Тревожно-депрессивные расстройства у больных ишемической болезнью сердца с пограничными стенозами коронарных артерий и висцеральным ожирением

Введение

Согласно данным многочисленных исследований хронический стресс является эпигенетической составляющей артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД) 2 типа [1]. Хронический стресс в сочетании с гиподинамией и перееданием обуславливают развитие гиперкортизолемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперглюкагонемии, лептинорезистентности, благоприятствует дифференцировке преадипоцитов, подавляет термогенез. Все это в свою очередь, провоцирует прогрессирование висцерального ожирения [2]. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ), также называемая эпикардиальным жиром, представляет собой истинную висцеральную жировую ткань сердца. Она является источником медиаторов воспаления, которые в сочетании с другими факторами риска играют ведущую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. ЭЖТ в норме составляет 20% сердечной массы, однако увеличение ее объема запускает патологические механизмы, которые связаны с вазокринной или паракринной секрецией провоспалительных адипокинов и свободных жирных кислот, чему способствует отсутствие фасций, разделяющих ЭЖТ и миокард [3].

Данные о расстройстве тревожно-депрессивного спектра у больных ИБС в целом представлены достаточно полно, однако сведения относительно пациентов с ИБС с пограничным стенозом коронарных артерий (КА) и висцеральным ожирением в литературе представлены ограничено. При этом, пациенты с ИБС и пограничными стенозами КА представляют весьма интересную и клинически важную группу, поскольку отсутствие гемодинамически значимого поражения сосудов не защищает их от развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до развития инфаркта миокарда (ИМ). Обычно основной акцент делается на наличие ожирения в целом, а психологические нарушения связывают чаще с социальными факторами. Однако наличие висцерального ожирения далеко не всегда ассоциировано с повышением индекса массы тела. При этом именно активация гормональных и провоспалительных влияний ЭЖТ наряду с поведенческими и психологическими изменениями могут стать основной причиной неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов [4].

Цель исследования — оценить частоту тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС с пограничными стенозами КА и висцеральным ожирением.

Материал и методы

В исследовании участвовал 201 больной стабильной ИБС с пограничными стенозами КА. Исследование проводилось на базе ГБУЗ НСО "Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер" с 2020 по 2023гг. Протокол исследования одобрен комитетом по этике ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России (№ 129 от 30.11.2020г). Критерии включения: больные стабильной ИБС I-III функционального класса (ФК) стенокардии напряжения молодого и среднего возраста (по классификации Всемирной Организации Здравоохранения до 60 лет) с пограничными (50-70%) стенозами КА [5], наличие подписанного добровольного информированного согласия. Критерии невключения: ИМ и острый коронарный синдром давностью <6 мес., гемодинамически значимые (>70%) стенозы КА по данным коронароангиографии, оперативное вмешательство на КА (чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование), онкологические заболевания в активной форме, аутоиммунные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, острые инфекционные заболевания, психические заболевания, семейная гиперхолестеринемия.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от толщины ЭЖТ (тЭЖТ). Первую группу составили больные стабильной ИБС с пограничными стенозами КА с повышенной тЭЖТ — 57 (28,4%) человек, вторую — больные без увеличения тЭЖТ — 144 (71,6%) человека.

Биохимический анализ крови выполнен с помощью стандартных методик.

Концентрацию С-реактивного белка (вчСРБ) определяли методом высокочувствительного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-системы ELISA (Biomerica), США. Референсные значения 0-5 мг/л.

Концентрация интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) определяли в сыворотке крови методом ИФА с помощью тест-систем Вектор Бест (Россия). Для оценки уровня воспалительных биомаркеров ориентиром служили данные клинической проверки уровней, соответствующих ИЛ крови, взятых у здоровых лиц юго-восточного региона Западной Сибири в возрасте от 20 до 50 лет и представленные в инструкциях к наборам для ИФА. Средний уровень ИЛ-1β составил 1,6 пг/мл, ИЛ-6 — 2 пг/мл, ИЛ-8 — 2 пг/мл, ИЛ-10 — 5 пг/мл, ФНО-α — 6 пг/мл. Значения выше средних считали повышенными.

Определение N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) проводилось с использованием набора реагентов "NT-proBNP-ИФА-Бест" (Россия). Нормальными значениями NT-proBNP считали <125 пг/мл.

Определение тЭЖТ с помощью эхокардиографии. С целью максимальной стандартизации методики оценки ЭЖТ проводилось определение линейной тЭЖТ с помощью эхокардиографии в В-режиме в стандартной левой парастернальной позиции только по длинной оси левого желудочка [6][7]. Измерение тЭЖТ за правым желудочком (ПЖ) проводилось по двум причинам:

1. В этой локализации скопление ЭЖТ, по данным патологоанатмических исследований, является максимальным [8].
2. Парастернальная позиция по длинной оси левого желудочка позволяет провести наиболее точное измерение тЭЖТ за ПЖ с возможностью оптимальной и максимально стандартизированной ориентации курсора в каждом конкретном случае.

ЭЖТ определялась как эхо-негативное пространство между свободной стенкой миокарда ПЖ и висцеральным листком перикарда, тЭЖТ измерялась перпендикулярно свободной стенке ПЖ в конце систолы в 3-х последовательных сердечных сокращениях (фиксировалось среднее значение с округлением до целых чисел). Колебания тЭЖТ после повторных измерений составили 0,5±0,2 мм, что указывает на высокую воспроизводимость используемой методики. В каждом случае измерение проводили по линии максимально возможно перпендикулярной аортальному кольцу, которое использовали как анатомический ориентир. На основании имеющихся результатов исследований в качестве критерия эпикардиального (висцерального) ожирения использовались следующие значения тЭЖТ: ≥5 мм для лиц <45 лет, ≥6 мм для лиц 45-55 лет, ≥7 мм для лиц >55 лет [9].

Всем пациентам выполняли коронароангиографию на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) при наличии III ФК стенокардии, нарастании клинических проявлений стенокардии или ее эквивалентов, наличии суммарной оценки гипоперфузии миокарда ≥10% по результатам визуализирующих методик, положительный нагрузочный тест, а также при наличии необъяснимого снижения локальной или глобальной сократимости миокарда.

Уровни тревоги и депрессии оценивали с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Наличие 0-7 баллов считалось нормой, т.е. отсутствовали достоверно выраженные симптомы тревоги и депрессии, 8-10 баллов — "субклинически выраженная тревога/депрессия", ≥11 баллов — "клинически выраженная тревога/депрессия".

Все статистические расчеты проводили в программе RStudio (версия 2022.07.2+576, США) на языке R (версия 4.1.3 (2022-03-10), Австрия). Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (медиана (Ме) [Q25; Q75]) для непрерывных данных; количества событий и частоты — n (%). Непрерывные показатели проверены на нормальность критерием Шапиро-Уилка и на гомоскедастичность F-критерием Фишера, рассчитывалось отношение шансов (Odds ratio, OR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Все критерии сравнения были двусторонними. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различие считали статистически значимым при p<0,05.

Результаты

В 1 группу вошли 19 пациентов в возрасте 33-45 лет с тЭЖТ ≥5 мм, 27 пациентов 46-55 лет с тЭЖТ ≥6 мм и 11 пациентов 56-60 лет с тЭЖТ ≥7 мм. Средняя тЭЖТ в группе с его повышенным значением составила 6,00 [ 5,00; 6,50] vs 3,00 [ 2,30; 4,00] мм во второй группе (р<0,001). По частоте ожирения, СД 2 типа, ФК стенокардии напряжения и частоте ИМ, а также частоте хронической сердечной недостаточности и ее ФК группы не различались. Однако в группе больных ИБС с пограничными стенозами КА с повышенной тЭЖТ средний возраст больных был ниже, чем в группе с нормальными значениями тЭЖТ (р<0,001). Кроме того, возраст манифестации АГ (р<0,001), возраст манифестации ИБС (р<0,001) и возраст развития ИМ (р=0,003) также были ниже у пациентов с повышенной тЭЖТ (таблица 1).

По частоте приема 4-х основных групп препаратов, влияющих на прогноз при стабильной ИБС, в течение года, предшествующего госпитализации, больные сравниваемых групп не различались (таблица 2).

При оценке биохимических показателей крови группы не различались по уровню глюкозы и показателей липидного спектра, однако было обнаружено более частое повышение уровня NT-proBNP (р=0,002) у больных стабильной ИБС с повышенной тЭЖТ по сравнению с больными без повышения тЭЖТ, при не различающейся по группам частоте хронической сердечной недостаточности, ее ФК и фракции выброса левого желудочка. У больных с повышенной тЭЖТ (1 группа) обнаружены более высокие значения маркера системного воспаления вчСРБ (р=0,027). По уровню провоспалительных цитокинов группы не различались, тогда как концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (р=0,005) и частота его повышения (р<0,001) были ниже у пациентов 1 группы (таблица 3).

Оценка уровня тревоги и депрессии с использованием госпитальной шкалы HADS выявила более высокую сумму баллов депрессии (р<0,001), равно как и частоту случаев субклинической депрессии (р<0,001) в группе больных ИБС с увеличенной тЭЖТ. Наличие увеличенной тЭЖТ у больных ИБС с пограничными стенозами КА повышало шансы наличия субклинической депрессии в 3,9 [ 1,6; 9,6] раза (р<0,001) (таблица 4).

Обсуждение

Полученные результаты согласуются с данными отечественной и зарубежной литературы, касающимися наличия тревожно-депрессивного расстройства у больных стабильной ИБС [10][11]. Однако информацию об особенностях распространения тревожно-депрессивных расстройств у больных стабильной ИБС с пограничным стенозами КА у лиц с увеличенной тЭЖТ по сравнению с пациентами с нормальной тЭЖТ в литературе нам найти не удалось. Имеющаяся информация касается в основном больных с гемодинамически значимым поражением КА или наоборот необструктивным поражением КА. Поэтому полученные нами данные помогут пролить свет на особенности течения тревожно-депрессивных нарушений у больных стабильной ИБС с пограничным стенозами КА в зависимости от тЭЖТ, а именно на наличие субклинической депрессии у больных стабильной ИБС с пограничными стенозами КА и увеличенной тЭЖТ.

Взаимосвязь висцерального ожирения и сердечно-сосудистой патологии хорошо изучена. Известно, что наличие висцерального ожирения ассоциируется с метаболическими нарушениями и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, что объясняется функционированием висцеральной жировой ткани как эндокринного органа, активно продуцирующего провоспалительные цитокины и способствующего развитию инсулинорезистентности [12][13]. В исследовании Lei J, et al. (2022) была показана сильная корреляционная связь между висцеральным ожирением и депрессией у взрослых американцев [14]. Основные гипотезы, объясняющие взаимосвязь висцерального ожирения и депрессии сводятся к повышению уровня кортизола, активации провоспалительных цитокинов и инсулинорезистентности, которые увеличивает риск развития метаболических нарушений, дислипидемии и депрессии [15]. Как же конкретно взаимосвязаны наличие депрессивного синдрома и кардиоваскулярной патологии? Представляется возможным рассмотреть и объяснить ряд факторов. С одной стороны, метаанализы проспективных когортных исследований показывают, что у пациентов без ИБС депрессия повышает частоту ее появления в 1,3-1,5 раза, независимо от соматических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, причем риск ИБС тем выше, чем более выражены симптомы депрессии [10][11][16-18]. С другой стороны, сама ИБС, и, в частности, ИМ, могут приводить к развитию депрессии. В исследовании EPESE (Established Population for the Epidemiological Study of the Elderly) изучалось влияние ИБС (стенокардия, ИМ), инсульта, СД на появление симптомов депрессии, и у 7,7% пациентов без признаков депрессии в течение 2 лет отмечались возникновение и нарастание депрессивных симптомов. Проведенный метаанализ >20 исследований установил, что депрессия, сопровождающая ИМ, увеличивает риск смерти после коронарного события в >2 раза [11]. В связи с тем, что в основе патогенеза ИБС лежит атеросклероз КА, тесно взаимосвязанный с системным воспалением, необходимо отметить взаимосвязь депрессии и активности воспаления. В ряде исследований показано увеличение концентрации провоспалительных маркеров (вчСРБ, ИЛ-17a, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-12p70) в плазме крови у пациентов с депрессией, развившейся на фоне ИБС, по сравнению с группой без депрессии [19][20]. Кроме того, обнаружена связь между повышенным уровнем NT-proBNP и более высоким уровнем депрессивных симптомов у пациентов с ИМ [21]. Результаты нашего исследования частично подтверждаются этими литературными данными. Действительно, несмотря на отсутствие повышения уровня провоспалительных цитокинов в группе больных ИБС с висцеральным ожирением и субклинической депрессией, более высокая концентрация вчСРБ и более низкая концентрация ИЛ-10 свидетельствуют в пользу провоспалительной активности. К тому же, необходимо учитывать, что контингент наших пациентов включал в себя лиц с пограничными стенозами КА, т.е. их необструктивным поражением, что достаточно часто сочеталось с увеличением тЭЖТ, провоспалительными изменениями, депрессивным состоянием. Остается до конца нерешенным вопрос, что было первично, наличие депрессивных изменений, что послужило причиной более раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний, или раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний как повод для развития депрессивного расстройства у этих больных. Этот факт является одним из ограничений настоящего исследования, поскольку данных о наличии тревожно-депрессивных расстройств у данной категории пациентов в анамнезе нет.

Заключение

Таким образом, больные стабильной ИБС с пограничными стенозами КА и наличием висцерального ожирения имеют более ранний возраст манифестации АГ, ИБС в целом и ИМ в частности, отличаются преобладанием провоспалительной активности, проявляющейся более высокими значениями вчСРБ, NTproBNP и более низким уровнем противовоспалительного ИЛ-10, что в совокупности может быть взаимосвязано с более тяжелым прогнозом у этой когорты пациентов. Больным ИБС с пограничными стенозами КА с увеличенной тЭЖТ свойственны более высокая сумма баллов депрессии и более высокая частота случаев субклинической депрессии по шкале HADS. Полученные нами данные у больных стабильной ИБС с пограничными стенозами КА, хотя и захватывают широкий метаболический профиль, не могут быть экстраполированы на пациентов с необструктивными и гемодинамически значимыми поражениями КА, что также требует дальнейшего изучения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.