмотря на выявленное небольшое увеличение ФВ ЛЖ, продемонстрировавшее статистическую значимость в группе без Ож, улучшения LV GLS не было зафиксировано ни в одной из групп. Следует отметить и высокую частоту обнаружения сниженной LV GLS на 2 визите: в группе с Ож снижение LV GLS сохранялось у 31,3%, в группе без Ож у 12,2% пациентов. Учитывая тот факт, что параметры LV GLS и диастолической функции ЛЖ были хуже в группе с Ож, оно может рассматриваться как патогенетический фактор систолической и диастолической дисфункции ЛЖ после осложненного течения COVID-19.

Клиническая значимость настоящего исследования заключается в том, что, несмотря на положительную в целом динамику со стороны структурных параметров ЭхоКГ и функциональное восстановление ПЖ, было выявлено более выраженное ухудшение сердечно-сосудистого статуса у лиц, исходно не имевших ССЗ, но страдавших Ож — об этом свидетельствует более высокая у них частота впервые развившихся ССЗ, более низкие показатели систолической и диастолической функции ЛЖ. Таким образом, выдвинутая нами гипотеза подтвердилась относительно восстановительного периода пневмонии COVID-19. Что же касается госпитального периода, пациенты без ССЗ с Ож отличались только более высоким процентом поражения легочной ткани по данным КТ, но более длительной госпитализации и более агрессивной терапии они не требовали. Высокая частота впервые выявленных ССЗ, нарушений LV GLS и параметров диастолической функции ЛЖ через год после пневмонии COVID-19 в группе с Ож, а также отрицательная динамика показателей диастолической функции в группе без Ож являются основанием для продолжения кардиологического наблюдения этих пациентов.

Ограничением исследования является отсутствие данных о стаже Ож, а также о продольной деформации и диастолической функции ЛЖ до COVID-19 и в остром периоде заболевания.

Заключение

У лиц без ССЗ в течение года наблюдения после пневмонии COVID-19 отмечена высокая частота впервые развившихся ССЗ — у 55% лиц с Ож и у 17% лиц без Ож, что сопровождалось худшими показателями систолической и диастолической функции ЛЖ больных с Ож.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.