Консенсус для врачей по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией в общетерапевтической практике

Эксперты

Драпкина О. М. — д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России, президент "Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний" (РОПНИЗ) (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-4453-8430;

Мазуров В. И.* — д.м.н., профессор, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-0797-2051;

Мартынов А. И. — д.м.н., профессор, академик РАН, президент "Российского научного медицинского общества терапевтов" (РНМОТ), профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова" Минздрава России (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-0783-488X;

Насонов Е. Л. — д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой",президент "Ассоциации ревматологов России" (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-1598-8360;

Сайганов С. А. — д.м.н., профессор, ректор и заведующий кафедрой госпитальной терапии и кардиологии им. М. С. Кушаковского ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0001-8325-1937;

Лила А. М. — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, главный внештатный специалист-ревматолог Минздрава России, директор ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой" (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-6068-3080;

Башкинов Р. А. — ассистент кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0001-9344-1304;

Бобкова И.  Н. — д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО "Первого МГМУ имени И. М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский Университет), президент "Научного общества нефрологов России" (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-8007-5680;

Баймухамедов Ч. Т. — д.м.н., профессор, директор "Медицинского центра болезней суставов", вице-президент РОО "Казахская коллегия ревматологии" (Шымкент, Казахстан), ORCID: 0000-0003-3261-1036;

Гайдукова И. З. — д.м.н., профессор кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" Минздрава России, заместитель директора НИИ ревматологии (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0003-3500-7256;

Гусейнов Н. И. — д.м.н., профессор кафедры физиотерапии и спортивной медицины "Азербайджанского медицинского университета", главный врач ревматологического центра "АЯН" Минздрава Республики Азербайджан, главный внештатный ревматолог Республики Азербайджан (Баку, Азербайджан), ORCID: 0000-0002-6052-1727;

Дупляков Д. В. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтической терапии ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер" (Самара, Россия), ORCID: 0000-0002-6453-2976;

Елисеев М. С. — к.м.н., заведующий лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой" (Москва, Россия), ORCID: 0000-0003-1191-5831;

Мамасаидов А. Т. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 1 "Ошского государственного университета", президент ассоциации ревматологов Кыргызстана (Ош, Кыргызстан), ORCID: 0000-0003-2285-5598;

Мартусевич Н. А. — к.м.н., профессор кафедры кардиологии и внутренних болезней "Белорусский государственный медицинский университет", главный внештатный ревматолог Министерства здравоохранения Республики Беларусь (Минск, Республика Беларусь), ORCID: нет;

Мирахмедова Х. Т. — д.м.н., доцент, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 1 "Ташкентская медицинская академия" (Ташкент, Республика Узбекистан), ORCID: 0000-0003-1025-8825;

Муркамилов И. Т. — д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии "КГМА им. И. К. Ахунбаева", председатель правления "Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана" (Бишкек, Кыргызстан), ORCID: 0000-0001-8513-9279;

Набиева Дилдора Абдумаликовна — д.м.н., доцент, заведующий кафедрой факультетской и госпитальной терапии № 1 "Ташкентская медицинская академия" (Ташкент, Республика Узбекистан), ORCID: 0000-0002-7879-1522;

Невзорова В. А. — д.м.н., профессор, директор Института терапии и инструментальной диагностики ФГБОУ ВО "Тихоокеанский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный терапевт Минздрава России в ДВФО (Владивосток, Россия), ORCID: 0000-0002-0117-0349;

Остроумова О. Д. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и полиморбидной патологии, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России (Москва, Россия), ORCID: 0000-0002-0795-8225;

Салухов В. В. — д.м.н., профессор, начальник первой кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) имени академика Н. С. Молчанова ФГБВО ВО "Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова" Министерства обороны РФ (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0003-1851-0941;

Тогизбаев Г. А. — д.м.н., профессор, главный внештатный ревматолог МЗ Республики Казахстан, президент РОО "Казахская коллегия ревматологии" (Алматы, Казахстан), ORCID: 0000-0002-7842-1871;

Трофимов Е. А. — д.м.н., профессор кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э. Э. Эйхвальда, ученый секретарь ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" Минздрава России, заместитель директора НИИ ревматологии (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0003-3236-4485;

Халимов Ю. Ш. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г. Ф. Ланга, проректор по лечебной работе ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова" Минздрава России, главный эндокринолог комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, главный эндокринолог Министерства обороны РФ (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-7755-7275;

Чесникова А. И. — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 1 ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии Минздрава России в ЮФО (Ростов-на-Дону, Россия), ORCID: 0000-0002-9323-592X;

Якушин С. С. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом медико-социальной экспертизы ФГБОУ ВО "РязГМУ" Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, полномочный представитель РНМОТ по ЦФО (Рязань, Россия), ORCID: 0000-0002-1394-3791.

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований, входящих в состав нуклеотидов и нуклеопротеидов, играющих ключевую роль в энергообеспечении внутриклеточного метаболизма и функционирования цитоплазменных органелл. До недавнего времени в Российской Федерации (РФ) нормальным показателем МК в сыворотке крови считался уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл) для женщин и <420 мкмоль/л (7 мг/дл) для мужчин [1], "Американская коллегия ревматологов" (ACR) [2][3] и сообщество "NICE" (National Institute for Health and Care Excellence) [4] рекомендовали считать нормой уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл), "Британское общество ревматологов" <300 мкмоль/л (5 мг/дл) [5]. Вместе с тем, согласно резолюции совета российских экспертов, опубликованной в 2023г, принято считать, что нормальный уровень МК в крови не должен превышать 360 мкмоль/л (6 мг/дл) вне зависимости от пола [6]. При этом бессимптомной (БГУ) гиперурикемией (ГУ) было рекомендовано считать повышение МК в сыворотке крови >360 мкмоль/л (6 мг/дл) при отсутствии признаков подагры [7].

Решением совета экспертов с участием ведущих терапевтов, кардиологов, нефрологов, ревматологов и эндокринологов РФ в 2022-2023гг были разработаны алгоритмы ведения пациентов с ГУ, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск (ССР) [6, 8]. Вместе с тем, за 2023г появилось большое число российских и международных данных, уточняющих роль ГУ при ранее обсуждавшихся нозологических формах и состояниях — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), артериальная гипертензия (АГ), хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет (СД) 2 типа, и при ряде других заболеваний, роль ГУ при которых ранее широко не обсуждалась — остеоартрит (ОА), ревматоидный артрит (РА). Все это определило необходимость дополнительного экспертного обсуждения и обновления ранее сформированных подходов к наблюдению за пациентами с ГУ.

Эпидемиология гиперурикемии. ГУ (повышение уровня МК в сыворотке крови) широко распространена среди взрослого населения РФ (16,8% у лиц >25 лет) [1] и за рубежом (20,1% в США) [2], чаще выявляется у мужчин и возрастает по мере старения [1]. ГУ в 1,9 раза чаще встречается у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 25-30 кг/м² и в 4,2 раза чаще у лиц с ИМТ >40 кг/м² по сравнению с лицами с ИМТ <25 кг/м² [1]. В отдельных социальных группах распространенность ГУ может быть высокой и в молодом возрасте. Из 2148 профессиональных спортсменов РФ, средний возраст которых составил 24,9±6,8 лет, ГУ выявлялась у 20% мужчин и 6% женщин (в среднем, в 14,2% случаев) [9]. У лиц с ГУ в сравнении со спортсменами, имевшими нормальные уровни МК, регистрировались более высокие уровни в сыворотке крови креатинина, триглицеридов, печеночных ферментов, креатинфосфокиназы, миоглобина, а также значения ИМТ и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [9].

В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что, помимо подагры, ГУ представляет собой модифицируемый фактор риска (ФР) развития и прогрессирования основных хронических неинфекционных заболеваний, таких как АГ (в т.ч. преэклампсия) [10], ССЗ [11], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [12], СД 2 типа [13], ХБП, метаболический синдром [14], синдром обструктивного апноэ во сне [15]. Данные многочисленных эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что БГУ выступает независимым и модифицируемым сердечно-сосудистым ФР. В связи с этим возникла необходимость разработать алгоритм инициации уратснижающей терапии (УСТ) у пациентов в зависимости от ССР и наличия социально значимых неинфекционных заболеваний из группы эндокринных и ревматических болезней.

Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови. Механизмы развития ГУ можно разделить на 5 групп [16-18].

1. Нарушения экскреции МК через почки: генетические дефекты переносчиков МК в канальцах, снижение почечного кровотока;
2. Внепочечные варианты гипоэкскреции (дисфункция ABCG2 — мембранного белка, АТФ-связывающего кассетного транспортёра — в кишечнике, заболевания кишечника и т.д.);
3. Повышенное поступление пуринов с пищей: избыточное потребление мяса и продуктов, богатых фруктозой; прием лекарств, повышающих уровень МК (диуретики, тикагрелор, β-адреноблокаторы, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и др.);
4. Повышенный синтез пуринов: чрезмерная активность фосфорибозилпирофосфат синтетазы — фермента, приводящего к многократному увеличению синтеза пуринов;
5. Нарушение ресинтеза пуринов: при нарушении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина, которые окисляются до МК.

Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови представлены в таблице 1 [19].

Влияние ГУ на развитие и прогрессирование ССЗ. О наличии взаимосвязи сывороточной концентрации МК и ССЗ, как указано выше, известно в течение длительного времени, однако на данный момент нет однозначного мнения, является ли уровень МК просто маркером риска или причинным фактором развития ССЗ, либо, что наиболее вероятно, эта связь двусторонняя; а также влияет ли лечение, направленное на снижение уровня МК, на выживаемость пациентов с ССЗ [20].

На клеточно-молекулярном уровне ГУ провоцирует воспалительный процесс, усиливает окислительный стресс, снижает выработку оксида азота, что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению способности к вазодилатации [21]. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, влечет за собой повышение артериального давления (АД), ишемию миокарда и другие патологические эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы [22]. Неблагоприятное воздействие ГУ приводит к стимуляции синтеза ренина, интерстициальному воспалению, микрососудистому разрежению, афферентной артериолопатии, интерстициальному фиброзу и клубочковой гипертензии [16, 22]. Наконец, важную роль в развитие повреждения сосудов и почек может вносить микрокристаллическое воспаление, связанное с отложением кристаллов моноурата натрия в стенках артерий и мозговом веществе почек [23]. При этом известно, что кристаллы уратов могут обнаруживаться в стенках сосудов не только при подагре, но и в случае БГУ [24].

Уровень МК тесно взаимосвязан с такими состояниями, как АГ, дислипидемия, ожирение, СД 2 типа, которые в значительной степени ухудшают течение ССЗ [25]. Результаты популяционного исследования NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) продемонстрировали, что развитию и более тяжелому течению ССЗ способствует не только подагра, но и БГУ [26]. Согласно данным целого ряда исследований, риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий может повышаться при уровне МК >300 мкмоль/л (5 мг/дл) [27-30].

Результаты многочисленных исследований показали, что БГУ служит независимым ФР АГ [28-31], ишемической болезни сердца (ИБС) [32] и ХСН. Данное положение было закреплено в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии 2018г [33].

Согласно консенсусу по АГ у взрослых 2020г Российского кардиологического общества, всем пациентам с АГ рекомендуется исследование уровня МК в крови в связи с тем, что ее повышенный уровень является значимым фактором неблагоприятного течения АГ, а также имеет прямую связь с повышением риска сердечно-сосудистой смерти [34]. В Европейские рекомендации по профилактике ССЗ в последние годы внесена оценка уровня МК в сыворотке крови у пациентов, имеющих высокий ССР [35].

Особое внимание эксперты обратили на взаимосвязь между БГУ и развитием АГ. Метаанализ, включавший данные 55 607 пациентов, продемонстрировал прямую связь между повышенным уровнем МК в сыворотке крови и АГ, при этом нарастание уровня МК на 1 мг/дл сопровождалось увеличением риска возникновения АГ на 13% [36]. Обращает на себя внимание тот факт, что у 89% подростков с эссенциальной АГ повышению АД предшествовала ГУ [28]. Согласно исследованию Brisighella Heart Study, повышенный риск развития АГ отмечался преимущественно у лиц 3 и 4 квартиля распределения по уровню МК в сравнении с самым низким квартилем [37].

Согласно решению экспертного совета 2022г, целевой уровень МК у пациентов с АГ и высоким ССР должен составлять <300 мкмоль/л (5 мг/дл), а у пациентов с АГ и низким/умеренным ССР <360 мкмоль/л (6 мг/дл). Эксперты сошлись во мнении, что у всех пациентов с АГ за высокий уровень необходимо принимать концентрацию МК >360 мкмоль/л (6 мг/дл) независимо от пола пациента.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CARES (Gout and Cardiovascular Morbidities) изучалась сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. По сравнению с группой фебуксостата, в группе аллопуринола статистически значимо были ниже риск смерти от любых причин на 22% и риск сердечно-сосудистой смерти на 34% [38][39]. В работе MacIsaac RL, et al. (2016) также было показано, что при АГ и ГУ аллопуринол в дозе 300 мг значимо снижал риск развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда по сравнению с группой пациентов, которым УСТ не проводилась [40].

Обширный метаанализ 16 проспективных исследований с участием 164542 пациентов показал, что среди пациентов с ГУ отмечается более высокая частота возникновения ИБС по сравнению с контрольной группой (отношение шансов (ОШ)=1,13; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,07-1,20) [29]. Другой метаанализ 6 исследований с участием 5686 пациентов с инфарктом миокарда показал, что пациенты с ГУ были более подвержены развитию серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (отношение рисков (ОР)=3,44; 95% ДИ: 2,33-5,08) и летальному исходу (ОР=2,10; 95% ДИ: 1,03-4,26) [30]. В клиническом исследовании с участием 1017 пациентов с ИБС было установлено, что при уровне МК >433 мкмоль/л риск смерти по сравнению с группой больных ИБС с содержанием в крови МК <303 мкмоль/л возрастал с 3,4 до 17% (в 5 раз). Можно полагать, что высокий уровень МК выступает в качестве независимого предиктора преждевременной смерти у пациентов с подтверждённой ИБС [41].

Эксперты также обсудили результаты исследования ALL-HEART (Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease), где изучалась эффективность терапии аллопуринолом у пациентов с ИБС. Следует отметить, что аллопуринол назначался вне зависимости от исходного уровня МК, при этом большинство включенных в исследование пациентов имели нормоурикемию, что не являлось показанием для назначения УСТ. Основной вывод авторов заключался в том, что длительное применение высоких доз аллопуринола (600 мг) не сопровождается значимыми нежелательными явлениями, но при этом он не снижает риски сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и нормоурикемией [42][43]. В данном исследовании уровень МК у пациентов снижался до ≤180 мкмоль/л. Известно, что при столь низких показателях МК кривая смертности приобретают вид "U-образной" или "J-образной" кривой, что следует расценивать как нежелательный прогностический феномен [44].

ГУ представляет собой все более значимую проблему у пациентов с застойной ХСН. У данной категории пациентов повышение уровня МК в сыворотке крови регистрируется в 43-57% случаев [45]. В ряде опубликованных работ было показано, что ГУ приводила к повышению функционального класса ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New-York Heart Association), уменьшению толерантности к физической нагрузке и прогрессирующему снижению функции миокарда [31, 46]. В ходе метаанализа с участием 1456 пациентов с ХСН было показано, что при повышении уровня МК в сыворотке крови >6,5 мг/дл наблюдается рост риска смерти от всех причин: RR (Relative Risk, относительный риск) =2,13; 95% ДИ: 1,78-2,55) [32].

Важно отметить, что ГУ влияет не только на увеличение частоты летальных исходов, но и на частоту повторных госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка. Частота случаев смерти от всех причин была значительно выше в группе пациентов с уровнем МК в сыворотке крови >8,3 мг/дл (ОР=1,73; 95% ДИ: 1,19-2,25; р=0,004) [47]. При этом было показано, что УСТ благотворно повлияла на снижение частоты смертельных исходов в группе пациентов, достигавших целевых уровней МК [47].

Согласно данным, которые представили эксперты, УСТ аллопуринолом у пациентов с ГУ позволяет достигнуть лучшего контроля АД [48], снижает риск общей и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ССЗ [49], улучшает функциональные показатели сердца при ХСН [46], а также повышает общую выживаемость пациентов с АГ [40] и ХСН [50].

Влияние ГУ на ХБП. Метаанализ 13 наблюдательных когортных исследований с участием 190 718 пациентов, проведенный Li L, et al. (2014), показал, что повышенный уровень МК связан с развитием ХБП (отношение шансов (ОШ)=2,35; 95% ДИ: 1,59-3,46) [51]. Десятилетнее исследование пациентов с ХБП 3-4 стадии позволило установить, что ГУ является независимым ФР смерти от любой из причин, но не от прогрессирования ХБП [52]. Данное положение объясняется тем, что пациенты с ХБП значительно чаще умирают от ССЗ, чем от терминальной почечной недостаточности [53, 54].

В 5-летнем проспективном исследовании среди мужчин, не имевших в анамнезе заболеваний почек, но относящихся к наивысшему терцилю по уровню МК (7,1 мг/дл) отношение рисков (ОР) развития микроальбуминурии был в >2,27 раза (95% ДИ: 1,30-3,98) [55]. В ретроспективном исследовании с участием 803 пациентов с ХБП при повышенном уровне МК в сыворотке крови наблюдался риск прогрессирования заболевания до терминальной стадии. Авторы показали, что снижение уровня МК в сыворотке крови до 6,5 мг/дл может снизить риск формирования терминальной стадии ХБП [56]. ГУ ассоциировалась c более быстрым ухудшением функции почек — снижением расчетной СКФ (рСКФ) ≥3 мл/мин/1,73 м² в год (ОШ=1,38; 95% ДИ: 1,20-1,59; p<0,00001), альбуминурии (ОШ/ОР=1,94; 95% ДИ: 1,34-2,79; p=0,0004), впервые возникшей ХБП 3 стадии (ОШ/ОР=2,13; 95% ДИ: 1,74-2,61; p<0,00001) и прогрессированием до терминальной стадии ХБП (ОР=1,53; 95% ДИ: 1,18-1,99; p=0,001). Проведение УСТ у пациентов с ХБП в течение ≥1 года ассоциировалось со значительным улучшением показателя рСКФ (p=0,02), снижением креатинина в сыворотке крови (p<0,00001) и протеинурии (р=0,0005) по сравнению с контрольной группой лиц. Однако различий в формировании терминальной стадии ХБП получено не было (RR=0,61; 95% ДИ: 0,34-1,12; p=0,11) [57]. В проспективном исследовании, проведенном в ФГБНУ "НИИР им В. А. Насоновой", было показано, что у пациентов с подагрой приём аллопуринола в дозах, необходимых для достижения целевого уровня МК (<300 мкмоль/л у пациентов с тофусной подагрой и <360 мкмоль/л у остальных) сопровождался снижением уровня креатинина сыворотки, в т.ч. у пациентов, принимавших максимально высокие дозы препарата (700-900 мг/сут.) [58].

Вместе с тем, приведенные исследования имели ряд ограничений, в частности, они отличались большой гетерогенностью, включали как пациентов с нормальной функцией почек, так и пациентов с выраженными стадиями ХБП. Указанные ограничения не позволяли дать окончательный ответ на поставленный вопрос о необходимости коррекции ГУ при 2-3 стадиях ХБП и о пользе УСТ при отсутствии ХБП. С целью решения этих вопросов, а также обобщения и объективизации имеющихся данных, под руководством академика РАН В. И. Мазурова в 2023г был выполнен метаанализ с включением международных и российских данных 217682 пациентов из 7 рандомизированных контролируемых исследований [59] и 23 обсервационных исследований [60], в котором была установлена прямая взаимосвязь между увеличением уровня МК в сыворотке крови и снижением СКФ как у пациентов с наличием ХБП, так и у лиц с нормальной рСКФ. Общее количество участников в рандомизированных контролируемых исследованиях выполненного метаанализа составило 1203 человека, среднее количество участников одного исследования — 172 человека. Минимальная выборка включала в себя 40 пациентов (Shi Y, et al., 2011 [61]), в то время как максимальная (Kimura K, et al., 2018 [62]) — 441 пациента. Возраст участников варьировал от 39,7 до 72,1 лет (средневзвешенный возраст 60,0 лет). В обсервационных исследованиях общее количество участников составило 216479 человек, при среднем количестве в одном исследовании — 9412. Минимальное количество участников — 407 пациентов (Nagano S, et al., 2017 [63]), максимальное (Wang S, et al., 2011 [64]) — 94372 человека. Возраст субъектов варьировался от 39,4 до 74,0 лет (со средневзвешенным возрастом в 56,9 лет). Пациенты с любыми формами вторичной ГУ в метаанализ не включались.

Результаты проведенного метаанализа показали, что выраженность негативного влияния ГУ на рСКФ увеличивалась по мере нарастания стадии ХБП. Так, увеличение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл приводит к снижению СКФ на 1,18 (95% ДИ: от -1,12 до -1,24) мл/мин/1,73 м² в когорте пациентов с исходно нормальной функцией почек и на 1,87 (95% ДИ: от -1,83 до -1,90) мл/мин/1,73 м² в смешанной популяции по наличию ХБП. Влияние МК на СКФ нарастает на фоне увеличения длительности воздействия ГУ. За период <6 лет на фоне ГУ СКФ снижается в среднем на 4,4 (95% ДИ: от -1,2 до -7,7) мл/мин/1,73 м², за период ≥6 лет на 6,2 (95% ДИ: от -4,3 до -8,1) мл/мин/1,73 м² [60]. Полученные результаты исследования определили значимость своевременной коррекции ГУ — до формирования ХБП или на ранних стадиях снижения клубочковой фильтрации.

Отдельного внимания экспертов привлек факт влияния ГУ на функцию почек при наиболее значимых неинфекционных эндокринологических и ревматических заболеваниях — СД 2 типа, РА и ОА [65-67].

При анализе результатов обследования пациентов с РА встречаемость ХБП 2-4 стадий при наличии ГУ составила 50 vs 35,5% при отсутствии ГУ (p<0,001). Причем при ГУ преобладали 3-4 стадии ХБП, тогда как при нормоурикемии преобладала 2 стадия ХБП [65][68].

Для определения роли ГУ в развитии патологии почек среди больных с ОА были проанализированы данные 1026 пациентов (530 из них с наличием БГУ и 496 с нормальным уровнем МК в сыворотке крови) [67]. В ходе исследования было выявлено, что у больных ОА с БГУ достоверно чаще регистрировались ХБП (54,0 vs 25,8%, р<0,001) и мочекаменная болезнь (19,6 vs 8,7%; p<0,001). Более того, у пациентов со стойким повышением МК в сыворотке крови отмечалось более тяжелое течение ХБП: 1 стадия (СКФ >90 мл/мин/1,73 м²) — 17,1 vs 34,4% у больных ОА с нормоурикемией (р=0,001); 3А стадия (СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м²) — 30,8 vs 7,8% у больных ОА с нормоурикемией (р<0,001). В группе больных ОА с ГУ при достижении целевого уровня МК вероятность прогрессирования стадии ХБП через 6-12 мес. проводимой терапии была значимо ниже (ОШ=0,087; 95% ДИ: 0,011-0,701; р=0,006), чем в группе пациентов с ОА, у которых сохранялась ГУ [67].

Эксперты обсудили влияние УСТ на функцию почек у пациентов с ХБП. В рекомендациях некоторых профессиональных сообществ по ведению пациентов с подагрой (Япония, Тайвань, Китай и Португалия) высказывается мнение, что ГУ подлежит медикаментозному лечению при неэффективности нефармакологических методов терапии, высоком уровне МК в крови и наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, почек и метаболических нарушений [69-71]. Согласно японским национальным рекомендациям, при уровне МК не <9 мг/дл (540 мкмоль/л) медикаментозную терапию следует рассматривать независимо от модификации образа жизни. Применение УСТ возможно в тех случаях, когда уровень МК в сыворотке достигает ≥8 мг/дл (480 мкмоль/л), если у пациента имеются сопутствующие заболевания, в особенности патология почек (ХБП, мочекаменная болезнь) [70]. В "Руководстве по диагностике и лечению ГУ и подагры в Китае" предлагается рассмотреть применение уратснижающих препаратов пациентам с БГУ при уровне МК в сыворотке крови >540 мкмоль/л или >480 мкмоль/л при условии наличия одного из следующих сопутствующих заболеваний: АГ, дислипидемии, СД 2 типа, ожирения, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), ИБС, ХСН, уратной нефропатии или нарушения функции почек (≥2 стадия ХБП) [71].

Метаанализ 14 клинических исследований с участием 1096 человек продемонстрировал, что УСТ сопровождалась снижением риска прогрессирования ХБП до терминальной стадии (RR=0,42; 95% ДИ: 0,22-0,80). При наблюдении >3 мес., на фоне УСТ отмечалось увеличение СКФ (+6,82 мл/мин/1,73 м²; 95% ДИ: 3,50-10,15). В группе пациентов, получавших аллопуринол, нарастания протеинурии не наблюдалось [72]. Эти данные согласуются с другим метаанализом 16 клинических исследований с участием 1211 человек, где также было показано, что УСТ снижала риск прогрессирования ХБП до терминальной стадии (RR=0,45; 95% ДИ: 0,31-0,64; р<0,001). Кроме того, УСТ уменьшала риск сердечно-сосудистых событий на 60% (RR=0,40; 95% ДИ: 0,17-0,62; р<0,001). УСТ обладает нефропротективным действием по сравнению с контролем (снижение рСКФ на 4,10 мл/мин/1,73 м² в год медленнее; 95% ДИ: 1,86-6,35), а также способствует снижению протеинурии/альбуминурии [73].

Таким образом, ГУ ассоциирована с ухудшением СКФ, альбуминурией, развитием ХБП и прогрессированием ХБП до терминальной стадии.

Эксперты обратили особое внимание на результаты проведенного метаанализа (В. И. Мазуров и др., 2023 [59]) 7 РКИ (1203 пациента), которые показали, что УСТ обладает нефропротективным эффектом. Так, на фоне лечения ингибиторами ксантиноксидазы у пациентов с ХБП и ГУ отмечаются более высокие показатели СКФ по сравнению с пациентами, не получавшим медикаментозную УСТ (+3,0 мл/мин/1,73 м²; 95% ДИ: 0,4-5,6; р=0,022). Применение УСТ (аллопуринол или фебуксостат) снижает в среднем на 3,3 мг/дл (95% ДИ: от -2,8 до -3,8; p<0,001) уровень МК в сыворотке крови за период 3-15 мес. по сравнению с лицами, не получавшими медикаментозную УСТ [59].

Выявленные закономерности сохранялись и при лечении ХБП у больных СД 2 типа, РА и ОА.

Согласно данным метаанализа 10 клинических исследований с участием 866 пациентов с СД 2 типа было установлено, что аллопуринол был более эффективен в снижении уровня МК у пациентов по сравнению c не получавшими УСТ (p=0,0001), а также группой плацебо (p<0,00001). Кроме того, в группе лиц, получавших аллопуринол, уровень белка в суточной моче и сывороточного креатинина (разница средних (РС) -0,41; 95% ДИ: от -0,77 до -0,04; p=0,03) были значительно ниже, чем в группе контроля. Значимых нежелательных явлений у пациентов, получавших УСТ, не наблюдалось [74].

Получены данные и о положительном влиянии нормоурикемии на рСКФ при РА и ОА [65-67]. Проведение как немедикаментозной, так и медикаментозной УСТ при ревматических заболеваниях и ГУ приводило к снижению уровня МК в сыворотке крови. При этом в группе больных ОА с БГУ, получавших аллопуринол или фебуксостат, отмечалась более значимая положительная динамика во временных интервалах 6-12, 9-15 и 12-24 мес. При применении медикаментозной УСТ в течение 6-12 и 9-15 мес. по сравнению с пациентами, которым проводилась немедикаментозная терапия, наблюдалось значимое увеличение рСКФ [67].

У пациентов с ОА и ГУ, которым проводилась медикаментозная УСТ, в отличие от пациентов, получавших немедикаментозное лечение, вероятность прогрессирования стадии ХБП через 6-12 мес. (ОШ=0,252; 95% ДИ: 0,078-0,815; р=0,031) и 9-15 мес. (ОШ=0,216; 95% ДИ: 0,057-0,822; р=0,024) проводимой терапии была достоверно ниже [67].

Влияние ГУ на течение, прогрессирование и коморбидность РА и ОА. РА является распространенным иммуновоспалительным ревматическим заболеванием, ассоциирующимся с высоким уровнем общей и сердечно-сосудистой смертности, а также выраженной инвалидизацией пациентов [75]. ГУ может быть одним из ФР сохранения высокой активности и рентгенологического прогрессирования РА и коморбидной патологии, что подтверждено данными ряда экспериментальных работ [65][68][76]. Предположение о возможном негативном влиянии ГУ на течение РА послужило поводом к формированию в рамках "Санкт-Петербургского городского регистра пациентов с подагрой и БГУ" выборки пациентов с РА и ГУ (n=967). По результатам ретроспективного анализа данных 5-летного наблюдения (n=967) установили, что ГУ встречается при РА с частотой (23,99%), что превышает популяционные показатели (16,8%). ГУ при РА чаще наблюдается у лиц ≥45 лет. При наличии ГУ при РА показано увеличение встречаемости сердечно-сосудистых, метаболических и почечных коморбидных состояний (АГ — 85,56%, ожирение — 27%, СД 2 типа — 23,91%, неалкогольная жировая болезнь печени — 48,88%, ХБП — 68,89%) по сравнению с общей популяцией и РА без ГУ (p<0,01 для всех) [65].

Повышение МК ассоциируется с быстрым прогрессированием рентгенологических изменений суставов при РА и более редким достижением ремиссии или низкой активности заболевания по индексу DAS-28 (Disease Activity Score) по сравнению с сопоставимыми по демографическим показателям, исходной активности и лечению пациентами РА без ГУ. В то же время достижение целевых уровней МК при РА на фоне УСТ значимо увеличивает вероятность уменьшения клинической и лабораторной активности РА и ассоциируется с увеличением рСКФ [68].

Важной представляется ассоциация между ГУ и развитием ССЗ при РА, выявленная Panoulas VF, et al. [77]. В более позднем исследовании Chiou A, et al. на основании 12-летнего наблюдения за 1999 пациентами с РА, было сделано заключение о влиянии ГУ на сердечно-сосудистую смертность даже в случае умеренного повышения уровня МК в сыворотке крови (МК >6,8 мг/дл до 8 мг/дл) — ОР=1,56; 95% ДИ: 1,11-2,21), несмотря на отсутствие связи между ГУ и тяжестью РА [78].

Другим социально значимым ревматическим заболеванием является ОА, являющийся самым распространенным заболеванием суставов среди населения РФ (13% лиц >18 лет) [79].

В ходе анализа данных 1038 больных ОА, включенных в "Санкт-Петербургский городской регистр пациентов с подагрой и БГУ", было выявлено, что у пациентов с ОА и ГУ имеются такие особенности течения ОА как поражение кистей с формированием деформаций, а также узлов в области проксимальных (Бушара) и/или дистальных (Гебердена) межфаланговых суставов (9,1%), частое выявление остеонекроза (5,2%) и наличие данных об эндопротезировании суставов (2,6%) достоверно чаще регистрировавшихся у пациентов с повышенным уровнем МК в сыворотке крови по сравнению с больными ОА без ГУ (p<0,05).

При оценке распространенности сопутствующих заболеваний было выявлено, что у больных ОА с ГУ, по сравнению с лицами, страдающими ОА и имеющим нормальный уровень МК в сыворотке крови, достоверно чаще встречаются АГ (80,5 vs 55,5%; p<0,001), фибрилляция предсердий (5,4 vs 1,8%; p=0,002), ХСН (17,5 vs 6,6%; p<0,001), СД 2 типа (29,2 vs 13,4%; p<0,001), ожирение (49,3 vs 16,6%; p<0,001), гиперхолестеринемия (68,8 vs 62,9%; p=0,047) [Мазуров В. И., Башкинов Р. А. и соавт., собственные неопубликованные данные]. МК как в виде кристаллов, так и в растворенной форме активирует повреждение и потенцирует гибель хондроцитов путем высвобождения активных молекул кислорода, активации пути некроптоза, формирования нейтрофильных ловушек, синтеза провоспалительных цитокинов и других возможных патогенетических механизмов, опосредующих локальное воспаление [80]. При этом вероятность выявления признаков депонирования кристаллов уратов в области коленных суставов у пациентов с БГУ превышает 20% и всего в 1,8 меньше, чем у пациентов с подагрой [81].

Интересными являются исследования по оценке взаимосвязи между ГУ и псориатическим артритом (ПсА). Результаты некоторых из них демонстрируют более высокие уровни МК в сыворотке крови у пациентов с ПсА, а также значимое влияние ГУ на тяжесть клинических проявлений и степень воспаления у данной категории пациентов [82]. В ходе получения результатов исследований, подтверждающих наличие патологических взаимосвязей для сопутствующего течения двух патологий, иностранными ученными был предложен термин "PSOUT" [83]. В литературе имеется ограниченное количество данных, демонстрирующих влияние УСТ на течение ПсА с ГУ.

Влияние ГУ на развитие инсулинорезистентности, предиабета, СД 2 типа и его осложнений. По результатам наблюдения за 5012 пациентами с ГУ было показано, что ОР развития СД 2 типа в течение 15 лет составило 1,87 (95% ДИ: 1,33-2,62), предиабета — 1,25 (95% ДИ: 1,04-1,52), а инсулинорезистентности — 1,36 (95% ДИ: 1,23-1,51) [84]. Согласно данным проспективного 10-летнего исследования, включавшего 3200 пациентов, было установлено, что повышенный уровень МК приводит к увеличению риска развития предиабета (нарушенной гликемии натощак) (RR=1,26; 95% ДИ: 1,06-1,5; p=0,01). У лиц этой же популяции, имевших более высокий уровень МК, отмечался повышенный риск развития новых случаев СД 2 типа и метаболического синдрома [85].

Два обширных метаанализа, направленных на изучение заболеваемости СД 2 типа, связанной с уровнем МК в сыворотке крови, показали аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что риск возникновения СД 2 типа возрастает на 6-11% при каждом увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл [86][87].

Метаанализ с участием 20891 пациента с СД 2 типа показал, что каждое повышение уровня МК в сыворотке крови на 1,68 мг/дл приводит к увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 28%, а смертности на 9% [88].

Наряду с этим, метаанализ, включавший >6 тыс. пациентов с СД 2 типа, показал, что ГУ достоверно связана с повышенным риском развития диабетической полинейропатии (RR=1,95; 95% ДИ: 1,23-3,11; р=0,005), а уровень МК у пациентов СД 2 типа, осложненного полинейропатией, значимо превышал таковой у больных СД 2 типа без полинейропатии [89]. В ряде исследований удалось установить, что повышенная концентрация МК связана с ухудшением течения диабетической ретинопатии [90, 91].

Помимо этого, в 5-летнем проспективном исследовании было выявлено, что более высокие уровни МК в сыворотке крови прямо коррелируют с увеличенным риском новых случаев диабетической нефропатии у лиц с СД 2 типа (ОШ=2,10; 95% ДИ: 1,16-3,76; p<0,01), что соответствует увеличению риска развития диабетической нефропатии на 21% при каждом увеличении МК на 81 мкмоль/л [92].

В другом исследовании с участием 2367 пациентов с СД 2 типа, которые наблюдались в среднем в течение 4,6 лет, было отмечено, что уровень МК >6,3 мг/дл является сильным предиктором прогрессирования диабетической нефропатии (ОР=1,54; 95% ДИ: 1,42-1,68) [93].

В результате ряда проведенных клинических исследований было выявлено, что препараты из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, помимо доказанных преимуществ в отношении сердечно-сосудистых исходов течения патологии почек у пациентов с СД 2 типа, ХСН и ХБП, имеют значимый плейотропный уратснижающий эффект [94], который составляет от -31,48 мкмоль/л (95% ДИ: от -37,35 до -25,60) при СД 2 типа до -91,38 мкмоль/л (95% ДИ: от -126,53 до -56,24) у пациентов без СД [95].

Наконец, по данным крупного проспективного 6-летнего исследования, проведенного на >400 пациентов с подагрой без СД 2 типа, оказалось, что помимо "традиционных" ФР с развитием СД 2 типа ассоциируется ГУ, а также показатели, отражающие тяжелое течение подагры (наличие тофусов, частые приступы артритов), тогда как уровень МК <300 мкмоль/л, достижение которого было следствием лекарственной терапии, напротив отождествлялся с достоверным снижением риска СД 2 типа [96][97].

Таким образом, наличие ГУ является ФР прогрессирования многих социально значимых неинфекционных заболеваний терапевтического профиля (АГ, ССЗ, СД 2 типа, ХБП, РА, ОА).

Основываясь на полученных данных, эксперты пришли к выводу, что длительная УСТ может способствовать улучшению функции почек как в популяции пациентов без ХБП, так и у больных с ХБП, в т.ч. при наличии эндокринных и ревматических заболеваний (рисунок 1).

Заключение

Важность контроля над ГУ на фоне АГ и других ССЗ, ХБП была подтверждена экспертами "Европейского общества по АГ", российскими и иностранными консенсусами [6][8][21][33][34][98][99]. Согласно опубликованным зарубежным и отечественным экспертным консенсусам по ведению пациентов с ГУ и высоким ССР, 5-ступенчатая схема лечения ГУ выглядит следующим образом [6][8][21][98][99]:

1. Оценить уровень МК в сыворотке крови; считать целевым уровнем 5 мг/дл (300 мкмоль/л) при высоком ССР, наличии ХБП, РА и ОА;
2. Оценить наличие сопутствующих заболеваний и проводимую терапию; по возможности, прекратить прием препаратов, влияющих на уровень МК в сыворотке крови;
3. Информировать пациентов о заболевании, образе жизни и физической активности, чтобы обеспечить соблюдение долгосрочного лечения;
4. Рассмотреть стартовую терапию ингибиторами ксантиоксидазы при высоком ССР, наличии ХБП, РА или ОА. Аллопуринол является препаратом первой линии УСТ. В случае недостижения целевого уровня МК при назначении терапевтических доз аллопуринола или его непереносимости может быть назначен фебуксостат;
5. Проводить контроль безопасности лечения уратснижающих препаратов и титровать дозу до достижения целевого уровня МК в сыворотке крови;
6. После достижения цели лечения продолжать контролировать уровень МК в сыворотке крови 2 раза в год, в особых случаях рассмотреть комбинированную терапию.

В рамках настоящего экспертного совета достигнут консенсус, в котором обсуждались целевые уровни МК при АГ, высоком риске ССЗ, ХБП, предиабете и СД 2 типа, РА и ОА, принципы немедикаментозного лечения, коррекция текущей медикаментозной терапии, а также особенности УСТ у данной категории больных. Экспертная группа рассмотрела вопросы по инициации и титрации УСТ у пациентов с АГ, высоком риске ССЗ, ХБП, СД 2 типа, РА и ОА, а также мониторингу эффективности лечения. Эксперты сошлись во мнении о необходимости разработки алгоритма ведения и маршрутизации пациентов с АГ и ГУ, высоким риском ССЗ, ХБП, СД 2 типа, РА и ОА для врачей первичного звена здравоохранения.

По итогам заседания эксперты пришли к следующим выводам:

1. Целевой уровень МК у пациентов с АГ, СД 2 типа, РА или ОА с низким или умеренным ССР составляет <360 мкмоль/л, а у лиц высокого или очень высокого ССР и ХБП 2-4 стадий <300 мкмоль/л. Снижение уровня МК в сыворотке крови <180 мкмоль/л нежелательно.
2. Немедикаментозная терапия ГУ включает в себя снижение массы тела при ожирении, диету с ограничением пуринов животного происхождения, отказ от подслащенных сахаром напитков и алкоголя. Диета рекомендована всем пациентам с ГУ на долгосрочную перспективу.
3. Пациентам с ССЗ и ГУ при возможности рекомендуется отменить прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (рассмотреть возможность применения клопидогрела) и диуретиков (в особенности, тиазидных и тиазидоподобных). В связи с положительным действием на пуриновый обмен, при наличии прямых показаний, следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом — блокатора рецептора ангиотензина II лозартана, фибратов (фенофибрат), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и др.) и ингибиторов З-гидрокси-З-метилглютарил коэнзим А-редуктазы (аторвастатин, розувастатин).
4. Пациентам с СД 2 типа, ХСН и ХБП при наличии прямых показаний к назначению следует рассмотреть возможность включения в схему лечения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и др.), как препаратов, имеющих значимый плейотропный уратснижающий эффект.
5. При недостаточной эффективности немедикаментозной терапии и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом, пациентам с АГ, ХБП, РА, ОА и ГУ рекомендуется назначить медикаментозную УСТ.
6. К препаратам первой линии терапии БГУ относится аллопуринол. Начальная доза аллопуринола при СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²составляет 100 мг/сут. При недостижении целевых уровней МК в сыворотке крови рекомендуется последующее постепенное увеличение дозы препарата до достижения целевого уровня МК под контролем содержания в крови МК 1 раз/мес. У пациентов с 3 стадией ХБП начальная доза аллопуринола составляет 50 мг/сут. с титрованием при необходимости по 50 мг до 300 мг/сут. максимально. У пациентов с 4-5 стадиями ХБП, не получающих заместительную почечную терапию, от применения ингибиторов ксантиноксидазы следует воздержаться. В случае непереносимости аллопуринола возможно назначение фебуксостата в дозе 40-80 мг/сут. При недостаточной их эффективности возможно применение препаратов из группы урикозуриков, как в режиме монотерапии (при выявлении сниженной суточной экскреции МК с мочой), так и в комбинации: аллопуринол + урикозурик (бензбромарон, пробенецид, этамид). После достижения целевого уровня МК рекомендуется продолжать терапию в минимально эффективной дозе в течение длительного времени с контролем уровня МК не реже двух раз в год.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.