Клинико-экономический анализ увеличения охвата лекарственной терапией пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью

Введение

Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), фибрилляции предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) неуклонно растет во всем мире, достигая эпидемического уровня, что, в т.ч. связано со старением населения [1-3]. Нередко эти три патологии встречаются одновременно у одного и того же пациента, что объясняется как общими факторами риска, так и общими патофизиологическими механизмами развития данных состояний [2][4][5]. Так, по данным Фремингемского исследования, у 37% пациентов при постановке диагноза ФП уже имелась ХСН, в то же время у 57% пациентов, которым впервые была диагностирована ХСН, ранее была выявлена ФП [6]. По данным российского регистрового исследования у 79,5% пациентов с ФП также имелась ХСН, из них у 87,9% была зарегистрирована ИБС [7]. В то же время российских исследований, позволяющих оценить распространенность данного сочетания сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в общей популяции, ранее не проводилось.

Сочетание ИБС с ФП и ХСН приводит к значительному увеличению риска смерти, развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта (МИ) или госпитализации по причине ССЗ [2][5][8][9], что было показано и в рамках российских регистровых исследований [7][10][11]. Так, у пациентов с сочетанием ФП и ХСН смертность в течение года составила 10,2%, у 10,1% был зарегистрирован ИМ, у 2,7% — МИ, частота госпитализаций составила 57,2% в течение года [11]. При проспективном наблюдении у больных с ФП в сочетании с ИБС по сравнению с пациентами с ФП в отсутствии ИБС значительно чаще регистрировались неблагоприятные исходы: смерть от всех причин — чаще в 2,9 раза, развитие нефатального МИ — в 3,1 раза, госпитализации по поводу ССЗ — в 1,7 раза [10].

При этом есть несколько групп лекарственных препаратов, для которых получены результаты исследований с высоким уровнем доказательности, показавшие их способность снижать частоту развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий при ИБС, ФП и ХСН. В течение многих лет эти лекарственные препараты включены в российские и зарубежные клинические рекомендации. Так, β-адреноблокаторы (БАБ) являются первой линией терапии при ИБС¹, снижая частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление и оказывая, тем самым, антиишемическое действие [12]. Антиишемический эффект БАБ также обуславливает их назначение при ХСН² [13]. Эта группа препаратов рекомендована к использованию и при ФП³ из-за их способности замедлять атриовентрикулярное проведение, урежать ЧСС [14]. Аналогично, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) являются обязательным компонентом терапии при ХСН² и при ИБС в сочетании с ХСН¹, т.к. у них было доказано снижение риска смерти и госпитализаций у данной группы пациентов [12][13]. Несмотря на то, что ИАПФ или БРА не обладают прямым антиаритмическим действием, они рекомендуются и пациентам с ФП с дисфункцией левого желудочка, ХСН, а также при наличии артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда левого желудочка, т.к. они опосредованно способны предотвращать возникновение пароксизмов ФП³ [14]. Профилактика тромбоэмболических осложнений и ишемических инсультов у пациентов с ФП³ определяет необходимость назначения оральных антикоагулянтов (ОАК), при этом в ряде случаев предпочтение отдается прямым ОАК (ПОАК), т.к. риск кровотечений при их использовании ниже [9][14]. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статины) рекомендуется назначать всем пациентам с ИБС¹ для профилактики сердечно-сосудистых осложнений [12].

В то же время в российских исследованиях реальной практики на основании данных регистров и анализа первичной медицинской документации было показано, что частота назначения данных групп лекарственных препаратов (ЛП) у пациентов с ИБС, ФП и ХСН недостаточна [7][10][15-17].

Цель настоящего исследования — оценка клинической и экономической эффективности увеличения частоты назначения комбинированной терапии БАБ, ИАПФ/БРА, статинами и ОАК у пациентов с ИБС в сочетании с ФП и ХСН.

Материал и методы

В рамках первого этапа исследования были проанализированы сведения, содержащиеся в 7 медицинских регистрах, организованных под руководством Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины Минздрава России (НМИЦ ТПМ): РЕКВАЗА (амбулаторно-поликлинический РЕгистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний), РЕКВАЗА-КЛИНИКА (РЕгистр КардиоВАсулярных ЗАболеваний клиники НМИЦ терапии и профилактической медицины), ТЕРРА (АмбулаТорно-поликлиничЕский Регистр многопРофильного медицинского центрА), СОФИТ (РегиСтр мнОгопроФИльного медицинского ценТра), РЕКВАЗА ФП (Ярославль), РЕКВАЗА ФП (Тула), РЕКВАЗА ФП (Курск). Подробно данные регистры были описаны в ранее опубликованных статьях [17-22]. Из этих регистров извлекались сведения о разных группах пациентов в соответствии с решаемыми на соответствующих этапах задачами исследования.

Доля пациентов с сочетанием ИБС, ФП, ХСН среди всех пациентов с ИБС была определена на основании данных 2 амбулаторных (РЕКВАЗА, ТЕРРА, в анализ включено 3719 пациентов) и 2 госпитальных регистров (РЕКВАЗА-КЛИНИКА, СОФИТ, в анализ включено 5962 пациента). Данные остальных регистров в настоящем анализе не использовались, т.к. в них включались только пациенты с ФП и не включались пациенты с ИБС без ФП. В дальнейшем полученные оценки были использованы для расчета общего числа пациентов с сочетанием ИБС, ФП, ХСН в РФ на основании зарегистрированного в 2019г числа взрослых пациентов с ИБС [23]. Были использованы сведения именно за этот год, что позволило избежать искажающего влияния пандемии COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) на регистрируемую заболеваемость ИБС.

Общая смертность и частота госпитализаций по причине ССЗ среди пациентов с ИБС в сочетании с ФП и ХСН оценивались по данным 4 регистров с достаточной длительностью наблюдения (в среднем, 3,1±2,0 года): РЕКВАЗА, РЕКВАЗА-КЛИНИКА (в виде его фрагмента РЕКВАЗА ФП — Москва), РЕКВАЗА ФП — Ярославль, РЕКВАЗА ФП — Курск, характеристика данной группы приведена в таблице 1. Для анализа исходов были проанализированы данные 1426 пациентов, среди которых за время наблюдения были зарегистрированы 330 случаев смерти и 1022 случая госпитализации.

Для оценки снижения риска смерти в группе пациентов с назначением лекарственных препаратов всех 4 групп (ИАПФ/БРА, БАБ, статины, ОАК), по сравнению с группой с назначением от 0 до 3 групп ЛП из 4 должных была использована многофакторная модель Кокса, в которой учитывалось влияние на исход следующих факторов:

• Возраст;
• Пол;
• ИМ;
• МИ;
• Сахарный диабет;
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• Анемия;
• Онкопатология (в анамнезе).

Артериальная гипертензия не была включена в число анализируемых факторов, т.к. она имелась у >95% пациентов.

Оценка снижения риска частоты госпитализации в зависимости от назначенной терапии проводилась с использованием регрессии Пуассона с учетом тех же факторов, что и при анализе смертности.

На основании результатов анализа данных регистров была построена модель Маркова, в которой оценивалось число смертельных исходов, госпитализаций и затрат в зависимости от доли пациентов, получавших должную терапию ЛП 4 групп. Структура модели показана на рисунке 1.

Период моделирования составил 3 года с циклом 1 мес. Вероятность смерти в моделируемой группе или госпитализации при назначении 0-3 групп ЛП определялась на основании полученной оценки частоты данных событий в расчете на пациенто-мес. наблюдения для 4 регистров. При моделировании назначения всех 4 должных групп ЛП, вероятность смерти или госпитализации определялась в соответствии со значениями отношения рисков (Hazard Ratio, HR) или отношения показателей инцидентности (Incidence Rate Ratio, IRR), полученными в моделях регрессии Кокса и Пуассона, соответственно. отношение (или соотношение) рисков заболеваемости.

Частота назначения ИАПФ/БРА, БАБ, статинов, ОАК была рассчитана с использованием сведений о пациентах с ИБС в сочетании с ФП и ХСН, содержащихся во всех 7 регистрах, проанализированы данные о 2128 пациентах.

Моделировалась "текущая" ситуация у пациентов с недостаточным назначением должной лекарственной терапии (0-3 группы ЛП из 4), при этом частота назначения определялась на основании данных анализа всех 7 регистров как разность между долей пациентов, которым назначена определенная группа препаратов, и долей пациентов, которым назначены все 4 группы ЛП (таблица 2). При моделировании "идеальной ситуации" предполагалась, что частота назначений всех групп препаратов будет доведена до 100%.

Затраты на лекарственную терапию были определены на основании данных государственных закупок, определенных как закупки для льготного лекарственного обеспечения в амбулаторных условиях за 2022г (наиболее актуальные данные за весь календарный год на момент проведения исследования). В анализ были включены только международные непатентованные наименования (МНН) и их дозировки, которые входят в перечень ЛП, утвержденный приказом Минздрава России от 29.09.2022 № 639н (МНН: эналаприл, периндоприл, лозартан, бисопролол, метопролол, аторвастатин, симвастатин, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатрана этексилат). Данный нормативный правовой акт был выбран как отражающий общепринятый реальный подход к льготному лекарственному обеспечению пациентов с ССЗ. На основании этих данных было определено число закупленных суточных доз МНН, относящихся к группам ИАПФ/БРА, БАБ, статинов, ОАК (рассчитывались на основании DDD⁴, в случае ПОАК за суточную дозу принималась 1 таблетка в соответствии с инструкциями по применению) и их средняя стоимость. Вес МНН в группе определялся на основании данных закупки, кроме соотношения частоты назначения ИАПФ и БРА (моделировалось на основании анализа всех 7 регистров), а также варфарина и ПОАК (использованы данные регистров ТЕРРА и СОФИТ, как наиболее современных). Полученные оценки стоимости терапии соответствующими группами ЛП в течение суток при наблюдаемой и 100% частоте назначения приведены в таблице 2.

Стоимость госпитализации была оценена на основании модели клинико-статистических групп (КСГ) 2023г^5 6 и норматива финансовых затрат в Программе государственных гарантий⁷ бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в РФ в 2023г — 20255 руб. Для расчетов был использован коэффициент затратоемкости 0,78, который соответствует КСГ st 27.008 "Другие болезни сердца (уровень 1)" и st 27.006 "Стенокардия (кроме нестабильной), хроническая ИБС (уровень 1)", как минимальный среди возможных КСГ для оплаты госпитализаций по причине ИБС, ХСН и ФП. Величина базовой ставки была рассчитана на основании среднего норматива финансовых затрат на госпитализацию в круглосуточный стационар (за исключением федеральных медицинских организаций) в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС) в Программе государственных гарантий (39951,5 руб.) и минимального коэффициента приведения в соответствии с Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС (65%).

Модель Маркова была построена в программе Microsoft Excel.

Результаты

Доля пациентов с сочетанием ИБС, ХСН, ФП среди всех пациентов с ИБС по данным 4 регистров (РЕКВАЗА, РЕКВАЗА-КЛИНИКА, ТЕРРА, СОФИТ) составила 15,6% (1515 из 9681), в т.ч. в двух амбулаторных — 14,8% (552 из 3719) и двух госпитальных — 16,2% (963 из 5962). Опираясь на эти данные, а также на зарегистрированное в 2019г число взрослых пациентов с ИБС — 7,82 млн чел., можно оценить общую численность пациентов с таким сочетанием ССЗ в РФ в 1,16-1,27 млн человек.

По данным 4 проспективных регистров (РЕКВАЗА, РЕКВАЗА-КЛИНИКА (в виде его фрагмента РЕКВАЗА ФП — Москва), РЕКВАЗА ФП — Ярославль, РЕКВАЗА ФП — Курск) смертность среди пациентов, получавших ЛП 0-3 групп из 4 должных, составила 115 случаев на 1 тыс. пациенто-лет наблюдения, т.е. 11,5% в год, а частота госпитализаций — 246 случаев на 1 тыс. пациенто-лет наблюдения.

HR смерти от всех причин у пациентов с сочетанием ИБС, ХСН и ФП при должном назначении 4 групп ЛП по сравнению с группой с назначением лишь 0-3 ЛП при учете других факторов, также влияющих на смертность, составило 0,434 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,248-0,759; p=0,003). Аналогичные данные были получены для IRR для частоты госпитализаций — 0,765 (95% ДИ: 0,614-0,953; p=0,017). Полностью результаты построения моделей регрессии Кокса и Пуассона показаны в таблицах 3 и 4.

При моделировании полного, 100%-ого назначения ЛП всех 4 групп (ИАПФ/БРА, БАБ, статинов, ОАК) 1 тыс. пациентам с сочетанием ИБС, ФП, ХСН, получающим на настоящий момент только 0-3 группы препаратов из 4 должных, было показано сокращение в течение 3 лет ожидаемого числа смертей на 52,3% (153 спасенные жизни) и ожидаемого числа госпитализаций на 16,0% (предотвращено 99 госпитализаций). При этом дополнительные затраты в течение 3-х лет на моделируемую группу в 1 тыс. пациентов составят 79,0 млн руб. (рисунок 2).

Таким образом, дополнительные затраты в расчете на 1 спасенную жизнь (инкрементный показатель затратной эффективности) при полном назначении всех 4 должных групп ЛП составляют 515,3 тыс. руб.

Обсуждение

В результате настоящего исследования было показано, что назначение пациентам с сочетанием ИБС, ФП, ХСН комбинированной терапии ИАПФ/БРА, БАБ, статинами и ОАК статистически значимо ассоциировано с более низкой частотой случаев смерти от всех причин и госпитализаций по сравнению со случаями отсутствия данной терапии или назначения только некоторых из этих 4 групп ЛП. Дополнительные затраты на 1 спасенную жизнь при моделировании назначения всем пациентам всех 4 групп ЛП составили 515,3 тыс. руб.

ССЗ являются одной из ведущих причин смерти и инвалидизации среди взрослого населения во всем мире [24]. В ответ на эту проблему к включению в клиническую практику предлагаются новые ЛП, доказавшие свою эффективность с точки зрения влияния на смертность и развитие нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, однако в большинстве случаев предполагается, что они назначаются пациентам, получающим адекватную стандартную терапию [25]. В то же время исследования реальной практики показывают, что, несмотря на то, что такие препараты как БАБ, ИАПФ/БРА, статины и ОАК в течение многих лет включены в соответствующие клинические рекомендации, частота их назначения не достигает необходимого уровня [7][10][11][15]. Следует отметить, что эта проблема существует не только в отечественной практике. Так, в исследовании, проводившемся в США у пациентов с ФП после перенесенного ИМ, было показано, что частота назначения им ОАК в рамках профилактики тромбоза недостаточна [9]. Целью настоящего исследования была оценка возможного эффекта и затрат при достижении идеального охвата "стандартной" терапией пациентов с сочетанием нескольких ССЗ, и, соответственно, высоким риском неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы.

Особенностью дизайна настоящего исследования было использование для моделирования данных реальной российской практики. Это позволило получить оценку эффекта, близкую к истинной при существующих подходах к дозировке ЛП и соблюдении пациентами назначений вне идеальных условий клинических исследований. Однако, как и при любом ретроспективном исследовании нельзя исключить вероятность существования какого-то фактора, информация о котором не собиралась, потенциально оказывающего влияние на исходы. Правда, следует отметить, что влияние очевидных потенциальных вмешивающихся факторов было учтено при проведении статистического анализа.

Одним из основных ограничений настоящего исследования явилось использование данных регистров, т.е. сведений об относительно небольших группах, по частоте назначения ЛП, которые затем экстраполируются на всю популяцию. Основным фактором, определяющим величину затрат на терапию, является частота назначения ОАК и доли, которую среди них составляют ПОАК, самые дорогостоящие ЛП среди изучаемых нами. Мы изучили в модели более затратный сценарий, предположив на основании анализа всех используемых регистров, что частота назначения ОАК составляет 33%, но при этом доля ПОАК была определена на основании двух наиболее современных регистров и составила порядка 90%. Такое предположение о доле ПОАК с нашей точки зрения соответствует современным российским клиническим рекомендациям, в которых рекомендовано назначение именно ПОАК у пациентов с неклапанной ФП³, ранее не получавших антикоагулянтную терапию [17]. Таким образом, вероятно, что в нашем исследовании была получена более высокая оценка затрат, которая может варьировать в зависимости от сложившейся ситуации на уровне различных регионов РФ. Для сравнения, в исследовании, в т.ч. изучавшем назначенную терапию у пациентов с ФП и ХСН на основании сведений из первичной медицинской документации, общая частота назначения ОАК составила 62,5%, а частота назначения ПОАК — 32% [15].

При оценке стоимостных параметров мы стремились использовать наиболее актуальные доступные данные. По государственным закупкам на момент проведения исследования были доступны сведения за весь 2022г, т.е. можно предположить, что они отражают возможные колебания по объему закупок в течение календарного года. В то же время с точки зрения цены на ЛП, можем ожидать некоторого снижения за счет появления новых торговых наименований. При оценке стоимости госпитализаций был выбран минимальный возможный тариф для оплаты в 2023г, т.к. расчеты с применением более высоких тарифов потребовали бы использование значительного числа допущений о возможных причинах госпитализаций. В целом, использованный в модели подход к расчету затрат можно оценить как консервативный, и в реальных условиях затраты на лекарственную терапию будут ниже, а экономия, связанная со снижением числа госпитализаций, выше, т.е. итоговый показатель дополнительных затрат на спасенную жизнь будет ниже полученного в исследовании значения 515,3 тыс. руб.

Ограничением проведенного исследования является невозможность на основании имеющихся данных оценить среди изучаемой группы пациентов долю лиц с наличием абсолютных противопоказаний к назначению какой-либо из групп ЛП. С учетом этого в модели рассматривалась гипотетическая когорта в 1 тыс. пациентов, у которых предполагалось отсутствие подобных противопоказаний, а не вся группа пациентов с ИБС в сочетании с ФП и ХСН. Однако следует отметить, что увеличение охвата данной группы пациентов лекарственной терапией, включающей БАБ, ИАПФ/БРА, статины и ОАК, может оказать значительное влияние на смертность по причине ССЗ. Так, по нашей оценке, в РФ насчитывается порядка 1,16-1,27 млн пациентов с сочетанием ИБС, ФП и ХСН (15% от общего числа пациентов с ИБС). Если опираться на результаты анализа регистров ТЕРРА и СОФИТ, наиболее современных из использованных нами регистров, в которых аккумулированы данные, собранные в НМИЦ ТПМ и ГУЗ ТО "Тульская областная клиническая больница" и, вероятно, отражающие более высокую частоту назначения препаратов, чем в среднем по РФ, то, тем не менее, доля пациентов, не получающих терапию всеми 4 группами ЛП составляет 25%. Таким образом, можно предположить, что консервативная оценка числа пациентов, которым может потребоваться коррекция терапии, составляет ~250 тыс. человек. В свою очередь, потенциальный эффект за 3 года может достигнуть величины в 38 тыс. спасенных жизней. Основываясь на ожидаемых значениях показателей смертности по причине болезней системы кровообращения, заявленных в Едином плане по достижению национальных целей развития РФ на период до 2024г и на плановый период до 2030г⁸, предположительно за период 2022-2024гг число умерших по данной причине должно было сократиться на 90 тыс. Иными словами, за счет назначения комбинированной терапии ИАПФ/БРА, БАБ, статинами и ОАК нуждающимся в ней пациентам с сочетанием ИБС, ФП и ХСН, можно было бы значительно приблизить достижение поставленной цели.

Из-за отсутствия соответствующих данных в регистрах, нельзя определить, за счет какого источника оплачивается назначенная лекарственная терапия, — получают ли ее пациенты в рамках льготного лекарственного обеспечения или оплачивают самостоятельно. Но, исходя из позиции справедливости и равенства прав на получение медицинской помощи, в случае принятия управленческого решения об увеличении охвата пациентов с ИБС в сочетании с ФП и ХСН лекарственной терапией, оно должно будет финансироваться из государственных источников для всех пациентов.

В настоящий момент в РФ нет общепризнанной величины показателя "порога готовности платить", с которым можно было бы сравнить полученную оценку инкрементного показателя затратной эффективности — дополнительных затрат за одну предотвращенную смерть. Одним из наиболее часто используемых в российских публикациях значений "порога готовности платить" является стоимость спасенного года жизни, принимаемая равной 3-кратной величине валового внутреннего продукта на душу населения, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. В 2022г в РФ этот показатель составил ~2,8 млн руб. [26]. Также в качестве стоимости сохраненного года жизни предлагается использоваться стоимость 1 года проведения диализа при почечной недостаточности, составляющую в настоящий момент в РФ ~1,38-2,08 млн руб. [27][28]. Таким образом, полученное значение 515,3 тыс. руб. дополнительных затрат за 1 спасенную жизнь значительно ниже, чем используемые в российских клинико-экономических исследованиях значения "порога готовности платить" в расчете на 1 спасенный год жизни. Это позволяет сделать вывод о клинической и экономической целесообразности увеличения охвата лекарственной терапией пациентов с ИБС в сочетании с ФП и ХСН.

Заключение

Пациенты с сочетанием ИБС, ХСН и ФП являются одной из групп с наиболее высоким риском смерти и госпитализаций по поводу ССЗ, на настоящий момент в РФ проживает порядка 1,16-1,27 млн пациентов с данным сочетанием ССЗ. Назначение этим пациентам лекарственной терапии, включающей БАБ, ИАПФ/БРА, статины и ОАК, было ассоциировано со значительным снижением у них риска смерти, в то время как смертность среди не получавших ЛП данных групп или получавших только некоторые из них, составила 11,5% в год. Моделирование показало, что увеличение охвата этой группы пациентов должной лекарственной терапией позволит в течение 3 лет снизить число смертей среди них на 52,3%, при этом затраты на одну спасенную жизнь составят 515,3 тыс. руб.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.