С-реактивный белок при хронической сердечной недостаточности и саркопеническом ожирении

Введение

Хронической сердечной недостаточностью (ХСН) страдает >7% населения. У пациентов с ХСН зачастую встречается саркопеническое ожирение (СОж), что подтверждено проспективным многоцентровым исследованием SICA-HF (Studies Investigating Co-morbidities Aggravating Heart Failure) [1][2]. Системное воспаление является патогенетической основой ХСН [3]. Прогрессирование ХСН может быть обусловлено гормональной активностью жировой массы при СОж [4]. Системное воспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, эндокринные нарушения являются патогенетическими факторами, способствующими развитию СОж [5].

С-реактивный белок (СРБ), определенный высокочувствительным методом (вчСРБ), является известным маркером системного воспаления, а его уровень в крови коррелирует с тяжестью и исходами ХСН и СОж. Саркопения и ХСН нередко встречаются у одного и того же пациента, существенно ухудшая качество жизни и прогноз больного [6-11]. Следовательно, концентрация вчСРБ при этих патологиях имеет клиническую значимость и требует дальнейшего изучения.

Цель — анализ современных научных исследований и публикаций, посвященных роли вчСРБ в патогенезе ХСН и СОж, а также оценке взаимосвязи вчСРБ и тяжести течения заболевания, прогноза при ХСН, СОж и при их сочетании.

Материал и методы

Поиск отечественных и зарубежных публикаций по исследуемой теме проводился в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием таких ключевых слов, как саркопения (sarcopenia), ожирение (obesity), саркопеническое ожирение (sarcopenic obesity), С-реактивный белок (С-reactive protein), ХСН (CHF), хроническое воспаление (chronic inflammation). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных статьях, метаанализах. Глубина поиска составила 7 лет. Годы поиска 2016-2023гг.

Результаты

СРБ — это негликозилированный белок, с молекулярной массой 118 тыс. кДа, который состоит из 5 субъединиц, представляющих собой симметрично расположенные протомеры, находящиеся в нековалентном взаимодействии. СРБ выполняет множество функций, в т.ч. регулирует процессы воспаления и формирования иммунного ответа, активирует систему комплемента [12]. Подтверждена роль СРБ и в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний, в т.ч. сердечно-сосудистых. Известно, что в местах локального воспаления СРБ способен вступать в соединение с мембранами клеток, подвергнутых апоптозу. Здесь СРБ необратимо диссоциирует с образованием 5 мономерных субъединиц, после чего, откладываясь в тканях, обретает провоспалительные свойства. Таким образом, мономерный СРБ способен кумулироваться в атеросклеротических бляшках и активизировать воспалительную реакцию, что в свою очередь может влиять на формирование и дальнейшее прогрессирование заболеваний атеросклеротического генеза [13]. СРБ принимает участие во всех стадиях атеросклеротического процесса: активация системы комплемента и эндотелиальных клеток сосудов, ангиогенез, тромбоз, накопление липидов и апоптоз [14]. Как известно, атеросклероз — одна из основных причин развития ишемической болезни сердца, исход которой зачастую приводит к ремоделированию сердца, способствуя развитию ХСН.

Жировая ткань (и подкожная, и висцеральная) продуцирует факторы, детерминирующие инсулинорезистентность, увеличение показателей артериального давления, нарушение транспорта холестерина в плазме крови в составе липопротеинов, а также провоцирующие состояния окислительного стресса и системного воспаления. Значительное число метаболических нарушений вызывают структурные и функциональные нарушения сердца. К таким факторам относят фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (Monocyte Chemotactic Protein 1, MCP-1), молекулу межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule, ICAM), интерлейкин (ИЛ)-6 [4].

Жбанов К. А. и др. (2022) [15] провели наблюдательное проспективное исследование — 86 пациентов обоих полов со стабильной ХСН ишемического генеза c сердечной недостаточностью (СН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (n=47) и с СН с низкой ФВ (n=39) и 40 здоровых добровольцев. У каждого из исследуемых определяли уровень вчСРБ. Изучались клинические характеристики при ХСН во взаимосвязи с уровнем вчСРБ. Пациенты с ХСН, находились на амбулаторном лечении. В течение 2 лет наблюдения анализировались такие показатели, как сердечно-сосудистая смертность и госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. В группе СН с низкой ФВ у пациентов III-IV функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association) в сопоставлении с I-II ФК по NYHA уровни вчСРБ показали следующие значения: Медиана [интерквартильный размах], (Ме [Q25; Q75]) маркера составила 6 [ 2; 21] мг/л vs 1,04 [ 0,75; 2,57] мг/л (р=0,012) [15].

Хазова Е. В. и др. (2022) провели исследование, в котором определяли концентрацию вчСРБ у пациентов обоего пола со стабильной ХСН. В ходе исследования пациенты были разделены на 3 группы по уровню вчСРБ: <1, 1-3 и >3 мг/л, соответственно категориям: низкий, средний и высокий риск возникновения и прогрессирования кардиоваскулярных событий. У мужчин наблюдался повышенный уровень вчСРБ: 3,29 [ 1,27; 7,77] мг/л, у женщин 3,14 [ 1,59; 7,23] мг/л, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,874). Высокий риск сердечно-сосудистых событий был определен у половины исследуемых обоих полов (53% мужчин и 51% женщин). Значения вчСРБ были выше у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка (ЛЖ) — 3,5 [ 1,6; 9] мг/л по сравнению с пациентами с умеренно сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ — 3,29 [ 2,08; 6,7] мг/л (р=0,952) и 3,1 [ 1,28; 7,7] мг/л, соответственно (р=0,873) [16].

В исследовании Фeдоровой Т. А. и др. (2019) изучался уровень вчСРБ при ХСН II-III ФК и метаболическом синдроме у 74 пациентов. Участники исследования были разделены на 2 группы в зависимости от наличия метаболического синдрома. Повышенный уровень вчСРБ (32,97±26,36 мг/л) зарегистрирован у 98% больных первой группы и у 57% пациентов второй. Наряду с этим, у 15 пациентов из общего числа выбранных больных концентрация белка в крови значительно превышала референсные значения, в отдельных случаях уровень белка был в диапазоне 73-88 мг/л. У пациентов с II ФК средний уровень вчСРБ составил 24,44±6,3 мг/л, с III ФК — 29,28±4,11 мг/л (p>0,05) [17]. Таким образом, в данной работе было обнаружено повышение уровня маркера у пациентов с метаболическим синдромом, однако значимой разницы у пациентов с ХСН с разным ФК обнаружено не было.

Влияние уровня вчСРБ на прогноз пациентов с установленной ХСН оценивалось в исследовании Opotowsky AR, et al. (2018), показавшем повышенный риск достижения комбинированной кардиоваскулярной точки при ХСН с вчСРБ >2,98 мг/л (30,5 vs 11,3%, отношение рисков (hazard ratio, HR)=3,26, 95% доверительный интервал (ДИ): 2,25-4,70, р<0,001) и риск смерти от всех причин (11,9% vs 1,5%; HR=8,04, 95% ДИ: 3,56-18,17, р<0,001) [18].

В исследовании Pellicori P, et al. (2020), включившем 4423 пациента, ХСН определялась как соответствующие симптомы или признаки, сопровождающиеся снижением ФВ ЛЖ <40%. Медиана [Q25; Q75] вчСРБ в плазме крови для пациентов с диагнозом ХСН (n=3756) составила 3,9 [ 1,6; 8,5] и 2,7 [ 1,3; 5,1] мг/л для тех, у кого ХСН не было (n=667; p<0,001). Пациенты с вчСРБ ≥10 мг/л (n=809; 22%) были старше и у них имелись более выраженные застойные явления, чем у пациентов с вчСРБ <2 мг/л (n=1117, 30%). Выявлено, что 70% пациентов с СН, обращающихся за помощью в медицинские организации, имеют вчСРБ ≥2 мг/л, что ассоциировалось со снижением ФВ ЛЖ и признаками застоя. Повышенные концентрации вчСРБ в плазме крови позволяют прогнозировать более высокий риск смерти от всех причин, вне зависимости от возраста и симптомов [19].

В работе Örsçelik Ö, et al. (2019) выявлено увеличение концентрации вчСРБ у пациентов с ХСН III-IV ФК, по сравнению с больными ХСН I-II ФК — Me [min-max] 15,5 [ 0,89-82] и 2,6 [ 0,33-25] мг/л, соответственно (р<0,001) [20]. Таким образом, данное исследование показывает наличие значимых отличий в уровне маркера в зависимости от ФК ХСН.

С возрастом увеличивается распространенность сердечно-сосудистых патологий, исходом которых является ХСН. При данной патологии значительно ускоряются процессы снижения мышечной функции и силы, что способствует снижению мышечной массы и приводит к атрофии мышечных волокон с последующим развитием их дисфункции — саркопении [21-23]. Саркопения является прогрессирующим заболеванием скелетных мышц и ассоциируется с увеличением риска нежелательных исходов. В разных возрастных категориях саркопения наблюдается у 5-13% среди лиц в возрасте 60-70 лет, у людей >80 лет в 50% [24].

Следует отметить, что потеря функциональности мышц происходит, в т.ч. за счет инфильтрации мышечной ткани элементами жировой и соединительной ткани [25] ХСН содействует развитию саркопении благодаря наличию общих механизмов патогенеза [26][27]. Равным образом, истощение мышечной массы отрицательно влияет на развитие и прогрессирование СН [28].

Уменьшение объема мышц конечностей и их функциональных возможностей, а также дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы приводит к одышке, снижению способности переносить нагрузку и ограничению физической активности. Данные симптомы характерны для ХСН [25][29]. Эргорефлекс, заключающийся в изменении гемодинамики, частоты дыхания и тонуса автономной нервной системы в ответ на накопление продуктов метаболизма и механическое растяжение при физической нагрузке посредством реакции мышечных эргорецепторов, является одним из возможных механизмов влияния саркопении на патогенез ХСН. Из этого следует, что саркопения способна усугублять патологическую нейрогуморальную активацию при ХСН [28].

Park C-H, et al. (2018) провели наблюдательное исследование, отразившее связь уровня вчСРБ и саркопении. В двух центрах здоровья в Южной Корее учитывались данные о составе тела, уровне вчСРБ у 237838 человек. Участвующие в исследовании были разделены на 4 группы в зависимости от состава тела: с ожирением, саркопенией, СОж и нормальным телосложением. СОж определялось в соответствии с критериями саркопении (снижение массы скелетной мускулатуры <2 SD от нормы) и ожирения (окружность талии ≥90 см у мужчин и ≥85 см у женщин). Уровень вчСРБ был самым высоким у пациентов с СОж. После корректировки на различные факторы, такие как возраст, пол, сопутствующие заболевания, в т.ч. сахарный диабет, поведение, связанное со здоровьем, и демографические факторы, скорректированные значения отношения шансов (Odds Ratio, OR) для лиц с высоким уровнем вчСРБ в группах с ожирением, саркопенией и СОж, по сравнению с группой контроля составили: 1,17, 95% ДИ:1,05-1,31, 2,23, 95% ДИ 1,21-4,07 и 3,23, 95% ДИ 2,71-3,83 мг/л, соответственно. При анализе возрастных подгрупп многомерный логистический регрессионный анализ продемонстрировал связь высокого уровня вчСРБ с СОж, причем связь была сильнее у молодых (<60 лет) участников, чем у пожилых (≥60 лет) (p<0,001). При анализе подгрупп по гендерному признаку связь высокого уровня вчСРБ с СОж была сильнее у женщин, чем у мужчин (p<0,001) [30].

В исследовании Сафоновой Ю. А. и др. (2022), проведенном среди 230 человек обоих полов, находящихся под амбулаторным наблюдением (70 мужчин и 160 женщин) в возрасте ≥65 лет, было показано, что уровень вчСРБ, в среднем, составил 5, 95% ДИ: 1-10 мг/л. Также было подтверждено, что у пациентов, страдающих СОж, высокие уровни вчСРБ (>5 мг/л) встречались чаще по сравнению с лицами без него — 71,2 и 26,2%, соответственно (р<0,001) [31].

Изучение изменения уровня вчСРБ при наличии у пациентов коморбидной патологии, подразумевающей под собой СН и сопутствующее СОж, осуществленное DuBrock HM, et al. (2018), также наглядно показало повышение уровня маркера [32].

Повышенные уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, гомоцистеин) и СРБ ассоциированы с СОж и, в свою очередь, оказывают негативное воздействие на мышечную силу [33]. Ассоциация наличия центрального ожирения, выраженности системного воспаления и снижения мышечной силы показана в исследовании Schrager M, et al. [34].

Однако стоит отметить, что данные, подтверждающие связь СОж и повышения уровня маркеров системного воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях, неоднородны. Наряду с подтверждающими эту гипотезу исследованиями [35], опубликованы сообщения об отсутствии подобной закономерности [36]. Franceschi C, et al. (2017) высказали предположение о том, что повышение уровня циркулирующих провоспалительных маркеров при СОж (ИЛ-1, рецепторного антагониста белка ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, ИЛ-18, СРБ, трансформирующего фактора роста-p, ФНО-α и его растворимых рецепторов) связаны с возраст-обусловленной иммунной дисрегуляцией [37].

Заключение

Высокая распространенность в популяции ХСН как исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы и ожирения, в т.ч. саркопенического, определяют коморбидность пациентов. При этом два заболевания взаимно потенцируют прогрессирование патологических изменений и риск неблагоприятных исходов. Все вышеперечисленное определяет запрос на поиск маркеров, позволяющих прогнозировать течение заболеваний у коморбидных пациентов. Общность патогенетических механизмов ХСН и СОж определяет ассоциацию этих состояний с изменением концентрации вчСРБ.

Проведенный обзор имеющихся литературных данных показал, что СРБ активно участвует в активации иммуновоспалительных процессов при ХСН, СОж и их сочетании. По мнению ряда авторов, СРБ оказывает значительное влияние на тяжесть течения заболевания, т.к. вносит весомый вклад в развитие и прогрессирование ХСН, также негативно влияет на мышечную ткань, что, безусловно, ухудшает прогноз пациента. Эти факты позволяют рассматривать вчСРБ в качестве потенциального биомаркера тяжести состояния и прогрессирования ХСН, в т.ч. у пациентов с СОж. Перспективным также представляется определение пороговых значений маркера в прогностическом аспекте.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.