Коморбидность пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями в практике врача-терапевта. Евразийское руководство

Список сокращений и условных обозначений

• АГ — артериальная гипертензия
• АГП — антигипертензивные препараты
• АГТ — антигипертензивная терапия
• АД — артериальное давление
• АК — антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)
• АЛТ — аланинаминотрансфераза
• АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов
• АР — аллергический ринит
• АрГПП-1 — агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида 1
• АРНИ — ингибиторы ангиотензивных рецепторов и неприлизина
• АСК — ацетилсалициловая кислота
• АСТ — аспартатаминотрансфераза,
• АЦЦП — циклический цитруллинированный пептид
• БА — бронхиальная астма
• ББ — бета-адреноблокаторы,
• БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
• ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
• ВОП — врач общей практики
• ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид-1
• ГКС — глюкокортикостероиды
• ГУ — гиперурикемия
• ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
• ДАД — диастолическое артериальное давление
• ДИ — доверительный интервал
• ДН — диспансерное наблюдение
• ДРА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
• ЗНО — злокачественные новообразования
• ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
• ЗПТ — заместительная почечная терапия
• иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
• ИБС — ишемическая болезнь сердца,
• ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды
• иДПП-4 — ингибитор дипептидилпептидазы-4
• ИЛ — интерлейкин
• ИМ — инфаркт миокарда
• ИМТ — индекс массы тела
• иНГЛТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2
• ИПП — ингибиторы протонной помпы.
• ИРФ-1 — инсулиноподобный фактор роста 1 типа
• КЖ — качество жизни
• КР — клинические рекомендации
• КТ — компьютерная томография
• КШ — (аорто)коронарное шунтирование
• ЛВП — липопротеиды высокой плотности
• ЛГ — легочная гипертензия
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа
• ЛЖ — левый желудочек
• ЛНП — липопротеиды низкой плотности
• ЛП — лекарственный препарат
• ЛС — лекарственное средство
• МИ — мозговой инсульт
• МИС — медицинская информационная система
• МК — мочевая кислота
• МО — медицинская организация
• МПК — минеральная плотность кости
• МРТ — магнитно-резонансная томография
• МС — метаболический синдром
• МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография
• МТ — масса тела
• НАЖБ — неалкогольная жировая болезнь печени
• НГН — нарушенная гликемия натощак
• НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
• НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
• НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
• НФА — низкая/недостаточная физическая активность
• ОА — остеоартрит
• ОАС — обструктивное апноэ сна
• ОБП — острая болезнь почек
• ОКС — острый коронарный синдром
• ОНМК — острое нарушения мозгового кровообращения
• ОПП — острое почечное повреждение
• ОРИ — острая(ые) респираторная(ие) инфекция(и)
• ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии
• ОФВ₁— объем форсированного выдоха за 1 секунду
• ОХС — общий холестерин
• ПМСП — первичная медико-санитарная помощь
• ПОАК — прямые пероральные антикоагулянты
• ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест
• ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографии
• РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
• РКИ — рандомизированное контролируемое клиническое исследование
• РЛ — рак легкого
• рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
• РФ — Российская Федерация
• САД — систолическое артериальное давление
• СГКС — системные глюкокортикостероиды
• СД — сахарный диабет.
• СД1 — сахарный диабет 1 типа
• СД2 — сахарный диабет 2 типа
• СКФ — скорость клубочковой фильтрации
• СН — сердечная недостаточность
• СНнФВ — СН с низкой фракцией выброса левого желудочка
• СНпФВ — СН с промежуточной фракцией выброса левого желудочка
• СНсФВ — СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
• СППВР — система поддержки принятия врачебных решений
• СРК — синдром раздраженного кишечника
• ССА — синдром старческой астении
• ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
• ССО — сердечно-сосудистые осложнения
• ССР — сердечно-сосудистый риск
• ТИА — транзиторная ишемическая атака
• ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
• УЗИ — ультразвуковое исследование
• ФВ — фракция выброса
• ФВД — функция внешнего дыхания
• ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
• ФНО-α –фактор некроза опухоли-альфа
• ФП — фибрилляция предсердий
• ФР — факторы риска
• ХБП — хроническая болезнь почек
• ХНИЗ — хронические неинфекционные заболевания
• ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
• ХПР — хронический полипозный риносинусит
• ХПН — хроническая почечная недостаточность
• ХС — холестерин
• ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности
• ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности
• ХСН — хроническая сердечная недостаточность
• ХСНнФВ — ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка
• ХСНсФВ — ХСН с сохранной фракцией выброса левого желудочка
• ХСНумФВ — ХСН с умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка
• ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство
• ЧСС — частота сердечных сокращений
• ЭКГ — электрокардиография
• ЭхоКГ — эхокардиография
• CO — оксид углерода
• COVID-19 — новая коронавирусная инфекция
• HbA_1c— гликированный гемоглобин
• HR –отношение рисков
• IgE — иммуноглобулин класса Е
• ММР — матриксные металлопротеиназы
• NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид
• OR — отношение шансов
• RR — относительный риск
• SD — стандартное отклонение
• TBS — трабекулярный костный индекс (trabecular bone score)
• TTR — транстиретин
• VO₂max — максимальное (пиковое) потребление кислорода
• 6 MWD — пройденное за 6 мин расстояние в метрах
• ЕОК — Европейское общество кардиологов
• РГА — Российская гастроэнтерологическая ассоциация
• ЭССЕ-РФ — "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации"
• AASLD — Американская ассоциация по изучению печени (American Association for the Study of Liver Diseases)
• ACC — Американская коллегия кардиологии
• ADA — American Diabetes Association
• AHA — Американская ассоциация сердца
• ALEH — Латиноамериканское сообщество по изучению печени (Latin American Association for the study of the liver)
• DLCO — Diffusing Capacity Of The Lungs For Carbon Monoxide
• EASL — Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the study of the liver)
• EASD — Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета
• ESH — Европейское общество гипертонии
• FINDRISC — FINnish Diabetes RIsk Score
• FRAХ — Fracture Risk Assessment Tool (шкала 10-летней вероятностью переломов
• HFSA — Американская ассоциация сердечной недостаточности
• IARC–Международное агентство по изучению рака
• IDF — International Diabetes Federation
• KDIGO — Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек)
• MASLD — Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Desease
• NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца

ЧАСТЬ 1
Общие вопросы коморбидности

1. Определение понятий

Термин "коморбидность" (от лат. со — "вместе" и morbus — "болезнь") впервые дан в 1970 г. американским эпидемиологом Feinstein A. R., утверждавшим, что "коморбидность — это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или которая может появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента" [1], т.е. одному заболеванию отводится центральное положение, а другим — второстепенное. Вместе с тем, накопленный за прошедшие десятилетия клинический опыт свидетельствует, что все коморбидные заболевания влияют на течение и исход друг друга, однако степень этого влияния, вероятно, может быть различной [2-4].

В настоящее время коморбидность определяется как сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [3][5], что подчеркивает принципиально важное положение: коморбидные заболевания терапевтического профиля возникают вследствие сходства или единства отдельных звеньев их этиопатогенеза. На практике существует множество синонимов понятия коморбидности (полиморбидность, мультиморбидность, мультифакториальные заболевания, полипатия, соболезненность, двойной диагноз, плюрипатология), популярного в последние годы.

В отечественной и зарубежной литературе чаще используются два термина: коморбидность и мультиморбидность. В тексте настоящего руководства эти два термина будут использоваться в качестве синонимов [3][6]. Общепринятой классификации коморбидности не существует. Некоторые авторы выделяют три вида коморбидности: транссиндромальная, транснозологическая и хронологическая. Первые два варианта описывают сосуществование у одного пациента двух и/или более синдромов или заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой, третий тип характеризует их временное совпадение или временную последовательность [3].

2. Эпидемиологические аспекты коморбидности

Коморбидность — серьезная проблема общественного здоровья и здравоохранения во всем мире в связи с ее ростом в различных группах населения из-за улучшения социально-экономических условий, изменений образа жизни, расширения диагностических возможностей служб здравоохранения, а также в связи со старением населения [7]. Последние десятилетия демографическая ситуация в мире характеризуется увеличением продолжительности жизни населения, особенно в развитых странах. В Российской Федерации (РФ) наблюдаются аналогичные тенденции. К сожалению, рост продолжительности жизни не означает увеличения здоровых лет жизни, поскольку часто сопровождается увеличением заболеваемости, включая сочетанную коморбидную патологию [8][9].

Опасность значительной распространенности коморбидности определяется высоким уровнем смертности таких пациентов, увеличением потребности в медицинских услугах и увеличением расходов на здравоохранение [7][10-13]. Как показано Nunes BP, et al. (2016), среди имеющих по крайней мере два заболевания, имеют риск смерти в 2 раза выше, чем среди лиц без коморбидности [12]. Вместе с тем, изучение эпидемиологии коморбидности ограничивается различиями в определениях, количеством включенных в исследования нозологий и другими факторами. Среди важнейших ассоциаций необходимо учитывать пол, возраст, социально-экономический статус пациентов и состояние психического здоровья, а также число консультаций врача-терапевта (врача общей практики (ВОП)), количество выписанных рецептов, а также число госпитализаций [13].

В качестве фактора риска (ФР) коморбидности может рассматриваться старение, которое ассоциируется с большинством коморбидных заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) и другие хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ). Эти сочетания в практике часто встречаются и, кажется, что они хорошо известны, однако причины и прогноз этих ассоциаций изучены недостаточно. В литературе рассматриваются несколько возможных объяснений [14]. Во-первых, как уже сказано, выявляется четкая зависимость между возникновением коморбидности и возрастом пациента, причем с возрастом увеличивается и частота сочетаний заболеваний. Осложнения развиваются обычно в течение 10-20 лет после начала заболевания.

Таким образом, период между началом заболевания и развитием осложнений очень важен для профилактики и лечения пациентов с коморбидностью, так как раннее выявление и лучшее лечение первого заболевания (основного) может эффективно снизить риск развития коморбидности и(или) замедлить ее прогрессирование. Во-вторых, возросшая продолжительность жизни в последние годы в значительной степени объясняется сокращением смертности среди пожилых, особенно от ИБС и мозгового инсульта (МИ) [15]. Однако при увеличении продолжительности жизни лиц с ХНИЗ осложнения могут накапливаться. В-третьих, функциональные возможности организма с возрастом снижаются и пожилые люди становятся более восприимчивы к возникновению и прогрессированию заболеваний, чем молодые. Пациенты с большим числом таких состояний часто нуждаются в дополнительных видах помощи, более интенсивном приеме лекарственных препаратов (ЛП), более углубленном внимании врача и медицинской сестры [13][16].

По результатам систематического обзора и метаанализа исследований, проведенных за 25-летний период (с 1992 по 2017 гг.), глобальная совокупная распространенность коморбидности составила 33,1% [17]. Однако, в данном метаанализе не рассматривались, изменения коморбидности в динамике и количество патологических состояний на одного пациента за определенный период времени. Учитывая растущую обеспокоенность по поводу увеличения бремени ХНИЗ, понимание распространенности коморбидности среди взрослого населения имеет решающее значение для разработки профилактических стратегий.

В систематическом обзоре и метаанализе выполненном в 2023 г. изучена глобальная и региональная распространенность коморбидности среди взрослого населения и изменения этих показателей с течением времени в местных условиях [18]. Так, в ходе исследований показано, что глобальная распространенность коморбидности среди взрослого населения колебалась от 4,0% до 92,8%. Общая усредненная распространенность коморбидности составила 37,2%. Совокупная доля коморбидности была самой высокой в Южной Америке (45,7%); а самой низкой в Африке (28,2%). Однако в исследованиях, проведенных в Азии, Европе, Северной Америке и Океании, было подсчитано, что общая распространенность коморбидности составляет 35%.

Анализ показал, что общая распространенность коморбидности была выше среди женщин (39,4%) по сравнению с мужчинами (34,8%). Преобладающая коморбидность выявлена среди женщин Южной Америки (50,1%). Коморбидная патология существенно чаще встречалась и в популяции европейских и североамериканских женщин по сравнению с мужчинами. Основываясь на данных, полученных в странах с различным уровнем дохода в разных географических регионах, предполагаемая распространенность коморбидности составила в странах с высоким уровнем дохода и с доходом выше среднего (38,6% и 38,7%, соответственно) и 32,1% в странах с доходом ниже среднего [18].

При учете количества заболеваний, включенных в коморбидность, распространенность составила 44,7%, если в исследованиях рассматривались сочетания ≥20 заболеваний, 41,3% в исследованиях с 10-19 заболеваниями и 25,0% в исследованиях с 5-9 заболеваниями. Аналогичные тренды выявлены в большинстве исследований эпидемиологических аспектов коморбидности [18][19].

При включении в число коморбидных заболеваний признаков психического нездоровья, распространенность также увеличивается. Так, в российском исследовании ЭССЕ-РФ ("Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации") было показано, что при учете 17 заболеваний, среднее число болезней на одного больного составило 2,5, а распространенность ИБС (только один диагноз, без сочетанных заболеваний) составила всего 1% [16]. Таким образом, надо помнить, что ХНИЗ имеют длительный период течения, за время которого происходит накапливание сопутствующих состояний, иными словами, коморбидности.

В последние годы было проведено множество исследований для выявления клинических симптомов хронических состояний, в том числе роль количества сочетаний заболеваний и выявление наиболее частых хронических заболеваний и их сочетаний [18-20]. В систематическом обзоре коморбидности показано, что наиболее часто сочетающимися заболеваниями были депрессия, АГ и СД [10]. В другом исследовании коморбидности сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и заболевания обмена веществ были определены как наиболее распространенные ХНИЗ, за которыми следуют расстройства психического здоровья и заболевания опорно-двигательного аппарата [21]. Наиболее распространенными сопутствующими состояниями, как показано в многонациональном перекрестном исследовании неинституционализированных взрослых в возрасте 50 лет и старше, в Финляндии, Польше, Испании, Китае, Гане, Индии, Мексике, России и Южной Африке были АГ, катаракта и артрит [22][23].

Таким образом, представленные результаты позволяют дать объяснение сочетанным клиническим проявлениям заболеваний и дают актуальную оценку бремени коморбидности. Крайне важно оценить влияние коморбидности на общественное здравоохранение и разработать эффективные и комплексные мероприятия по снижению преждевременной смертности, связанные с этим состоянием.

Вместе с тем, следует подчеркнуть, что проведение метаанализа для оценки глобальной распространенности является непростой задачей, поскольку в различных исследованиях учитывалось разное количество заболеваний и их комбинаций. Не существует золотого стандарта для количественной оценки коморбидности; определения коморбидности и статистические подходы к оценке распространенности сильно различаются. Однако преимущества создания объединенной оценки множественной сочетанной патологии перевешивает недостатки вариабельности данных.

Подобный подход позволяет оценить глобальную распространенность коморбидности, уровень которой сегодня свидетельствует о необходимости реформирования систем здравоохранения в разных странах с учетом местных условий и факторов. Очевидно, что необходимо всемерно поддерживать максимальное использование имеющихся ресурсов для снижения бремени и негативных последствий эпидемии коморбидности, поскольку почти треть населения планеты страдает от множественной патологии. Более половины взрослого населения всего мира, чаще женщины, в возрасте старше 60 лет имеют те или иные сочетанные патологии. Поэтому страны должны стремиться к увеличению профилактических усилий для снижения бремени коморбидности, в том числе среди пожилых.

3. Медицинские регистры пациентов как метод оценки коморбидности в клинической практике

Медицинские регистры являются признанным подходом изучения мультиморбидности как методология, отвечающая требованиям доказательной медицины, в отличие от баз данных (в том числе и больших). Основными преимуществами регистров являются: соответствие принципу сплошного включения пациентов с соответствующими критериями отбора за непрерывный период времени и минимальный объем потерянных данных [4][24-27].

Медицинские регистры (амбулаторно-поликлинические, госпитальные) позволяют более полно, чем другие методы доказательной медицины, оценить мультиморбидность в клинической практике. Вид регистра, особенности его протокола, качество собранной информации в значительной степени определяют возможности объективного анализа мультиморбидности и репрезентативность полученных данных для различных групп пациентов в амбулаторно-поликлинической и госпитальной практике. Наиболее полный объем данных для анализа мультиморбидности с высоким практическим значением результатов дают проспективные регистры с включением пациентов с несколькими нозологиями, группами и классами заболеваний.

Существуют следующие возможные варианты оценки мультиморбидности с помощью методологии регистров и их практическая значимость:

— определение структуры мультиморбидности в группах пациентов с отдельными заболеваниями, либо при объединении в критерии включения сразу нескольких болезней, всех нозологий в рамках одного или нескольких классов болезней вплоть до анализа данных всех обратившихся в многопрофильные медицинские учреждения;

— определение частоты выполнения должных назначений комбинированной медикаментозной терапии у мультиморбидных пациентов, в том числе в динамике за период наблюдения;

— оценка исходов и определение ассоциации мультиморбидности, как независимого прогностического фактора, с риском развития фатальных и жизнеугрожающих событий, госпитализаций и интервенционных вмешательств по экстренным показаниям;

— оценка прогрессирования мультиморбидности, нарастания числа и тяжести заболеваний, риска развития неблагоприятных исходов у мультиморбидных пациентов в ходе длительного проспективного наблюдения;

— моделирование с целью оценки предполагаемого числа пациентов с основными наиболее частыми и прогностически значимыми вариантами сочетания заболеваний, определения в этих когортах частоты осуществления должной фармакотерапии, числа случаев развития смерти от инфаркта миокарда (ИМ), МИ и других жизнеугрожающих осложнений.

Наиболее значимыми с точки зрения доказательной медицины являются результаты, в том числе и по проблеме мультиморбидности, когда данные регистров и рандомизированных контролируемые клинических исследований (РКИ), эпидемиологических исследований дополняют и подтверждают друг друга.

При анализе научных публикаций отличительными признаками того, что данное исследование является медицинским регистром (а не анализом базы данных или работой эпидемиологического профиля), являются указания об этом в названии работы и/или наличие в содержании статьи соответствующих формулировок, характеризующих ее соответствие требованиям доказательной медицины по созданию регистров.

Возможности оценки мультиморбидности в медицинских регистрах. Несмотря на то, что регистр теоретически является идеальной моделью для изучения мультиморбидности, на практике эти возможности часто используются недостаточно. Оценка мультиморбидности в ряде регистров часто является непростой задачей. Это объясняется, в первую очередь, тем, что, если в регистре не ставится специальная цель изучения мультиморбидности, высока вероятность того, что данные о сопутствующих заболеваниях в нем могут быть представлены недостаточно или даже отсутствовать. Так, например, в крупный проспективный регистр с включением 12 068 больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом (ОКС), были зарегистрированы клинические характеристики больных, применяемое лечение, а также исходы заболевания. Однако знакомство с опубликованными данными исследования показало, что из сопутствующих заболеваний подробно была оценена лишь частота наличия СД, а данные об остальных сопутствующих заболеваниях отсутствовали. Соответственно, оценить вклад мультиморбидности в течение и исходы заболевания в такого рода исследованиях просто не представляется возможным [28]. Дополнительные сложности создает и то, что существуют разные подходы к оценке мультиморбидности.

Описанный выше недостаток особенно характерен для неклинических регистров и в еще большей степени — для крупных баз данных [29]. Кроме того, мультиморбидность достаточно трудно оценить в ретроспективных регистрах, если только в них не ставилась специальная задача оценить сопутствующие заболевания. С другой стороны, нередко данные о мультиморбидности можно определить в тех регистрах, в которых ставилась цель изучения проблем, связанные с полифармацией.

В проспективных клинических регистрах для выявления сопутствующих заболеваний используют данные расспроса больного [30] и/или его осмотра (в том случае, если имеется непосредственный контакт исследователя с больным), а также данные медицинской документации.

Нередко даже в одном регистре отсутствует единый механизм оценки мультиморбидности. Так, например, в крупном регистре, проводившемся в Гонконге, включившем 227 021 лиц старше 18 лет и охватившем 92,3% населения этой провинции Китая, отсутствовал единый механизм выявления сопутствующих заболеваний. При изучении полифармации на независимой выборке из этого регистра, данные о мултиморбидности брали из интервью с больными. Понятно, что такой способ далеко не всегда может дать необходимую полноту и объективность информации [31].

Частота мультиморбидности по данным медицинских регистров. Распространенность мультиморбидности, оцененная с помощью регистров, значительно зависит от того, кто в эти регистры включается. В ряде крупных регистров была оценена распространенность мультиморбидности среди всего взрослого населения. Например, по данным Датского регистра, частота мультиморбидности в популяции лиц старше 18 лет составила 7,1% [32].

С возрастом частота мультиморбидности значительно увеличивается. Поэтому в исследованиях, включающих больных с определенной патологией (в первую очередь, с ССЗ и онкологическими заболеваниями) частота мультиморбидности оказывается значительно выше. Мультиморбидность в значительной степени может зависеть также от региона, в котором проводится исследование, от социально-демографического статуса больных. Так, в исследование, проводившееся на базе крупного регистра в Нидерландах, было включено 5 074 227 человек в возрасте 18-65 лет. Основной целью было определить, как влияют социально-демографические данные больного на частоту выявления мультиморбидности. Оказалось, что мультиморбидность существенно чаще регистрировалась среди безработных, в сравнении с лицами, занятыми на работе [33].

В регистр РЕКВАЗА были включены 3 690 пациентов с АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), фибрилляцией предсердий (ФП) и их сочетаниями, средний возраст составил 66,2±12,9 лет. Доля лиц с кардиоваскулярной мультиморбидностью была 79,5%, с наличием трех и четырех ССЗ — 49,9% и 13,4%, соответственно [34]. Величина коэффициента мультиморбидности для регистра в целом (отношение числа диагностированных заболеваний к числу пациентов, у которых они были выявлены) составила 2,6 для ССЗ и 4,2 для совокупности всех ССЗ и не-ССЗ.

В ряде регистров изучали частоту выявления мультиморбидности при конкретных заболеваниях. Так, в китайском регистре, посвященным изучению ФП (China-AF) среди пожилых больных старше 65 лет, данные о сопутствующих заболеваниях собирались в момент включения больных в регистр не только с помощью интервью с больными, но и путем анализа доступной медицинской документации. Частота мультиморбидности по данным этого регистра оказалась очень высокой (98%) [35]. На первом месте по частоте регистрации были ССЗ (86,0%), далее шли эндокринные заболевания (60,8%), на третьем месте были заболевания опорно-двигательного аппарата (23,8%). Медиана числа заболеваний по данным этого регистра составила 4.

Сходные результаты о высокой частоте мультиморбидности получены и в исследовании российских авторов, в котором проанализированы данные 3 169 пациентов с ФП (средний возраст 70,9±10,7 лет), включенных в 5 регистров ФП в 5 регионах РФ [36]. Выявлена следующая коморбидная патология: АГ — 90,5% случаев; ИБС — 78,8%; ХСН — 81,1%; ИМ и МИ в анамнезе — по 22,2%; СД — 19,8%; болезни органов дыхания — 17,7%; хроническая болезнь почек (ХБП) — 23,3%; анемия — 6,3%; болезни органов пищеварения — 35,8%; ожирение — 6,8%.

Было отмечено, что в амбулаторных регистрах по сравнению с госпитальными среди пациентов с ФП была больше доля лиц с сочетанием 3-4 ССЗ (98,0% против 81,7%, р<0,0001) и с сочетанием четырех ССЗ из числа ФП, АГ, ИБС, ХСН (89,5% против 58,1%, р<0,0001), а также с хроническими некардиальными заболеваниями (81,5% против 63,5%, р<0,0001). Эти различия, в значительной степени обусловлены тем, что пациенты в амбулаторных регистрах были на 3,5 года старше, чем в госпитальных (73,4±10,9 и 69,9±10,5 лет, соответственно).

Мультиморбидность и исходы заболевания по данным медицинских регистров. Проспективные регистры являются одним из лучших видов исследований, позволяющих отслеживать отдаленные исходы заболевания. Для определения факторов, влияющих на эти исходы, необходимо исключать влияние так называемых смещающих факторов (bias), что является довольно непростой задачей. В настоящее время разработаны статистические подходы, позволяющие существенно уменьшать влияние смещающих факторов, однако невозможно полностью исключить их действие в наблюдательных исследованиях (а регистры являются одним из видов наблюдательного исследования). Поэтому данные о влиянии мультиморбидности на исходы заболевания, полученные в регистрах, содержат определенную вероятность ошибки, причем величина этой вероятности в значительной степени зависит от того, насколько тщательно был спланирован регистр.

Важно, чтобы оценка влияния мультиморбидности на исходы заболевания заранее планировалась при создании протокола регистра. Возможно, названные выше факторы определяют ряд противоречий в вопросе о влиянии мультиморбидности на исходы болезни.

Ниже приведена информация об анализе мультиморбидности при различной патологии, полученная в ряде медицинских регистров. Более подробная информация изложена в части 2 настоящего руководства.

Мультиморбидность и исходы заболеваний по данным медицинских регистров. Медицинских регистров, в которых оценивалось влияние мультиморбидности на исходы заболевания, относительно немного.

Так, в регистре "45 and Up", который проводился в Австралии, данные о сопутствующих заболеваниях собирали при включении в регистр с помощью непосредственного контакта с больным. Целью было изучение 8-летней смертности больных. При включении регистрировали 11 видов заболеваний (рак, ССЗ, СД, МИ, болезнь Паркинсона, депрессия/тревога, астма, аллергический ринит (АР), АГ, тромбозы и заболевания опорно-двигательного аппарата). В исследовании выделяли больных с наличием двух или более заболеваний (1-й тип мультиморбидности, 44,1%) и больных с тремя и более заболеваниями, затрагивающими 3 и более систем организма (2-й тип мультиморбидности, 15,7%) [30]. Всего было включено 251 689 больных. Через 8 лет умерли 25 891 больных. Наиболее частой причиной смерти были рак (34,7%) и ССЗ (50,9%). Больные с мультиморбидностью 1-го типа имели относительный риск (RR) смерти 1,36, а с мультиморбидностью 2-го типа — 1,22. При всех типах мультиморбидности риск смерти увеличивался с возрастом. Таким образом, в данном регистре показано, что оба типа мультиморбидности часто встречались среди населения Австралии, при этом 1-й тип мультиморбидности являлся более точным предвестником риска общей смертности, чем 2-й тип.

В проспективном национальном многоцентровом регистре The ChiOTEAF, включение в который началось в 2014 г., компонентами комбинированной конечной точкой были общая смертность, любое тромбоэмболическое осложнение, сердечно-сосудистая смерть, крупные кровотечения [37]. Включенная когорта насчитывала 6 341 человек (средний возраст 74,7±10,7 лет; 39,1% составляли женщины), 4 644 (73,2%) имели мультиморбидность (определяли как наличие двух или более хронических заболеваний), 2 262 (35,7%) человек получали 5 или более ЛП. Многофакторный анализ показал, что мультиморбидность ассоциировалась с повышенным риском развития конечной точки: отношение шансов (OR)=2,04; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,49-2,79; смерти от любой причины (OR 1,82; 95% ДИ: 1,31-2,54), смерти от ССЗ (OR 2,05; 95% ДИ: 1,13-3,69), а также любым тромбоэмболическим осложнением (OR 2,69; 95% ДИ 1,29-5,62), и выраженным кровотечением (OR 2,61; 95% ДИ 1,25-5,45). Полифармация, напротив, ассоциировалась с более низкими показателями общей смертности (OR 0,78; 95% ДИ: 0,63-0,96). Исследователями был сделан вывод о том, что мультиморбидность является независимым предиктором неблагоприятных клинических исходов.

Регистр REPOSI был начат в 2008 г. и включал данные об экстренно поступающих пожилых больных в клиники Италии. В регистре оценивали мультиморбидность и качество назначения ЛП по поводу всех имеющихся заболеваний [38]. Целями регистра были — оценка адекватности сделанных лекарственных назначений, изучение связи между мультиморбидностью и полифармацией, а также оценка таких показателей как госпитальная летальность и вероятность повторных госпитализаций. Кроме того, в этом регистре ставилась задача выявить наиболее частые варианты развития заболеваний у пожилых. Регистр продолжается до сих пор, он реально фиксирует частоту нерациональных лекарственных назначений, полифармации, необходимости отмены назначений. На основании полученных данных разрабатываются протоколы для практических врачей по оптимизации лекарственной терапии [39].

В Датском регистре было проведено исследование по оценке связи мультиморбидности и показателей смертности при 15-летнем проспективном наблюдении [32]. В анализ было включено 3 986 209 лиц в возрасте выше 18 лет. Мультиморбидностью считали наличие у пациента двух или более заболеваний. Ее частота составила 7,1%. Наиболее частым сочетанием было одновременное наличие заболеваний опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой патологии (0,4%), причем такое сочетание в 2 раза увеличивало риск смерти от всех причин (OR=2,03). Комбинация неврологических и онкологических заболеваний была менее распространена (0,07%), но приводила к наибольшей смертности (OR=6,35). Сочетание ССЗ и бронхолегочных заболеваний регистрировалось лишь в 0,2% случаев и ассоциировалось с высокой смертностью (OR=5,75).

В регистре РЕКВАЗА [40] было определено, что у пациентов с кардиоваскулярной мультиморбидностью по данным проспективного наблюдения имеется значимая ассоциация риска смерти от сердечно-сосудистых причин и наличия: МИ в анамнезе (отношение рисков (HR) 3,37; 95% ДИ 2,25-5,03); СД (HR 2,86; 95% ДИ 1,74-2,85); хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (HR 1,90; 95% ДИ 1,17-3,08). Фактор наличия ИМ в анамнезе был значимо ассоциирован с более высоким риском развития комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (смерть от ССЗ, ИМ, МИ) — HR 2,45; 95% ДИ 1,72-3,50.

В регистр TIGRIS включали больных (в 2013-2014 гг.) старше 65 лет, перенесших 1-3 года назад острый ИМ [41]. В исследовании участвовали 349 центров из 25 стран мира. Пожилой возраст ассоциировался с числом сопутствующих заболеваний и функциональными нарушениями. После введения поправок было показано, что пожилой возраст был прямо связан с некардиологической смертностью, но не был связан с сердечной-сосудистой смертностью. Наличие мультиморбидности повышало риск сердечной-сосудистой смертности (RR 1,52). Был сделан вывод о том, что мультиморбидность и функциональные нарушения часто встречаются у пожилых больных, перенесших ИМ, они увеличивают вероятность как сердечно-сосудистой, так и не сердечно-сосудистой смерти.

В регистр РЕГАТА были включены пациенты, перенесшие ранее ИМ (n=481, медиана давности ИМ на дату включения составила 5 лет), которые наблюдались в течение 6 лет [42]. Значимая ассоциация с риском смерти от всех причин была выявлена для следующей коморбидной патологии: МИ в анамнезе (OR 2,12; 95% ДИ 1,50-2,98), ФП (OR 1,52; 95% ДИ 1,10-2,12), СД (OR 1,53; 95% ДИ 1,11-2,10) и ХОБЛ (OR 1,77; 95% ДИ 1,20-2,62).

В регистре SWEADHEART было проведено исследование по оценке влияния мультиморбидности при ОКС на вероятность повторной госпитализации в течение 30 дней и 1 года. В исследование включались пожилые больные (в возрасте старше 70 лет), последовательно поступавшие с диагнозом ОКС. С увеличением возраста частота мультиморбидности возрастала. По мере увеличения степени мультиморбидности возрастала вероятность повторных госпитализаций, причем половина из них была связана с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО), а половина — с кровотечениями [43].

В регистре Intego в Бельгии проведено исследование по типу случай-контроль, в который включали больных 60 лет и старше с вновь появившейся ФП. Было показано, что вероятность появления ФП была четко связана с наличием мультиморбидности [44].

В регистре China AF Registry были случайно отобраны 500 больных старше 65 лет с ФП. Мультиморбидность определяли как наличие двух или более заболеваний, а полифармацию — как прием пяти или более ЛП. Мультиморбидность выявлялась у большинства больных, она, как правило, сочеталась с полифармацией. Полифармация увеличивала риск потенциально нерациональных лекарственных назначений, но не влияла на риск неназначения показанных ЛП [45].

По данным обобщенного анализа 5 регистров в 5 регионах РФ (3 169 пациентов с ФП), выявлено, что сочетание трех и более ССЗ имело место в 73,9% случаев. Наиболее частым было сочетание АГ, ИБС, ХСН и ФП — 67,4% случаев, при этом сочетание с хроническими некардиальными заболеваниями (СД, болезни органов дыхания и болезни органов пищеварения, ХБП, анемия, ожирение) было диагностировано в 68,8% случаев [36]. Значимая ассоциация с более высоким риском смерти от всех причин была выявлена для следующей коморбидной патологии: ИМ в анамнезе (RR 1,49; 95% ДИ 1,23-1,79); МИ в анамнезе (RR 2,47; 95% ДИ 2,07-2,95), СД (RR 1,30; 95% ДИ 1,07-1,59); ХОБЛ (RR 1,34; 95% ДИ 1,04-1,73).

В регистр больных, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности (СН), со сниженной фракцией (ФВ) выброса левого желудочка (ЛЖ), включили 1 924 больных. Терапия, соответствовавшая клиническим рекомендациям (КР), снижала вероятность неблагоприятного исхода, но по мере увеличения степени мультиморбидности ее благоприятный вклад в прогноз заболевания уменьшался, при этом оставаясь статистически значимым [46].

В регистре ASIAN-HF (Asian Sudden Cardiac Death in Heart Failure registry), в который включили 6 480 больных с ХСН (1 204 больных с сохраненной ФВ ЛЖ) в 2012-2016 гг. были выделены 5 различных групп мультиморбидности. Первичной конечной точкой при проспективном наблюдении была общая смертность или госпитализация по поводу СН в течение 1 года. Больные с пониженной массой тела (МТ) и сопутствующим СД имели самое низкое качество жизни (КЖ), наиболее выраженные симптомы СН и самую высокую вероятность развития первичной конечной точки [47].

Возможности моделирования расчета числа мультиморбидных пациентов, количественной оценки мер по оптимизации лечения и снижения смертности в РФ. Данные регистров, особенно обобщения ряда исследований, дополняющих друг друга, дают возможность рассчитать в масштабах РФ предполагаемое число пациентов с наиболее частыми и прогностически неблагоприятными сочетаниями заболеваний (например, сочетаниями нескольких ССЗ, сочетаниями кардиоваскулярной и хронической некардиальной патологии).

Основой данного алгоритма является сопоставление данных регистров и официальной статистики о числе пациентов с выбранным для анализа заболеванием (условно "основным") с последующим условным предположением о равенстве, как в регистрах, так и в РФ, частоты сочетания "основной" и наиболее значимой коморбидной патологии. Например, зная данные статистики о числе пациентов с ИБС в РФ, а также усредненные данные нескольких регистров о проценте лиц с ИБС, у которых имеется коморбидный СД, и, условно предположив, что в РФ эта доля в процентах является такой же, есть возможность рассчитать предполагаемое число пациентов с сочетанием ИБС и СД в стране в целом.

Кроме того, предположив, что доля умерших за год у данный категории коморбидных больных в РФ и по данным регистров существенно не различается, можно рассчитать для этой когорты предполагаемое число смертей в стране за год. Дополнительно к этому, используя предположение о полной репрезентативности данных регистров клинической практике, для данных когорт пациентов в РФ можно определить предполагаемую частоту должного назначения прогностически значимой медикаментозной терапии, а также снижение риска смерти за счет повышения этой частоты и ожидаемого числа спасенных жизней за год.

Так, в комплексном алгоритме расчета социально-экономического ущерба, обусловленного ХСН в РФ, были использованы в том числе и результаты обобщения данных 5 126 пациентов с ХСН, включенных в 8 регистров сердечно-сосудистой патологии в 6 регионах страны [48].

В другой работе для мультиморбидных пациентов с ХОБЛ были сопоставлены данные официальной статистики и обобщенная информация 11 регистров (всего 2 8624 человека с сердечно-сосудистой патологией, которая в 1 955 случаях сочеталась с ХОБЛ). Результаты были использованы в комплексном расчете прогнозируемого социально-экономического бремени ХОБЛ в РФ в 2022 г., которое было оценено как 428,5 млрд руб. с учетом новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и 378,9 млрд руб. без учета этого фактора [49].

Краткая информация о прогностических индексах коморбидности (мультиморбидности). В настоящее время опубликована информация о создании более чем 50 прогностических индексов коморбидности (мультиморбидности). Однако, практическая их значимость и применимость к большому числу различных вариантов мультиморбидности ограничены. Следует отметить, что большинство этих индексов создано на основании анализа баз данных, а не регистров, что подтверждается названиями и содержанием публикаций, в которых исследования не позиционируются как медицинские регистры.

Одним из первых и наиболее цитируемых является индекс коморбидности Чарльсон, разработанный в 1987 г. [50]. Этот индекс был создан на основании данных 604 пациентов, госпитализированных в многопрофильный стационар, с оценкой исходов в течение только одного года. В тексте публикации нет убедительной информации, дающей основание считать это исследование регистром. Существуют многочисленные публикации о применении данного индекса [51]. В определенной степени обоснованным является использование этого индекса для прогнозирования исходов в течение года после госпитального лечения. Однако необходимо отметить существенные недостатки, ограничивающие возможности применения данного индекса для оценки риска смерти за более длительный период, в частности за 10 лет наблюдения. Валидация индекса проводилась только на когорте женщин, наблюдавшихся в течение 10 лет после операции по поводу рака груди, при этом длительность наблюдения основной когорты ограничилась одним годом. К недостаткам индекса следует также отнести отсутствие в шкале таких факторов как мужской пол, наличие ИБС со стенокардией напряжения 3-4 функционального класса, ФП, АГ, отсутствие детализации тяжести ХСН и т.д. Вызывают также сомнение некоторые особенности балльной шкалы, где факту перенесенного ИМ присваивается всего один балл, злокачественным опухолям без метастазов, лейкозам и лимфоме всего 2 балла, в то время как умеренной болезни почек — 2 балла, умеренной болезни печени — 3 балла, наличию СПИДа — 6 баллов.

Подтверждением недостаточной информативности вышеуказанной шкалы является создание ряда модифицированных индексов Чарльсон, имеющих некоторые преимущества, но только у отдельных групп пациентов, и не нашедших широкого применения, а также разработка большого числа других индексов, преимущественно для оценки прогноза у когорт мультиморбидных пациентов с отдельными заболеваниями (либо в рамках нозологических групп). Число нозологий, анализируемых при создании индексов, колеблется от 10 до 100 и более, а число пациентов от нескольких сотен до миллиона и более.

В качестве примера приведем исследование Holman CDJ, et al., 2005 [52]. В этом исследовании авторы из Австралии опубликовали данные о многоцелевой прогностической шкале коморбидности, основанной на информации о наличии 102 заболеваний (в соответствии с МКБ-9 и из перечня значимо ассоциированных с более высоким риском смерти за год) у 1 118 989 человек, обратившихся за медицинской помощью, включая психиатрическую, а также по организационным вопросам. Прогностические возможности этой шкалы, проанализированные для когорт пациентов с бронхиальной астмой (БА), ИМ, мастэктомией, хирургическим лечением по поводу аденомы простаты и с психиатрической патологией, не отличались от таковых для индекса Чарльсон по отношению к показателю смертности за год, но были лучше при прогнозировании длительности пребывания в стационаре и частоты повторной госпитализации за период 30 суток. Данное исследование, не являющееся регистром, служит наглядным примером того, что использование большого перечня различных заболеваний, несмотря на весьма значительное число пациентов, не дает значимых преимуществ с точки зрения прогностической значимости (в данном исследовании число различных вариантов сочетаний среди 102 заболеваний превосходило даже столь большое число пациентов).

Более оптимальным является использование меньшего числа нозологий из ограниченного числа профилей патологии, но с наибольшей прогностической значимостью каждого из них и при этом с достаточно полным объемом информации по всем базовым показателям анамнеза, клинического, функционального и метаболического статуса (>80%, что соответствует требованиям по созданию регистров).

В заключении следует подчеркнуть, что необходимы дальнейшие обобщающие исследования по стандартизации подходов к созданию индексов мультиморбидности в строгом соответствии с требованиями доказательной медицины.

4. Мультиморбидность в рандомизированных контролируемых исследованиях

РКИ, как известно, являются "золотым стандартом" доказательств в современной медицинской науке. РКИ, однако, не лишены ряда недостатков. Одним из них является вопрос о репрезентативности включаемых в РКИ больных. То, насколько типичны для популяции больные, включаемые в РКИ, имеет огромное значение для клинической практики, поскольку один из принципов доказательной медицины гласит, что результаты, полученные в конкретном РКИ, могут относиться только к таким же больным, которые участвовали в РКИ [53]. Это имеет особое значение при трактовке результатов крупных РКИ, в которых изучаются новые ЛП, так как их результаты быстро вносятся в КР и начинают применяться на практике.

Принято считать, что больные, участвующие в РКИ, не полностью соответствуют больным, встречающимся в реальной клинической практике. В первую очередь, это объясняют тем, что в РКИ нечасто включают пожилых больных, а также больных с несколькими сопутствующими заболеваниями (мультиморбидностью) [54]. Это считается одним из основных недостатков РКИ. Наличие мультиморбидности в принципе может накладывать отпечаток на выраженность эффекта изучаемого вмешательства, однако этот вопрос не может считаться достаточно изученным.

Отмеченные недостатки РКИ, однако, далеко не всегда подкрепляется какими-либо объективными данными. Отчасти это объясняется тем, что репрезентативность больных, участвующих в РКИ, часто трудно оценить из-за отсутствия в публикациях конкретных данных. Нередко в публикациях не приводятся критерии исключения больных, что также не позволяет оценить степень мультиморбидности [55]. Кроме того, нет единых подходов к тому, как оценить "типичность" больного, включенного в РКИ [56].

О репрезентативности включенных в РКИ больных нередко судят по доле исключенных при скрининге больных (однако далеко не всегда такие данные имеются). Так, один из анализов ряда РКИ показал, что в четверти проанализированных исследований, в которых такие данные были доступны, исключались ~90% больных; более чем в половине исследований исключались более трех четвертых больных. Поводом для исключения в основном был пожилой возраст больных, наличие сопутствующих заболеваний, полифармация [56]. Анализ 50 РКИ, изучавших ЛП из разных областей медицины, в которых четко сообщалось о критериях включения и исключения, показал, что в более чем в половине РКИ не включались более половины проскринированных больных [57]. Даже в РКИ, специально посвященных изучению пожилых, часть больных не включается по объективным причинам (невозможность контакта с врачом, нахождение в домах престарелых и пр.) [59].

В систематическом обзоре, включившем индивидуальные данные больных из 116 РКИ, спонсированных фармацевтическими компаниями (всего 122 969 больных), в которых изучались новые ЛП, было показано, что коморбидность и мультиморбидность достаточно часто встречались в популяции РКИ, однако в обычной популяции (2,3 млн человек) частота коморбидности и мультиморбидности была достоверно выше, чем в популяции РКИ [60].

Во многих РКИ, сравнивавших интенсивный и стандартный контроль гликемии у больных с СД, не включались больные старше 80 лет, что делает результаты этих РКИ малоприменимыми к пожилым больным. Авторы одного из анализов таких исследований в Великобритании пришли к выводу, что в РКИ у больных с СД 2 типа (СД2), в которых изучалась эффективность гипогликемического контроля, отмечалась сниженная внешняя валидность по сравнению с популяцией больных СД. В частности, это касалось возраста больных, что может косвенно свидетельствовать о более низкой степени мультиморбидности у участников РКИ [61]. Похожая ситуация была выявлена и в отношении больных с болезнью Альцгеймера, участвовавших в РКИ [62]. Многие РКИ, посвященные ХСН, также не сообщают об исходной частоте мультиморбидности. Интересно, что в РКИ, изучавших ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНнФВ), сообщалось о наличии коморбидности чаще (51%), чем в РКИ, изучавших ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ХСНсФВ) (27%). Среди РКИ, приводивших данные о мультиморбидности у больных с ХСН, к последней относились АГ (63%), ИБС (44%), гиперлипидемия (48%), СД (33%), ХБП (25%), ФП (25%) [63].

Нельзя не признать, однако, что в ряде РКИ, изучавших сердечно-сосудистые ЛП, выраженность мультиморбидности оказалась больше, чем в реальной клинической практике. Так, в РКИ с прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК), в первую очередь в исследовании ROCKET-AF [64], включались больные с достаточно тяжелым течением заболевания и высокой степенью мультиморбидности. По некоторым показателям мультиморбидности больные, включенные в это исследование, превосходили больных в общей популяции. Вследствие этого частота кровотечений на фоне применения ПОАК в РКИ оказалась даже большей, чем в наблюдательных исследованиях, в которые включались больные из реальной популяции больных [65][66]. Аналогично, в исследование COMMANDER-HF включались больные с очень высокой степенью мультиморбидности, явно превышающей популяционные показатели, что нашло отражение в очень высоких показателях смертности больных в этом исследовании (>30%) [67].

Многие считают, что для получения истинных представлений о мультиморбидности включаемых в РКИ больных, необходимо проводить метаанализы, включающие индивидуальные данные больных. Однако такие данные доступны далеко не всегда [58]. Иногда высказывается мнение, что необходимо призывать исследователей, проводящих РКИ, представлять данные анализа в подгруппах больных, в частности, имеющих мультиморбидность. Следует заметить, однако, что такой анализ результатов РКИ может быть некорректным с позиций доказательной медицины.

При планировании РКИ желательно предусматривать включение больных с мультиморбидностью. Для этого требуется совершенствование процесса отбора больных в РКИ. С этой целью можно использовать существующие на данный момент медицинские регистры, что значительно повысит репрезентативность включенных в РКИ больных.

Таким образом, в большинстве (но не во всех) РКИ больные с мультиморбидностью представлены недостаточно. Поэтому клиницисты должны с осторожностью переносить данные, полученные в РКИ, в КР, при этом обязательно надо стараться учитывать репрезентативность участвовавших в них больных в отношении мультиморбидности.

5. Социально-экономическое значение коморбидности

Коморбидность в настоящий момент является одной из наиболее актуальных проблем для систем здравоохранения во всем мире: она стоит не только перед развитыми странами с высокой долей пожилого населения, но и перед странами со средним и низким уровнем дохода, что объясняется в том числе высокой распространенностью ФР ХНИЗ в этих странах [68][69].

Наличие у пациентов нескольких заболеваний обуславливает их высокую потребность в услугах здравоохранения. В исследовании, использовавшем данные о репрезентативных выборках населения 16 европейских стран старше 50 лет, была показана статистически значимая связь между числом хронических заболеваний у пациента и частотой оказания ему амбулаторной или стационарной помощи вне зависимости от страны его проживания [70].

В то же время ведение пациентов с коморбидными заболеваниями обычно сложнее, чем ведение пациентов только с одним заболеванием, требует индивидуального подхода и, как правило, длится дольше, что приводит к значительно более высоким медицинским затратам [71][72]. Исследователями был доказан статистически значимый рост затрат на ведение хронического заболевания при увеличении у пациентов значения индекса коморбидности Чарльсон [73].

В результате реальная сумма затрат со стороны системы здравоохранения на ведение двух коморбидных ХНИЗ превышает арифметическую сумму затрат на ведение этих заболеваний по отдельности — это явление получило название "супераддитивность". Например, при анализе сведений о медицинской помощи, включая лекарственную терапию, оплачиваемой за счет национальных страховых фондов во Франции, годовые затраты на лечение одного пациента с СД при отсутствии коморбидности составили €1776, при наличии коморбидного ССЗ эти затраты увеличивались до €2634. Аналогично средние годовые затраты на ведение ССЗ у пациента без других ХНИЗ составили €1828 и увеличивались до €2687 в случае наличия у этого пациента коморбидного СД [74].

Схожие результаты были получены и в других странах: исследователями в Новой Зеландии было показано, что средние годовые затраты на оказание медицинской помощи женщине 60-64 лет, у которой одновременно имеется ССЗ и хроническое заболевание легких или печени или почек, на $2,456 выше, чем сумма затрат на ведение этих заболеваний по отдельности [75].

В то же время нужно отметить, что исследования, изучавшие затраты, обусловленные коморбидными заболеваниями, относительно немногочисленны и существенно различаются по методологии и по изучаемым комбинациям заболеваний, что затрудняет совместный анализ их результатов, чтобы, например, выделить наиболее затратные варианты. Авторам, выполнившим систематический обзор и мета-анализ результатов данных исследований, удалось продемонстрировать взаимосвязь между величиной внутреннего валового продукта на душу населения в стране и величиной затрат на коморбидность [76]. Наиболее дорогостоящей комбинацией, среди 11 наиболее часто исследуемых по результатам систематического обзора, стало сочетание онкологического заболевания (в первый год после постановки диагноза) и психического заболевания — 85820 международных долларов, на втором месте оказался СД в сочетании с ССЗ (37090 международных долларов), чуть меньше затрат (36840 международных долларов) требовало хроническое заболевание органов дыхания с коморбидным психическим заболеванием, далее шло сочетание заболевания органов дыхания и ССЗ (35070 международных долларов) [76].

Однако экономический ущерб, возникающий вследствие коморбидности, не ограничивается только значительными медицинскими затратами. Пациенты с коморбидными заболеваниями вынуждены тратить много времени на лечение, в то время как их способность функционировать и выполнять трудовые, семейные и общественные обязанности существенно ограничены имеющимися заболеваниями, что приводит к возникновению высоких экономических потерь вне системы здравоохранения.

В ряде проспективных исследований было показано, что у работающих, имеющих коморбидные хронические заболевания, значительно выше риск абсентизма¹, а также у них выше продолжительность отсутствия на работе вследствие заболевания [77].

Проблема коморбидных заболеваний, их влияния на утрату трудоспособности и, соответственно, обусловленный этим экономический ущерб актуальна и для лиц молодого возраста. В австралийском проспективном исследовании было показано, что в когорте лиц в возрасте 22 лет у 53,1% участников имелось 2 или более заболевания, чаще всего встречались аллергии, респираторные заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, болезни органов чувств, нарушения сна и др. При этом была показана статистически значимая зависимость между числом заболеваний и утратой трудоспособности, измеренной как часы абсентизма и презентизма². Наибольшие потери были связаны с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, нарушениями сна, психическими и неврологическими заболеваниями, что объяснялось их относительно высокой распространенностью и выраженным влиянием на трудоспособность. Такой набор патологий существенно отличается от наблюдаемого у работающих более старшего возраста, что подчеркивает необходимость дифференцированного подхода при разработке соответствующих профилактических вмешательств [78].

В обзоре, подготовленном Кокрановским сообществом и опубликованном в 2021 г., делается вывод, что сохраняется неопределенность по поводу эффективности вмешательств для пациентов с коморбидными заболеваниями, в основном из-за малого числа рандомизированных клинических испытаний в этой области и их смешанных результатов. Также авторы обзора отмечают значительную ограниченность данных о сопутствующих затратах [79]. Таким образом, на настоящий момент оценка экономической целесообразности реализации подобных вмешательств чрезвычайна затруднена.

В то же время, учитывая супераддитивность медицинских затрат для коморбидных хронических заболеваний, можно предположить высокую экономическую целесообразность с этой точки зрения продвигаемых на настоящий момент мер первичной профилактики ХНИЗ. Так, в модели, построенной французскими исследователями было показано, что если бы удалось полностью элиминировать все случаи СД, то помимо полного сокращения всех затрат на его лечение, также удалось бы существенно снизить затраты на лечение ХБП и ССЗ, за счет исчезновения дополнительных затрат на лечение данных заболеваний при коморбидном диабете [74].

6. Организационные аспекты ведения коморбидных пациентов в первичной медико-санитарной помощи

В РФ первичная медико-санитарная помощь (ПМСП) пациентам с ХНИЗ, в том числе и при коморбидной патологии. оказывается в медицинской организации (МО) или ее структурном подразделении по месту жительства (пребывания) пациента по территориально-участковому принципу врачами-терапевтами участковыми, ВОП (семейными врачами) при взаимодействии с врачами-специалистами по профилю заболевания (кардиологами, неврологами, ревматологами, эндокринологами, пульмонологами, гастроэнтерологами и др.), что предполагает формирование междисциплинарного подхода при планировании оказания медицинской помощи и ведении пациентов, в том числе с учетом наличия у них коморбидных заболеваний и состояний [4].

Формат и порядок реализации междисциплинарного подхода к ведению хронических больных, особенно при сочетанной патологии, определяются исходя из следующих принципов и базовых условий:

• Наличие клинически выраженных коморбидных заболеваний или состояний, при которых необходимы консультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, гастроэнтеролога, ревматолога и др.) для решения вопроса о дальнейшем обследовании, назначении и коррекции терапии коморбидного заболевания;
• Отсутствие клинически выраженного коморбидного заболевания, при котором консультация специалиста и дополнительная терапия не требуются;
• Необходимость определения тактики ведения пациента с основным заболеванием с учетом выявленных у него коморбидных заболеваний;
• При наличии клинически выраженных коморбидных заболеваний или состояний, а также высокого или очень высокого расчетного риска развития осложнений, при котором лечение основного заболевания проводится параллельно с учетом коморбидного заболевания, а также с профилактикой осложнений, связанных с лекарственной терапией основного заболевания;
• При отсутствии клинически выраженного коморбидного заболевания, умеренном или низком расчетном риске связанных с ним осложнений, при котором специальная профилактика не требуется;
• При необходимости контроля коморбидной патологии при лечении основного заболевания.

Врач первичного звена должен четко представлять прогноз заболеваний, который является основой формирования плана лечебных и профилактических мероприятий, проводить интегральную оценку состояния пациента с использованием индекса коморбидности [50], а также использовать в своей работе мультидисциплинарный подход, предполагающий взаимодействие с различными врачами-специалистами по профильным заболеваниям. Разумеется, при каждой патологии используется особый набор специалистов и методов вторичной профилактики, при этом целями мультидисциплинарной команды должно быть обеспечение принятия сбалансированных решений по персонализированному ведению пациента и текущему медицинскому наблюдению на многопрофильной основе.

В последние годы при ведении хронических больных³ предлагается также использовать рациональные модели на основе формирования функциональных групп медицинских работников (врачей, медсестер), в задачи которых будет входить составление индивидуальных планов ведения (амбулаторной помощи) больных с хроническими заболеваниями, обеспечивающих реализацию ориентированных на человека и его потребности комплекса лечебных, диагностических, профилактических, реабилитационных, социальных мер по контролю за больными на протяжении всей жизни.

Реализация новой организационной технологии комплексной помощи хроническим больным предполагается на базе структурного подразделения амбулаторно-поликлинического учреждения, обладающего лечебно-реабилитационными и кадровыми возможностями, выполняющего функции отделения хронических болезней. Технология предполагает обеспечить максимальную доступность и комплексность медицинской помощи для пациентов при междисциплинарном подходе и координации, создание условий для интеграции профилактической, лечебной и социальной помощи, дифференциацию объема и видов помощи с учетом риска осложнений и обострений в создаваемых отделениях хронических больных. Вместе с тем, с учетом предлагаемых функциональных задач данного отделения, структуры и состава сотрудников, потребуется внесение изменений в отдельные нормативные правовые документы, а также оценка целесообразности подобных организационных решений.

В 2017 г. Общероссийская общественная организация Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей), представила КР "Коморбидная патология в клинической практике" [3], в которых впервые рассматриваются вопросы коморбидности сердечно-сосудистой патологии, CД, заболеваний печени, опорно-двигательного аппарата, особенности патологии у лиц пожилого и старческого возраста, проблемы рационального использования ЛП и приверженности терапии коморбидного больного.

Обзор организационных технологий ведения хронических больных в амбулаторных условиях показывает, что наиболее перспективные модели реализуются при координации медицинской помощи первичным звеном, ориентированным на потребности пациентов, на улучшение их здоровья, а также учитывающий соотношение затрат системы здравоохранения и результатов лечения [80].

В 2022 г. были утверждены методические рекомендации⁴ по организации приоритизации пациентов в рамках диспансерного наблюдения (ДН), содержащие, в том числе, подходы к определению групп коморбидных пациентов для проактивного приглашения на диспансерный прием, базирующиеся на оценке риска преждевременной смертности при сочетании заболеваний, относящихся к ХНИЗ, в первую очередь, ССЗ, СД, болезни органов дыхания, болезней почек, а также их осложнений. Для формирования группы был разработан алгоритм, учитывавший комбинацию заболеваний в соответствии с кодами МКБ-10:

Группа 1 — основной диагноз: I20-I25 ишемические болезни сердца; I10-I11, I12-I13 гипертензивные болезни; I60-I69 цереброваскулярные болезни;

Группа 2 — сопутствующие заболевания: Е10-Е11 сахарный диабет; J44.0-J44.9 хроническая обструктивная легочная болезнь; N18.1-N18.9 хроническая болезнь почек, гипертензивная болезнь с поражением почек;

Группа 3 — осложнения заболеваний: I50.0-I50.9 недостаточность сердечная; I48-I49 нарушение ритма; I44-I45 нарушения проводимости; I27.9 сердце легочное хроническое; J18.2 гипостатическая пневмония; N18.9 недостаточность почечная; N19 уремия; R02 гангрена; J98.4 недостаточность легочная; J43.9 эмфизема.

ДН коморбидных пациентов осуществляется в шесть шагов:

Шаг 1 — Формирование приоритетной группы коморбидных пациентов при проведении ДН.

Шаг 2 — Проактивное приглашение пациентов на диспансерный прием в рамках ДН (в МО или организация диспансерного приема на дому).

Шаг 3 — Формирование МО плана проведения ДН в соответствии с записью пациентов из поименного списка приоритизации.

Шаг 4 — Непосредственное проведение диспансерного приема пациентов.

Шаг 5 — Завершение проведения диспансерного приема.

Шаг 6 — Анализ результатов диспансерного приема.

Наиболее значимые организационные и управленческие технологии ведения пациентов с ХНИЗ, в том числе пациентов с коморбидными заболеваниями и состояниями, позволили сформировать библиотеку лучших практик.

В качестве примера можно привести программу оказания медицинской помощи и введения пациентов с множественными хроническими заболеваниями, реализованную в 2017 г. в г. Москве⁵ [81], ориентированную на пациентов старше 60 лет, имеющих не менее трех хронических заболеваний (АГ, ИБС, хроническая ишемия мозга в результате перенесенного МИ, СД2, БА, ХОБЛ), демонстрирующая, что при выделении отдельного врача-терапевта, обслуживающего ~400-500 пациентов и осуществляющего комплексное ведение пациента с динамическим наблюдением всех его заболеваний:

— увеличивается время на прием пациентов (40 мин на первичный прием и до 30 мин на повторный прием);

— значительно расширяются функции врачей и медицинских сестер;

— снижается частота вызовов скорой и неотложной медицинской помощи;

— значительно повышается эффективность использования ресурсов системы здравоохранения.

Совершенствование подходов к оптимизации процесса ДН пациентов с ХНИЗ и ФР их развития предложено в Кировской области. Реализация проекта, построенного на принципе рациональной маршрутизации пациента (исключение регистратуры, включение в процесс доврачебного кабинета с целью выдачи направлений, предварительной записи на исследования и осмотры), позволила увеличить охват пациентов с ХНИЗ ДН, сократить сроки ожидания пациентом диспансерного приема, уменьшить нагрузку на врача-терапевта участкового.

Аналогичный принцип использован в организации работы с пациентами с ХНИЗ, находящимися на ДН в Ставропольском крае. Модель ДН состояла в открытии кабинета ДН в отделении медицинской профилактики поликлиники, функциями которого являлись управление потоками пациентов с ХНИЗ, минуя регистратуру, корректировка лечения, консультирование, выписка льготных рецептов и направлений на госпитализацию, реабилитацию.

В Ханты-Мансийском автономном округе — Югре для данных целей также были созданы централизованные кабинеты ДН, в задачи которых входили планирование диспансерных явок в разрезе врачей-специалистов и врачебных участков, внедрение программного обеспечения для планирования и контроля, реализации проектов "кардиолиния" (сопровождение пациентов с ИБС, обеспечение ЛП), "кардиоконсьерж" и "онкоконсьерж" (сопровождение пациентов с ХСН и с подозрением на злокачественное новообразование (ЗНО), соответственно).

Для повышения доступности медицинской помощи и качества ДН за пациентами с ХНИЗ в ряде субъектов РФ также используются телемедицинские технологии и дистанционные консультирования. Так, в Тюменской области создан Центр ДН пациентов с ХНИЗ для дистанционного наблюдения с использованием телемедицинских технологий, внедрена практика дистанционной выписки рецептов на льготные ЛП в формате электронного документа с передачей в аптечную организацию.

В Ульяновской области в рамках проекта "Почтальоны здоровья" с августа 2020 г. проводятся дистанционные консультации пациентов с ХНИЗ, состоящих на диспансерном учете, с целью мониторинга состояния их здоровья, обеспечения непрерывной связи между врачом и пациентом в онлайн-режиме для получения рекомендаций и корректировки назначенного лечения.

Организационно-управленческая модель эффективного ДН за пациентами с ХНИЗ в Пензенской области построена на оптимизации функциональных задач и перераспределении обязанностей между врачебным и средним медицинским персоналом, а в Республике Мордовия — на соблюдении принципа приоритизации пациентов, основные положения которой сводятся к формированию трех групп приоритета (группа 1 — основной диагноз; группа 2 — сопутствующие заболевания; группа 3 — осложнения заболеваний), проактивному приглашению пациентов с последующей оценкой обратной связи от пациентов.

6.1. Подходы к приоритизации коморбидных пациентов при проведении диспансерного наблюдения в Российской Федерации

"Диспансерное наблюдение представляет собой проводимое с определенной периодичностью необходимое обследование лиц, страдающих хроническими заболеваниями, функциональными расстройствами, иными состояниями, в целях своевременного выявления, предупреждения осложнений, обострений заболеваний, иных состояний, их профилактики и осуществления медицинской реабилитации указанных лиц"⁶.

Критически важным в процессе ДН является достижение целевых значений показателей состояния здоровья в соответствии с КР.

ДН осуществляется:

— врачом-терапевтом, врачом-терапевтом участковым, врачом-терапевтом участковым цехового врачебного участка, ВОП (семейным врачом);

— врачом специалистом;

— врачом по медицинской профилактике (фельдшером) отделения (кабинета) медицинской профилактики или центра здоровья;

— фельдшером (акушером) фельдшерско-акушерского пункта, фельдшером фельдшерского здравпункта (в случае возложения на них руководителем МО отдельных функций лечащего врача).

По данным регистров ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России наиболее высокие показатели смертности среди пациентов, состоящих на ДН, отмечаются у коморбидных пациентов. Наиболее высокий риск — у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью, а также у пациентов с сочетанием ССЗ и других ХНИЗ. Это диктует необходимость актуализации подходов к проведению ДН пациентов с ХНИЗ с целью повышения его эффективности и снижения смертности.

Процесс приоритизации необходимо начать с актуализации списка пациентов, подлежащих ДН, из числа застрахованных лиц, с учетом сведений об оказанной им медицинской помощи, на основании счетов-реестров в разрезе МО, имеющих прикрепленное население, для выделения приоритетной группы коморбидных пациентов для прохождения ДН.

Приоритетная группа коморбидных пациентов для проактивного приглашения на диспансерный прием. Формирование приоритетной группы коморбидных пациентов для проактивного приглашения на диспансерный прием основывается на оценке риска преждевременной смертности, в основе которой лежит сочетание ХНИЗ, в первую очередь, ССЗ, СД, болезни органов дыхания, болезней почек, а также их осложнений. Необходимо учитывать, что в наибольшей степени высокий риск обусловлен наличием ССЗ и сердечно-сосудистой коморбидностью.

Для формирования группы коморбидных пациентов разработан алгоритм, который учитывает комбинацию заболеваний в соответствии с кодами МКБ-10. К группам диагнозов, обуславливающих высокий риск смерти, целесообразно относить любое сочетание сопутствующих заболеваний и осложнений с основным диагнозом (а также сочетание нескольких диагнозов из группы основных), из указанных в таблице 1.

Учитывается сочетание диагнозов в соответствии с кодами по МКБ-10, из числа входящих в группы 1, 2 или 3, в одном из трех вариантов:

1 группа 1 + группа 2 или группа 3,

2 группа 1 + группа 2 + группа 3,

3 два и более заболеваний из группы 1.

Целесообразно также ранжировать риск пациентов, перенесших ОКС, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и/или транзиторную атаку (ТИА) по времени, прошедшему с момента события:

— пациенты, которые перенесли ОКС, ОНМК и/или ТИА в срок до года — имеют наибольший риск;

— пациенты, которые перенесли ОКС, ОНМК и/или ТИА в срок более года.

В соответствии с годовым планом, в первую очередь, проактивно приглашаются на диспансерный прием коморбидные пациенты, перенесшие сердечно-сосудистые и мозговые катастрофы в срок до года, далее коморбидные пациенты, перенесшие вышеуказанные события более года назад, затем — остальные пациенты из приоритетной группы коморбидных пациентов, соответствующие критериям приоритизации.

Необходимо отметить, что пациенты, не отнесенные к приоритетным группам коморбидных пациентов, и подлежащие ДН по профилю имеющегося заболевания, проходят ДН в установленном порядке в рамках действующих нормативных правовых актов.

Этапы проведения ДН с учетом формирования приоритетной группы коморбидных пациентов. Данный процесс состоит из 6 шагов:

Шаг 1. Формирование приоритетной группы коморбидных пациентов при проведении ДН.

Ежеквартально орган государственной власти субъекта РФ в сфере охраны здоровья совместно с МО, территориальным фондом обязательного медицинского страхования, страховыми МО формируют поименные списки приоритетной группы пациентов для проактивного приглашения на диспансерный прием в соответствии с указанным раннее алгоритмом: принципом формирования приоритетной группы коморбидных пациентов и категорией риска.

Шаг 2. Проактивное приглашение пациентов на диспансерный прием в рамках ДН (в МО или организация диспансерного приема на дому).

С целью стандартизации процесса разработан скрипт приглашения приоритетной группы коморбидных пациентов на диспансерный прием.

Проактивное приглашение пациентов может проводиться посредством смс-рассылки и/или телефонного разговора. Важным является возможность записи пациента на диспансерный прием в соответствии с доступными источниками записи в дистанционном формате (по телефону, посредством региональной медицинской информационной системы (МИС), в личном кабинете на едином портале государственных услуг и др.).

Данный шаг реализуется при участии МО, к которой прикреплены пациенты из поименного списка приоритизации. К реализации данного шага также могут привлекаться страховые МО.

К проактивному приглашению пациентов путем телефонного звонка должен преимущественно привлекаться немедицинский персонал (в рамках МО). В случае отсутствия данной категории работников — младший или средний медицинский персонал.

Следует отметить, что в соответствии с порядком проведения ДН за взрослыми в рамках первого диспансерного приема (осмотра, консультации) в текущем году организуется проведение профилактического медицинского осмотра (для лиц с 18 до 39 лет проводится диспансеризация 1 раз в 3 года, с 40 лет — ежегодная диспансеризация).

В соответствии с порядком проведения ДН пациента необходимо направить на профилактический медицинский осмотр (для лиц с 18 до 39 лет проводится диспансеризация 1 раз в 3 года, с 40 лет — ежегодная диспансеризация).

Таким образом, при записи пациента на диспансерный прием при необходимости (в случае, если ранее в течение года пациент не проходил данное профилактическое мероприятие), должна быть предусмотрена одномоментная запись на профилактический медицинский осмотр, диспансеризацию, в т.ч. углубленную, проведение которых важно обеспечить в минимальные сроки и с учетом оптимальной маршрутизации пациента (например, направить в день диспансерного приема в кабинет по медицинской профилактике для определения объема исследований и начала прохождения профилактических мероприятий).

Шаг 3. В соответствии с записью пациентов из поименного списка приоритизации МО формирует план проведения ДН.

В случае, если не удалось установить контакт с пациентом, необходимо провести повторное информирование в течение месяца, после чего организовать выход медицинского работника к пациенту на дом с целью ДН.

Для повышения качества привлечения пациентов из приоритетной группы коморбидных пациентов на диспансерный прием, рекомендуется проводить анализ отклика на приглашение, который рассчитывается по формуле:

Данный показатель должен стремиться к 100%.

Шаг 4. Непосредственное проведение диспансерного приема пациентов.

Осмотр и обследование подлежащего контингента в рамках диспансерного приема проводится в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, КР и стандартами медицинской помощи с определением целевых значений контролируемых показателей состояния здоровья в рамках проведения ДН.

Мониторинг достижения целевых значений вышеуказанных показателей может осуществляться с использованием дистанционных технологий. По итогам диспансерного приема врач при необходимости проводит коррекцию лечения (в соответствии с КР по профилю заболевания), краткое профилактическое консультирование, оценивает необходимость госпитализации (в т.ч. с целью оказания высокотехнологичной медицинской помощи), а также при необходимости направляет на реабилитационные мероприятия. Отдельное внимание стоит уделить приверженности пациента к назначенной терапии.

Шаг 5. Завершение проведения диспансерного приема.

Каждый пациент по завершении диспансерного приема должен быть проинформирован помимо результатов обследования и о дате (или месяце) проведения следующего диспансерного приема.

Шаг 6. Анализ результатов диспансерного приема.

Данный шаг выполняется ежеквартально и включает два направления:

1. Анализ качества проведения ДН;
2. Анализ качества привлечения граждан к прохождению диспансерного приема и рассчитывается по формуле:

Данный показатель должен стремиться к 100%.

6.2. Бремя хронических неинфекционных заболеваний и коморбидности в странах Содружества Независимых Государств (краткий обзор)

Согласно данным экспертов Евробюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по результатам эпидемиологического мониторинга STEPS (www.who.int/chp/steps) в Азербайджанской Республике причиной 89% всех смертей являются ХНИЗ, >60% из которых связаны с ССЗ. Повышенный уровень смертности населения трудоспособного возраста становится ведущей причиной уменьшения ожидаемой продолжительности жизни. Для мужчин трудоспособного возраста этот показатель заметно ниже, чем в странах Западной и Центральной Европы⁷. В республике и в практике здравоохранения, и в научных исследованиях уделяется повышенное внимание коморбидной патологии, имеющей высокий риск неблагоприятных исходов, в особенности частой сочетанной патологии АГ и СД2. В столице Азербайджанской Республики, г. Баку в декабре 2019 г. прошла I Международная научно-практическая конференция "Соматические заболевания и коморбидное состояние", на которой рассмотрены актуальные вопросы проблемы.

На долю ХНИЗ в Армении приходится, по оценкам экспертов ВОЗ⁸ 93% всех смертей, причем почти 82% смертей по данным 2019 г. были связаны с болезнями системы кровообращения, онкологическими заболеваниями и болезнями органов дыхания. На долю болезней системы кровообращения приходилось почти 53%, на онкологические заболевания — 21%, на болезни органов дыхания 8% и СД 2%. За период с 2000 по 2019 гг. показатели смертности от болезней органов дыхания и онкологических заболеваний в Армении выросли, соответственно, на 34% и 31%, в то время как смертность от СД за тот же период снизилась более чем на 60%. По данным 2016 г. 54,4% взрослого населения имели избыточный вес, 20,2% — ожирение.

По данным Международного регистра АКТИВ [82] установлено, что от степени и варианта полиморбидности зависел риск летального исхода у пациентов с COVID-19 в странах евразийского региона, включая данные по РФ, Армении, Киргизии, Узбекистану, Республике Беларусь и Молдавии. Наиболее неблагоприятным был кластер из четырёх заболеваний, включающий АГ, ИБС, ХСН и СД, на основании чего сделан вывод, что эти варианты коморбидности должны быть в приоритете для вакцинации при планировании мероприятий по профилактике, лечению и реабилитации. По совокупным данным регистра АКТИВ чаще среди коморбидной патологии встречались АГ — 55,4%, ожирение — 35,5%, ИБС — 20,6%, СД2 — 17,5%, ХСН — 16,3%.

В Республике Беларусь ХНИЗ являются причиной 89% всех случаев смерти, доля смертей от ССЗ составляет 63%⁹. Бремя ХНИЗ в Беларуси — одно из самых высоких в Европейском регионе ВОЗ, причем среди сельского населения отмечены более высокие показатели преждевременной смертности, чем среди проживающих в городской местности.

В Республике Казахстан ХНИЗ являются причиной 84% всех смертей, вероятность преждевременной смерти, по данным экспертов ВОЗ, в 2016 г. составляла 27% от четырех основных групп ХНИЗ, причем больше среди мужчин (37%), чем среди женщин (19%)¹⁰.

В Кыргызской Республике ХНИЗ являлись причиной 80% всех смертей, в 2015 г. вероятность преждевременной смерти по данным экспертов ВОЗ, в 2016 г. от четырех основных ХНИЗ составила 24%, чаще среди мужчин (32%), чем среди женщин (17%)¹¹.

В Республике Таджикистан ХНИЗ являются преобладающими причинами смертности, в т.ч. ССЗ (39%), новообразования (7%), респираторные заболевания (3%), СД (2%) и другие неинфекционные заболевания (8%). На долю инфекционных и других заболеваний приходится 41% смертей. В реализации государственной политики в отношении ХНИЗ в Республике Таджикистан основное внимание акцентируется на ССЗ и их ФР, таких как повышенное артериальное давление (АД) и нерациональное питание, с учетом того, что 40% населения имеет избыточный вес и 9% — ожирение.

Причиной 81% смертей (четыре умерших из пяти) в Туркменистане являются ХНИЗ¹². Показатель преждевременной смертности в Туркменистане более чем на 60% выше, чем в среднем по Европейскому региону, основными причинами смерти являются ССЗ и СД, риски для мужчин на треть выше, чем для женщин. Приблизительно половина населения имеет избыточный вес, а каждый седьмой житель — ожирение.

В Республике Узбекистан по данным экспертов ВОЗ¹³ в 2019 г. ХНИЗ явились причиной 83,5% всех случаев смерти в стране, среди которых доля болезней системы кровообращения составила 63,3%, ЗНО — 8,6%, СД — 3,8%, болезней органов дыхания — 1,8%. Половина населения (50,1%) имели избыточную МТ и 20,2% — ожирение.

6.3. Оказание медицинской помощи пациентам с хроническими неинфекционными заболеваниями, в том числе с коморбидностью, в странах Содружества Независимых Государств

Организация ПМСП пациентам с ХНИЗ, включая коморбидную патологию, в Кыргызской Республике¹⁴ осуществляется на основе комплексного индивидуального или семейного принципа, в случае наличия показаний для подтверждения диагноза, в частности, при гипертонической болезни, пациенты направляются на консультацию к врачу-кардиологу, при этом, семейные врачи, самостоятельно ведут большинство пациентов с гипертонической болезнью. Целевая модель оказания ПМСП предполагает улучшение координации в направлении расширения роли медицинских сестер и фельдшеров при предоставлении консультаций по ФР.

Сходная модель семейных врачей в учреждениях ПМСП в Туркменистане¹⁵. Также расширяется профилактическая роль семейных медсестер, осуществляющих визиты к пациентам, находящимся под наблюдением, выполняют мероприятия по повышению информированности пациентов по вопросам питания, физической активности, отказа от табака, алкоголя.

Обязательным является ведение пациентов с АГ и ИБС реализуемое в форме ДН, предусматривающего консультацию семейным врачом (4 раза в год), а также проведение полного обследования (2 раза в год). В Туркменистане на ДН для регулярного наблюдения находятся три четверти (78%) пациентов с АГ.

Для выявления СД проводятся профилактические медицинские осмотры (1 раз в 3 года для всех граждан и ежегодно для работающих взрослых), которые включают определение уровня глюкозы в крови. Как часть ежегодного обследования пациентам с СД предоставляются консультации врачей специалистов: офтальмолога, нефролога, кардиолога, невролога и ангиохирурга. Консультативно-диагностическая помощь при заболеваниях эндокринной системы предоставляется врачами-эндокринологами по направлению, выданному врачом ПМСП. Последующее наблюдение пациента в соответствии с рекомендациями врача-эндокринолога осуществляет врач ПМСП. В Туркменистане также существуют различные программы скрининга на онкологические заболевания.

В системе здравоохранения Таджикистана¹⁶ семейная медицина внедрена более 30 лет назад как основная стратегия предоставления медицинских услуг. В медицинских центрах некоторых районов введены кабинеты доврачебного осмотра.

Модель ведения пациентов с ХНИЗ, введенная еще в советские времена (диспансерная система), существует до сих пор и рекомендуется клиническими протоколами для основных ХНИЗ (ССЗ и СД). В клинических протоколах (по ведению "Артериальной гипертензии", "Сахарного диабета", "Туберкулеза" и некоторых других заболеваний) имеются рекомендации по особенностям лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, рекомендации по применению определенных доз ЛП при наличии коморбидных состояниях. Клинические протоколы реализуются как на уровне ПМСП, так и на уровне оказания специализированной медицинской помощи.

В стране в течение 20 лет внедряется принцип "семейной медицины", подготовлены специалисты. Первичная профилактика и выявление заболеваний осуществляется специалистами семейной медицины, которые обследуют и лечат согласно клиническим протоколам. По направлению семейного врача пациенты обращаются к узким специалистам (кардиолог, эндокринолог, невролог и др.), которые определяют план дальнейшего наблюдения и лечения, по показаниям — госпитализируют.

В Таджикистане внедрена пациент-ориентированная модель ПМСП на основе принципов семейной медицины, когда один семейный врач и семейная медицинская сестра наблюдают семью на протяжении всей жизни, т.е. хорошо знают социально-экономические условия, наследственную предрасположенность к заболеваниям, образ жизни семьи и т.д.

В настоящее время специальных параметров именно по коморбидным состояниям нет, система использует национальные индикаторы и показатели здоровья, в том числе заболеваемость по отдельным нозологиям. В рамках конкретного заболевания используются конкретные параметры: например, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), глюкозы крови, уровень АД (целевые параметры отличаются при коморбидных состояниях).

В Республике Узбекистан введен ряд нормативных актов на уровне постановлений Кабинета министров и Президента, регламентирующие порядки оказания медицинской помощи в МО в отношении ХНИЗ (Постановление № 696 05.09.2017) и Постановления Президента "О мерах по совершенствованию и расширению масштабов эндокринологической службы" (ПП-102 от 26.01.2022) и "О мерах по профилактике и повышению качества лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (ПП-103 от 26.01.2022). Направление пациентов с ХНИЗ для получения медицинской помощи осуществляется по уровням оказания помощи. Для пациентов, находящихся на диспансерном учете по социально значимым заболеваниям, направления могут выдаваться напрямую в соответствующие областные МО по профилю заболевания.

Оценка проводится в основном по достижению нормативных общеклинических показателей: уровень АД, общий холестерин (ОХС), глюкоза крови, HbA_1c и др., а также эффективности в коррекции ФР (курение, употребление алкоголя, гиподинамия, неправильное питание и ожирение) и наблюдении за ведением пациентов с ХНИЗ.

В Республике Беларусь за последние годы в системе здравоохранения республики принят ряд регламентирующих приказов по совершенствованию оказания медицинской помощи пациентам с ХНИЗ. Так, меры по совершенствованию кардиологической помощи населению Республики Беларусь действуют согласно Приказу № 47 от 24.03.1993 (в ред. от 10 июля 2018 г. № 792) на протяжении почти 30 лет, утверждены некоторые клинические протоколы диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения (Постановление Минздрава Республики Беларусь от 6 июня 2017 г. № 59); введен Порядок медицинского наблюдения в амбулаторных условиях (Приказ Минздрава Республики Беларусь от 12 сентября 2022 г. № 1201), в котором предусмотрены консультации и осмотры врачей-специалистов при наличии сопутствующих показанию; Порядок о проведении диспансеризации взрослого и детского населения (Постановление Минздрава Республики Беларусь от 9 августа 2022 г. № 83) и другие приказы по оказанию медицинской помощи в условиях ПМСП и специализированной медицинской помощи.

Согласно требованиям нормативно-правовых документов при проведении диспансеризации населения выявляются пациенты с коморбидной патологией, которым в рамках соответствующих клинических протоколов, утвержденных Минздравом Республики Беларусь, назначается обследование и консультации врачей-специалистов на уровне первичного звена здравоохранения. Лечащий врач (врач-терапевт участковый, ВОП) выполняет рекомендации врача-специалиста и контролирует эффективность назначенного лечения. При необходимости направляет на повторные консультации, на госпитализацию в профильные стационары при наличии показаний.

При отсутствии положительного ответа на проводимое лечение пациент направляется на консультацию либо дополнительное обследование на областной/республиканский уровень оказания помощи (интеграционное взаимодействие). После получения рекомендаций и сопроводительных документов из организаций здравоохранения высших уровней оказания помощи пациент наблюдается по месту жительства, где лечащий врач (врач-терапевт участковый, ВОП) выполняет и контролирует их эффективность.

Основные параметры оценки результативности ведения коморбидных пациентов регламентированы Постановлением Минздрава Республики Беларусь от 21 мая 2021 г. № 55 (в ред. от 23 января 2023 г.) "Об оценке качества медицинской помощи и медицинских экспертиз, экспертизе качества медицинской помощи" и включают:

Клинические параметры:

— отсутствие ухудшения и контролируемого объективного состояния органов и систем организма пациента в оцениваемый период, осложнений, вызванных взаимным влиянием коморбидной патологии, в том числе острых состояний;

— отсутствием повторных госпитализаций по основной и сопутствующей патологии;

— смерть пациента.

Социально-экономические параметры:

— сроки выхода на инвалидность и ее тяжесть за время контролируемого наблюдения;

— сроки и результат реабилитационных мероприятий (полная, частичная реабилитация либо тяжесть первичного выхода на инвалидность);

— отсутствие обоснованных жалоб и обращений пациента и/или его родственников на процесс оказания ему медицинской помощи.

7. Современные цифровые технологии при ведении коморбидных пациентов

7.1. Практика применения систем поддержки принятия врачебных решений при ведении коморбидных пациентов — библиотека лучших практик

Компьютеризированные системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР) представляют собой смену модели в современном здравоохранении. С момента первого использования с 80-х годов прошлого столетия СППВР получили бурное развитие. Изначально в 1970-1990 гг. термин "экспертные врачебные системы" чаще подразумевал реализацию профессиональных функций, помогающих врачу поставить правильный клинический диагноз.

В настоящее время СППВР используют при формировании электронных медицинских записей и других компьютеризированных клинических процессов, чему способствует растущее глобальное внедрение электронных медицинских записей с расширенными возможностями. За последние десятилетия было опубликовано множество примеров успешного применения СППВР и отмечавшихся заметных неудач, которые показывают, что СППВР не лишены рисков [83-87].

СППВР представляют собой программное обеспечение, предназначенное для непосредственного содействия принятию клинических решений во время приёма пациента путем сопоставления характеристик отдельного пациента с компьютеризированной базой клинических знаний. Врачу для принятия решения предоставляются оценки или рекомендации, относящиеся к конкретному пациенту, чтобы специалист мог объединить свои знания с информацией, особенностями заболевания и выставить правильный диагноз с должным лечением. Примерно в 1990 г., СППВР в больничной среде в значительной степени ограничивались теми сайтами, которые разрабатывали свои собственные информационные системы для больниц.

В первые годы было извлечено несколько ключевых положений, которые были резюмированы в "десяти заповедях" — требованиях к СППВР:

— высокая скорость принятия решений;

— способность СППВР предвидеть потребности и отвечать на них в режиме реального времени;

— система должна быть встроена в рабочий процесс;

— система должна быть визуально удобной и наглядной;

— необходимо признать тот факт, что врачи будут решительно сопротивляться предложенным алгоритмам, особенно в случае их безальтернативности;

— СППВР может изменять привычные алгоритмы работы врачей, что также может приводить к экономии (например, предупреждение излишнего назначения исследований);

— рекомендации СППВР должны быть краткими и лаконичными;

— запрос дополнительный информации у врача необходим только в случае ее критичной необходимости;

— необходим постоянный мониторинг использования СППВР, в том числе для выявления проблем;

— необходимо постоянное поддержание актуальности алгоритмов СППВР.

Систематический анализ РКИ по оценке эффективности использования СППВР, интегрированной с электронными медицинскими картами, выявил, что применение СППВР не влияло на смертность, но умеренно влияло на исход заболевания.

Актуальные прикладные направления СППВР и искусственного интеллекта:

— автоматизированные методы диагностики. Например, анализ рентгенологических снимков или данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) на предмет автоматического выявления патологии, микроскопический анализ биологического материала, автоматическое кодирование электрокардиограммы (ЭКГ), электроэнцефалограмм, хранение большого количества расшифрованных результатов диагностического обследования в электронном виде, когда имеются не только сами данные, но и заключение по ним, позволяет создавать действительно надежные и ценные программные продукты, способные если не заменить врача, то оказать ему эффективную помощь, например, при выявлении рутинной патологии, сокращать время и стоимость обследования, внедрять аутсорсинг и дистанционную диагностику;

— системы распознавания речи и понимания естественного языка могут оказать существенную помощь как врачу, так и пациенту. Начиная от обычной расшифровки речи и превращения ее в текст в качестве более продвинутого интерфейса общения с МИС, обращения в Call-центр или голосового помощника до таких идей, как автоматический языковой перевод при поступлении иностранных пациентов, синтез речи при прочтении записей из МИС, робот-регистратор в приемном отделении больницы или регистратуре поликлиники, способный отвечать на простые вопросы и маршрутизировать пациентов;

— системы анализа и предсказания событий. Например, оперативный анализ изменений заболеваемости позволяет быстро предсказывать изменение обращаемости пациентов в МО или потребность в ЛП;

— системы автоматической классификации и сверки информации помогают связать информацию о пациенте, находящуюся в различных формах в различных информационных системах. Например, можно будет построить интегральную электронную медицинскую карту из отдельных эпизодов, описанных с разной детализацией, без четкого или противоречивого структурирования информации. Перспективной является технология машинного анализа содержимого контента социальных сетей, интернет-порталов с целью быстрого получения социологической, демографической, маркетинговой информации о качестве работы системы здравоохранения и отдельных лечебных учреждений;

— автоматические чат-боты для поддержки пациентов могут оказать существенную помощь в приобщении пациентов к здоровому образу жизни и следовании назначенному лечению. Уже сейчас чат-боты могут отвечать на рутинные вопросы, подсказывать тактику поведения пациентов в простых ситуациях, соединять пациента с нужным врачом средствами телемедицины, давать рекомендации по диете и т.д. Одной из таких систем, направленных на поддержку пациентов в процессе контроля и снижения поведенческих ФР (коррекции привычек питания, физической активности и др.) является мобильное приложение "Доктор ПМ" (https://ropniz.ru/doctor-pm).

Интеграция робототехники с искусственным интеллектом рассматривается сейчас как одно из перспективных направлений, благодаря которому можно будет переложить на машины рутинные манипуляции, в том числе, и в медицине.

Многие из описанных подходов уже внедряются в работу системы здравоохранения РФ: это обработка изображений с помощью технологий искусственного интеллекта, роботизированные системы, упрощающие запись пациентов, в том числе, состоящих на ДН, формируется алгоритм построения цифрового профиля пациента, позволяющего оценить риски развития тех или иных осложнений, исходя из ранее оказанной помощи. Можно сказать, что мы находимся в процессе постепенной эволюции от эвристического и основанного на правилах подходов к СППВР к более числовому подходу, использующему методы машинного обучения.

Новые методы машинного обучения, такие как искусственные нейронные сети — "глубокое обучение" в сочетании с доступностью все более крупных баз клинических данных открывают новые способы анализа данных пациентов для установления связей между состоянием пациента, генетическими факторами, поведением и окружающей средой, что в конечном итоге дает возможность сформировать персонализированный подход.

7.2. Персональные медицинские помощники, цифровые клинические сервисы

Эволюция и широкое распространение информационных технологий и внедрение в повседневную жизнь беспроводных путей передачи данных позволили интегрировать в клиническую практику системы дистанционного мониторинга за показателями здоровья пациентов — персональные медицинские помощники.

Современные медицинские изделия и девайсы позволяют регистрировать большое количество параметров и проводить оценку основных жизненно важных показателей состояния здоровья человека: АД, частоту пульса, МТ, показатели функции внешнего дыхания, сатурацию крови, температуру тела, частоту сердечных сокращений (ЧСС), цифровую электрокардиограмму, уровень глюкозы, холестерина (ХС), гемоглобина крови, международное нормализованное соотношение протромбинового времени и даже контролировать время и факт приема ЛП.

Добавление модуля передачи данных (по каналам Wi-Fi, Bluetooth или GSM) к портативным устройствам позволяет мгновенно передавать данные непосредственно лечащему врачу.

Специфика информационного взаимодействия играет важную роль в функционировании технологии. Ключевым звеном является единое облачное хранилище, агрегирующее информацию и результаты измерений со всех устройств. Дальнейший путь данных может быть различным: в информационную систему МО, либо в специализированную систему дистанционного мониторинга. Данный подход позволяет обеспечить защиту данных и информации и унифицировать требования к различным разработчикам и производителям медицинских устройств.

Возможность комплексной оценки большого ряда показателей в режиме реального времени, а также анализ и интерпретация полученных данных в случае применения СППВР являются мощными и эффективными инструментами при лечении коморбидных пациентов.

Специализированные программные решения предоставляют врачам широкий выбор возможностей для анализа данных. Врачу всегда доступен просмотр не только единичных измерений, но и более информативные и визуально комфортные инструменты: интерпретация показателей на протяжении всего периода наблюдения и возможность их корреляционного анализа с динамикой течения заболевания, построение графиков с возможностью сопоставления различных показателей, широкий функционал фильтрации данных, анализ ретроспективных измерений, цветовые маркировки значений, выходящих за пределы референсных значений.

Применение телемониторинга ассоциировано со следующими положительными клиническими и социально-экономическими эффектами:

— Снижение нагрузки на первичное звено здравоохранения. Дистанционный мониторинг позволяет врачу контролировать показатели здоровья в режиме реального времени и проводить телемедицинские консультации с коррекцией и/или назначением лечения. При этом один врач за смену может осуществлять контроль показателей состояния здоровья десятков и даже нескольких сотен пациентов. Кроме того, внедрение в практику скриптов и чек-листов, способствующих автоматизации данного процесса, позволит передать функционал телемониторинга среднему медицинскому персоналу или медицинским регистраторам. Внедрение в лечебный процесс автоматических алгоритмов на основе нейросетей и искусственного интеллекта будет способствовать нивелированию дефицита медицинских кадров в лечебно-профилактических учреждениях. Данная практика призвана снизить количество очных визитов пациентов в медицинские учреждения, а также оптимизировать структуру амбулаторно-поликлинической помощи населению. Накопленный опыт научных исследований, посвященных клиническим эффектам, демонстрирует снижение числа случаев и длительности временной нетрудоспособности у пациентов, находящихся под наблюдением с применением телемедицинских технологий.

— Экономия ресурсов здравоохранения. Повышение контроля пациентов с хроническими заболеваниями влечет за собой снижение затрат на плановые/экстренные госпитализации за счет уменьшения количества эпизодов и сроков нахождения в стационаре, вызовов скорой медицинской помощи и санитарной авиации, затрат на лекарственное обеспечение.

— Повышение приверженности пациентов контролю состояния своего здоровья. Возможность просматривать информацию о состоянии своего здоровья в специальных приложениях, а также осознание того, что каждый параметр учитывается и контролируется медицинским персоналом, создает у пациентов чувство защищенности и заботы, пациент не остается один на один со своим заболеванием. Показано также, что дополнение стандартных методов наблюдения дистанционными методиками позволяет повысить приверженность пациентов лечению, способствует увеличению КЖ.

Применение телемониторинга является особенно важным и необходимым в следующих случаях:

— комплексная курация коморбидных пациентов;

— диагностика заболеваний в сложных случаях;

— необходимость длительного наблюдения за состоянием здоровья пациента;

— подбор оптимальной терапии на всех этапах ведения пациента;

— контроль результатов лечения у пациентов с высоким риском развития осложнений, а также пациентов с низкой приверженностью лечению;

— наблюдение за пациентами с когнитивными расстройствами и ограничениями в самообслуживании;

— активизация парситипативной медицины и желание пациента улучшить контроль состояния своего здоровья.

Приоритетные нозологические формы для использования персональных медицинских помощников:

— АГ и гипотензия;

— СД;

— нарушения ритма и проводимости;

— ИБС;

— ХСН;

— цереброваскулярные болезни;

— ожирение;

— ХОБЛ;

— БА;

— некоторые эндокринные заболевания;

— заболевания почек,

— всевозможные комбинации данных патологий.

Стремительное развитие инновационных цифровых решений в сфере телемедицинских технологий и внедрение их в реальную клиническую практику ведет к неизбежной трансформации здравоохранения. Можно ожидать, что в скором времени каждый пациент будет иметь дома индивидуальный и персонально подобранный набор медицинских помощников, что приведет к созданию новой цифровой культуры заботы о своем здоровье.

8. Приверженность к лечению при коморбидности

В специальном докладе ВОЗ, посвященном проблеме приверженности к лечению, как одной из самых актуальных для современной медицины, было отмечено, что поиск подходов, способных повысить приверженность к терапии, является более перспективным, чем разработка новых методов лечения заболеваний [88].

Особая значимость проблемы приверженности при ХНИЗ во многом обусловлена необходимой длительной терапии таких болезней, которая, по сути, должна проводиться в течение всей жизни. Частота неприверженности пациентов к врачебным рекомендациям при терапии ХНИЗ по данным различных исследований варьирует в широком диапазоне — от 4 до 88%. В среднем длительная приверженность (persistence) к лечению у больных ХНИЗ составляет не >50%. Причем данный показатель на протяжении последних десятилетий остается практически неизменным [88-91].

Глобальный процесс старения населения планеты и увеличение бремени ХНИЗ, мультиморбидности и связанной с этим полипрагмазии ставит новые задачи перед системами здравоохранения во всем мире. В данных условиях проблема приверженности к лекарственному, обычно многоцелевому (мультитаргетному) и многокомпонентному лечению приобретает крайне высокую значимость [92].

По данным исследования распространенности полипрагмазии в европейских странах только у каждого десятого пожилого европейца нет необходимости в приеме ЛП, 50% пациентов требуется прием от 5 до 10 ЛП в сутки, а 10% больных нужно принимать более 10 лекарств ежедневно [93].

В таких условиях приверженность пациентов к выполнению врачебных рекомендаций, с одной стороны, может играть важную роль в достижении целей медикаментозного лечения. С другой стороны, значимые позиции по обеспечению эффективности и безопасности терапии находятся в сфере приверженности врачей, а именно 1) к выполнению положений КР, 2) соблюдению критериев "соответствующих назначений", 3) сохранению преемственности на разных этапах наблюдения (стационарном, амбулаторном) больного, а также 4) к учету сочетаемости лекарственных назначений разных специалистов по поводу различных нозологий у каждого конкретного пациента с мультиморбидностью [94].

Тем не менее, традиционно ключевую роль в проблеме рациональной фармакотерапии отводят вопросам приверженности пациентов к лечению. Согласно докладу ВОЗ все факторы приверженности распределены в 5 групп, однако, учитывая тесную взаимосвязь факторов пациента и заболевания; факторов врача и терапии, и особую значимость факторов в негативным влиянием (барьеров приверженности), представляется логичным скомбинировать их в три более крупных кластера: барьеры приверженности, связанные с пациентом/заболеванием; барьеры приверженности, связанные с врачом/терапией; барьеры приверженности, связанные с организацией системы здравоохранения, представленные в таблице 2.

Барьеры приверженности, связанные с пациентом/заболеванием. Определению факторов, влияющих на приверженность больных врачебным рекомендациям, посвящено большое количество исследований и обзоров. Так. согласно данным крупного анализа 313 РКИ и 21 систематического обзора барьерами приверженности были пожилой и подростковый возраст пациентов, принадлежность к этническим меньшинствам, наличие депрессии; а положительный эффект на выполнение врачебных рекомендаций оказывали высокий социально-экономический статус, наличие социальной поддержки.

Роль остальных факторов, в том числе показавшим свою значимость в отдельных исследованиях, остается недоказанной [95]. В систематическом обзоре Maffoni M, et al., включавшем исследования приверженности пожилых пациентов с мультиморбидностью ХНИЗ на разных этапах лекарственного лечения (инициации терапии, соблюдения правил дозирования, времени и особенностей приема ЛП; продолжительного лечения или прерывания терапии), также было показано, что самая низкая приверженность характерна для людей с более низким социально-экономическим статусом и для представителей этнических меньшинств. Кроме того отмечалось, что наиболее часто выполнялись исследования по изучению приверженности при АГ, что, вероятно, связано с большой распространенностью данной патологии. Самой уязвимой была признана фаза начала лекарственной терапии: ~17,5% больных по разным причинам отказывались начать прием рекомендованных им ЛП [92].

В консенсусе по повышению приверженности при мультиморбидности, опубликованном в 2023 г. Европейским кардиологическим обществом (ЕОК), наибольшее число факторов, влияющих на приверженность, связано с пациентами и с ЛП. К барьерам приверженности, связанным с пациентом, были отнесены низкий образовательный и экономический уровень, недостаточные знания о собственном заболевании и его лечении, о показателях здоровья, опасение побочных эффектов терапии, депрессия, когнитивные нарушения, алкогольная или наркотическая зависимость, пожилой возраст, плохое зрение, недоверие врачебным назначениям и наличие ненадежных источников медицинской информации (медиа-средства, соседи, родственники, знакомые и т.д.). В этом же документе подчеркивается, что значительное влияние на приверженность оказывают и сами заболевания [91].

Так, низкая приверженность характерна для пациентов, у которых в состав мультиморбидности входит ожирение, а также для больных ХОБЛ, нередко сочетающейся с депрессией [96][97]. Возрастает риск неприверженности у больных АГ при сочетании данной нозологии с 4 и более другими заболеваниями [98].

Согласно докладу ВОЗ, более низкая приверженность характерна для болезней с бессимптомным или малосимтомным течением. Нарушению приверженности к лечению способствует наличие психических заболеваний, депрессии, когнитивных нарушений, присутствующих в составе мультиморбидности.

Барьеры приверженности, связанные с врачом/терапией. Одной из ведущих проблем фармакотерапии мультиморбидных пациентов является полипрагмазия. Связь количества назначенных ЛП и приверженности не всегда подтверждалась результатами клинических исследований. Тем не менее, установлено, что увеличение числа ЛП выше 5 увеличивает риск неблагоприятных лекарственных реакций на 40%, а при приеме более 10 ЛП в сутки этот риск достигает практически 100% [99].

Большое количество ЛП также повышает риск межлекарственных взаимодействий, в том числе, неблагоприятных. Возникновение неблагоприятных лекарственных реакций, с одной стороны, само по себе способствует снижению приверженности пациента к лечению. С другой стороны, невыполнение пациентом врачебных рекомендаций в отношении приема ЛП (нарушение режима приема, дозировки ЛП, самостоятельная отмена и перерывы в лечении и др.), помимо ухудшения эффективности, может значительно снижать безопасность фармакотерапии [100].

К проблемам безопасности терапии, обусловленным неприверженностью, относятся повышение риска синдрома отмены, синдрома рикошета, развития лекарственной зависимости, резистентности, ухудшение общего течения заболевания с возникновением тяжелых рецидивов, повышение токсичности ЛП (что особенно характерно для пожилых пациентов с мультиморбидностью за счет изменений фармакодинамики).

Негативное влияние на приверженность могут оказывать сложная схема приема ЛП и связанные с этим неудобства, побочные эффекты ЛП, высокая стоимость рекомендованной терапии [91].

Кроме того, результаты ряда исследований показали, что приверженность к разным ЛП может различаться. По данным ретроспективного исследования Shulz M, et al. при длительной терапии АГ общая приверженность составила меньше 44%. Самые низкие показатели приверженности были зарегистрированы при лечении диуретиками, лучше всего пациенты были привержены к терапии бета-адреноблокаторами (ББ). Следует отметить, что применение фиксированных комбинаций, в состав которых входили диуретики, уменьшал вероятность неприверженности на 20% [101].

По данным исследования de Vries ST, et al. у больных СД2 была определена различная приверженность к сахароснижающим, антигипертензивным (АГП) и гиполипидемическим препаратам. Наиболее часто нарушения приверженности были зарегистрированы при лечении сахароснижающими ЛП (37,6% неприверженных пациентов), каждый пятый больной был не привержен к лечению АГП и гиполипидемическими препаратами [102]. Результаты исследования Viana M, et al. показали, что у больных ХСН различная приверженность к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (лучшая), ББ, диуретикам (худшая), и что если бы при разделении пациентов на группы приверженных/неприверженных использовались бы данные по приему какого-то одного ЛП, то классификация бы в 20% оказалась ошибочной [103]. Это подтверждает обоснованность дифференцированного подхода при определении приверженности: необходимость оценки приверженности к каждому ЛП отдельно.

Барьеры приверженности, связанные с врачами. Мультиморбидность существенно увеличивает риски возникновения барьеров приверженности, связанных с врачами, частоту развития врачебных ошибок. Так по данным систематического обзора Assiri GA, et al. возраст пациента старше 51 года (мультиморбидность увеличивается при старении), участие в процессе лечения более одного врача, частые изменения в назначениях, неполная информация о терапии пациента и неучет назначений других специалистов в 1,3-3,5 раза повышает вероятность врачебных ошибок, нерациональных назначений [104]. В медицинской литературе применяются взаимозаменяемые термины "медикаментозная ошибка" и "ошибка назначения". Классификация ошибок назначения представлена в таблице 3.

Также было предложено "правило шести", минимизирующих вероятность 6 самых распространенный ошибок назначения [105]:

1) правильное лекарство vs неподходящий ЛП;

2) в правильной дозе vs неверная дозировка;

3) правильный способ введения ЛП vs неправильная лекарственная форма, способ приготовления и введения ЛП;

4) правильное время приема vs несоблюдение времени приема;

5) правильному больному (имеющему показания к данному ЛП, согласно КР) vs назначение без показаний или при наличии противопоказаний;

6) правильная документация vs незадокументированное назначение ЛП.

Таким образом, при мультиморбидности ведение пациента несколькими специалистами создает предпосылки к полипрагмазии, назначению нерациональных комбинаций, повышению риска неблагоприятных межлекарственных взаимодействий, что может привести к снижению приверженности мультиморбидного пациента к выполнению врачебных назначений.

Барьеры приверженности, связанные с организационными аспектами в системе здравоохранения. Мультиморбидность ХНИЗ ставит множество достаточно сложных задач для систем здравоохранения во всем мире. Барьерами приверженности, связанными с организацией системы здравоохранения, могут быть низкая доступность медицинской помощи, длительное время ее ожидания, отсутствие или недостаточное льготное обеспечение ЛП при ряде нозологий, низкие скоординированность межврачебных взаимодействий, согласованность и сочетаемость лекарственных назначений разных специалистов, отсутствие преемственности ведения пациентов с мультиморбидностью ХНИЗ на разных этапах лечения (стационарном, реабилитационном, амбулаторном), недостаточная информированность врачей узких специальностей и общего профиля по ведению мультиморбидных больных с различными ХНИЗ и др.

Перечисленные факторы повышают риск неполучения своевременной квалифицированной медицинской помощи, врачебных ошибок, ошибок назначения ЛП, снижения эффективности и безопасности рекомендованной терапии у таких пациентов.

Диагностика приверженности у мультиморбидных пациентов. Определить наличие нарушения приверженности, вид, степень, намеренность этого нарушения и выявить наиболее значимые барьеры приверженности (факторы, оказывающие негативное влияние) в условиях реальной клинической практики помогают косвенные методы диагностики приверженности.

Наиболее удобны и часто используются различные опросники и шкалы, дневники пациентов по самоконтролю показателей здоровья (АД, ЧСС, уровень глюкозы крови, международное нормализованное отношение и др.) и приему ЛП, подсчет остатка ЛП и пустых блистеров и т.д. Тем не менее, следует подчеркнуть, что метода "золотого стандарта" диагностики приверженности не существует, ни один из существующих на сегодняшний день способов не лишен недостатков, не является абсолютно надежным [94][106].

В условиях мультиморбидности данная задача еще более затруднена, так как применение универсальных опросников по приверженности, определяющих общую поведенческую реакцию пациента в отношении врачебных рекомендаций, значительно огрубляет результат, делая его весьма условным и приблизительным. Это подтверждается и данными различных исследований, показавших, что к разным видам фармакотерапии по поводу различных нозологий и к разным ЛП приверженность у одного и того же пациента может существенно варьировать [101]. Широко распространенный за рубежом метод подсчета дней рецептурного покрытия не применим в России из-за большого количества ЛП, реализуемых без рецептов.

В связи с описанными сложностями для получения более объективного результата при оценке приверженности у пациентов с мультиморбидностью рекомендовано одновременное применение нескольких косвенных способов диагностики: устного врачебного опроса, письменного заполнения пациентом опросников/шкал приверженности, оценка дневников самоконтроля пациента, подсчет оставшихся таблеток и пустых блистеров. Также, как было сказано выше, рекомендуется определять приверженность к конкретным ЛП в связи с тем, что при множественных лекарственных назначениях приверженность к разным ЛП может быть различной.

Методы повышения приверженности при мультиморбидности. Учитывая обозначенные наиболее значимые факторы приверженности/неприверженности определяются и наиболее эффективные методы ее повышения. Следует подчеркнуть, что в рекомендациях обозначены общие мероприятия, способные положительно повлиять на приверженность к лечению мультиморбидных пациентов. Тем не менее, в каждом конкретном случае необходимо выбирать наиболее актуальные для больного меры воздействия, помогающие в соблюдении врачебных рекомендаций и способствующих устранению выявленных барьеров приверженности.

Таким образом, решение проблемы приверженности пациентов с мультиморбидностью, помимо индивидуального подхода и работы с каждым больным, описанных в ряде рекомендаций по повышению приверженности [91][94], требует обязательного строгого междисциплинарного сотрудничества, скоординированных действий со стороны медицинских работников, исследователей, специалистов по организации здравоохранения.

Мероприятия, способствующие своевременному оказанию врачебной помощи и повышению приверженности мультиморбидных пациентов к лечению, со стороны системы здравоохранения включают улучшение доступности качественной медицинской помощи; координацию маршрутов обследования и консультирования таких больных; определение порядка, процедур ДН; лекарственное обеспечение мультиморбидных пациентов; оптимизацию документооборота, разработку образовательных программ для коллабораций врачей разных специальностей [107].

Необходимо создание объединенных КР, разрабатываемых разными врачебными профессиональными сообществами (по примеру Объединенных рекомендаций ЕОК и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD) [108]).

Дополнительное содействие в решении вопросов приверженности при мультиморбидности может оказать внедрение электронно-информационных цифровых технологий, помогающих в процессе принятия врачебных решений, контроля всех лекарственных назначений, в оценке возможных межлекарственных взаимодействий у каждого конкретного пациента, исключения лишних ЛП с целью минимизации полипрагмазии и ее неблагоприятных последствий в виде снижения безопасности терапии мультиморбидных пациентов и их приверженности к лечению.

9. Полифармация

Под полифармацией традиционно понимали назначение одному пациенту большого количества лекарств. В разных определениях это количество лекарств различно, но чаще всего полифармацией считают назначение 5 и более ЛП. Иногда используются термины полифармация (>5 лекарств) и выраженная полифармация (>10 лекарств).

В последнее время стало понятно, что количественное определение полифармации не может полностью отражать ее сущность. Поэтому все чаще появляются качественные определения полифармации, увязывающие большое количество лекарств, рекомендованных пациенту, с необходимостью их назначения.

Ряд исследователей считает, что более уместно пользоваться терминами нерациональная и рациональная, или необходимая, полифармация. Точного определения рациональной полифармации не существует. Разные авторы вкладывают в этот термин разные понятия, чаще ее понимают как несоответствующую тем или иным критериям нерационального назначения лекарств (например, критериям Beers, индексу MAI) [109].

Нередко наличие одного заболевания (например, стабильно протекающей ИБС) требует назначения нескольких ЛП. Даже для снижения АД у больных АГ высокого риска современные КР предлагают сразу начинать лечение с назначения 2-3 ЛП [110]. При наличии нескольких заболеваний количество лекарств увеличивается. Считается, что полифармация особенно распространена у пожилых больных. Однако она может встречаться и у более молодых больны, имеющих одно заболевание, протекающего с осложнениями, или несколько ФР, требующих медикаментозной коррекции.

Полифармация достаточно часто встречается у больных с разными заболеваниями, но чаще всего — у пожилых больных. В некоторых странах >50% пожилых больных старше 60 лет принимают 5 или более лекарств, как правило, вследствие мультиморбидности. Увеличению частоты полифармации в популяции способствует также увеличение продолжительности жизни [109].

Изучению частоты полифармации посвящено большое количество исследований. В значительной степени частота полифармации зависит от того, какие критерии использовались для ее выявления. Кроме того, далеко не во всех исследованиях возможно определить, какое количество лекарств реально принимали больные. По данным систематического анализа Delara M, et al. [111], оценивавших частоту полифармации в 94 наблюдательных исследованиях различного типа (кросс-секционных, случай-контроль, проспективных когортных), в которые включались больные старше 19 лет, она колебалась от 20 до 85%, составив в среднем 37%. Была отмечена прямая связь полифармации с возрастом.

Способы оценки полифармации не всегда так просты, как может показаться. Использование крупных баз данных, на основании которых строятся выводы многих исследований, дает значительно искаженную информацию, так как при этом не учитываются по крайней мере 2 важных факта: ничего не известно о том, принимал ли больной выписанный ему ЛП и ничего не известно о приеме безрецептурных ЛП (которые пожилые больные принимают достаточно часто).

Регистры позволяют оценить полифармацию, но только в том случае, если они предполагают непосредственный контакт с больным и, если используются специальные подходы к оценке реально получаемой больным терапии (анкеты, опросники). Больные также не всегда способны дать точную информацию о принимаемых ими лекарствах. Показано, что лишь сочетание двух методов — анализа всех назначений и опроса больного способно дать истинную картину реально принимаемых лекарств [112].

Факторы, способствующие полифармации, достаточно многочисленны, причем разные исследования по-разному оценивают их значимость. По данным одного из исследований, принадлежность к женскому полу снижало риск полифармации и одновременно уменьшало риск проблем, связанных с лекарствами. Наличие избыточного веса и ожирения, мультиморбидность, низкая/недостаточная физическая активность (НФА) и хрупкость ассоциировались с повышенной частотой полифармации [113].

Авторы другого исследования среди факторов, предрасполагающих к полифармации, выделяют факторы, связанные с пациентом (к ним относят возраст старше 62 лет, наличие когнитивных нарушений, наличие инвалидности, хрупкость, отсутствие постоянного лечащего врача, множественные хронические заболевания — болевой синдром, СД, ИБС, ЗНО, проживание в доме престарелых, консультирование несколькими специалистами), а также факторы, связанными с организацией системы здравоохранения, к ним относят плохое ведение медицинской документации, плохое исполнение назначений врача, неучет специфических проявлений болезни, использование автоматической системы выписки рецептов [114].

Отсутствие единообразия в списке факторов, предрасполагающих к полифармации, в значительной степени объясняется тем, что в разных исследованиях для анализа были доступны разные факторы. Использовавшиеся опросники в разных исследованиях также значительно отличались.

Логично предположить, что существует прямая связь между полифармацией и мультиморбидностью. Некоторые исследователи даже считают, что полифармация прямо указывает на наличие мультиморбидности [115]. Однако нередко полифармацию можно встретить и при наличии одного заболевания, например у больного с ИБС, перенесшего острый ИМ. КР в таком случае предлагают назначение не менее 5 ЛП, что, безусловно, нельзя рассматривать как полифармацию.

Изучение приверженности к назначенной терапии при полифармации является непростой задачей. В первую очередь это связано с тем, что большинство исследований, в которых изучаются проблемы полифармации, используют крупные базы данных или регистры, оценка реальной приверженности в которых в принципе невозможна.

Очевидно, что адекватная оценка приверженности выполняется только в клинических исследованиях, в которых врач непосредственно контактирует с больным. В такие исследования обычно включается относительно небольшое количество больных, однако их результаты намного более информативны в отношении изучения приверженности. Однако изучение приверженности далеко не всегда входит в задачи таких исследований. Так, по данным одного из систематических обзоров, только в 13 исследованиях из 22 сообщалось о приверженности к лечению, и только 5 из них являлись РКИ [116].

Традиционно принято считать, что у пожилых больных неприверженность к назначенной терапии встречается особенно часто вследствие целого ряда факторов, связанных в первую очередь с возрастом больных и количеством принимаемых лекарств как результатом мультиморбидности.

Однако существующие доказательства свидетельствуют о том, что возраст как таковой не следует рассматривать как независимый ФР неприверженности. В исследовании, проводившемся в одном из центров оказания первичной медицинской помощи в Португалии, в которое включались пожилые больные с мультиморбидностью, приверженность оценивали с помощью специального и достаточно подробного опросника. Из 1089 больных 47,7% были расценены как неприверженные. Анализ показал, что факторами, ассоциированными с неприверженностью, были забывчивость, сложности с проглатыванием лекарств, опасение побочных эффектов, цена лекарств, сомнения в отношения необходимости приема лекарства, и отсутствие веры в то, что лекарство поможет. Возраст и наличие мультиморбидности сами по себе не ассоциировались с неприверженностью [117].

Многоцентровое кросс-секционное исследование было проведено в 12 территориальных клиниках в Китае. В исследование включали больных 65 лет и старше с мультиморбидностью и полифармацией. Потенциально нерациональные назначения оценивали с помощью критериев Beers. Приверженность к лечению оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы. Всего включено 773 больных. Показано, что частота неприверженности составила 31,8%. Она ассоциировалась с полом, когнитивными нарушениями, перенесенным инсультом, посещением одного и того же врача, самолечением, высокой стоимостью лекарств. Прямой ассоциации между полифармацией и неприверженностью отмечено не было [118].

В другом одномоментном исследовании, выполненным у 93 пожилых больных с мультиморбидностью и полифармацией, частота неприверженности составила 79,6%. Факторами, связанными с неприверженностью, были побочные действия лекарств, удобство применения лекарств, а также предшествующий опыт применения лекарства [119].

В ретро-проспективное исследовании на основе крупной базы данных были включены 122 655 пожилых больных, у которых регистрировалась полифармация при вновь назначенной терапии. В этом исследовании было введено понятие "ежедневный коэффициент обладания полифармацией". Чаще всего назначались АГП (89%). Принадлежность к женскому полу, возраст старше 85 лет и мультиморбидность ассоциировались со сниженной приверженностью к назначениям. В то же время высокая приверженность к терапии ассоциировалась с улучшенной выживаемостью [120].

Как видно из результатов приведенных выше исследований, плохая приверженность к терапии ассоциировалась с разными факторами. Очевидно, что все перечисленные выше факторы просто не могут быть одновременно зарегистрированы в одном исследовании, соответственно, судить о том, какие факторы являются наиболее важными, связанными с неприверженностью, не представляется возможным. Кроме того, ни в одном из перечисленных выше исследователей не ставилась цель напрямую сравнить неприверженность и полифармацию. Этим можно объяснить полученную противоречивость результатов.

Одно из немногих исследований, где прямо ставилась задача изучить ассоциацию между коморбидностью и приверженностью к терапии, было исследование, которое проводилось в Иране и включило 280 последовательно поступавших больных (возраст более 18 лет) с АГ. Коморбидность оценивали просто по числу сопутствующих заболеваний. У всех оценивали приверженность к медикаментозной терапии с помощью 8-вопросной анкеты Мориски-Грина (MMAS-8, валидированной в Иране) [121]. Средний показатель MMAS-8 score в группе больных с коморбидностью составил 5,68, а у больных без коморбидности — 5,83 (различия недостоверны). Таким образом, по данным этого исследования, наличие сопутствующих заболеваний отчетливо не влияло на приверженность больных к назначенной терапии. Следует признать, что методический уровень этого исследования был невысоким, поэтому его выводы надо воспринимать с осторожностью.

Таким образом, четкого ответа на вопрос, влияет ли полифармация на приверженность к лекарственной терапии, на сегодняшний день нет. Возможно, этот вопрос и не требует четкого ответа, в первую очередь потому, что как полифармация, так и приверженность, является относительными понятиями, которые не имеют четкого количественного определения и разными исследователями определяются по-разному.

Достаточно давно считается, что полифармация увеличивает риск нерациональных назначений, развития побочных эффектов и даже смертельных исходов [122][123]. О связи полифармации с повышенным риском смертности, особенно у пожилых больных, упоминается в нескольких недавних систематических обзорах. Однако, говоря о смертельных исходах как результате полифармации, как правило, ссылаются на исследования невысокого качества [124][125]. Об этом же свидетельствуют ряд исследований, использовавших крупные базы данных.

Так, в недавно проведенном когортном исследовании с длительным наблюдением (>3 000 000 больных, данные получены из базы данных) в Корее, полифармация ассоциировалась с повышенным риском общей смертности, даже после введения поправки на коморбидность [126]. Похожие данные были получены на основании анализа так называемого Датского регистра [127]. Это исследование включило 1 338 058 лиц старше 65 лет. Полифармация оценивалась в момент включения. Связь между полифармацией и смертностью оценивалась через 5 лет после включения с помощью регрессии Кокса. Вводилась поправка для устранения искажения в зависимости от показаний. Анализ показал, что полифармация может включать самые разнообразные сочетания лекарств, которые могут оказывать влияние на полученный результат. После введения поправок в методике propensity score было обнаружено, что полифармация и избыточная полифармация оказывают достоверное отрицательное влияние на показатели смертности.

Следует учитывать, однако, что все эти исследования, построенные на анализе крупных баз данных, страдают очень многими недостатками и за счет этого невысокой доказательностью. Это объясняется целым рядом причин, в первую очередь, невозможностью оценить реальную приверженность больного к назначенным лекарствам, а также прием больными безрецептурных ЛП. Кроме того, базы данных не содержат никаких сведений о мотивах назначения врачом конкретного ЛП, учитывались ли при этом противопоказания к его назначению, потенциальные взаимодействия с другими ЛП и пр. Базы данных не являются клиническими исследованиями, а, значит, не предполагают никакого контакта с больным, что делает невозможным оценить индивидуальные особенности течения болезни и назначения лекарств.

Поэтому есть намного больше оснований доверять относительно небольшим клиническим исследованиям, которые, хотя и не являются рандомизированными, но предполагают непосредственный контакт с больным и дают возможность выявить те показатели, о которых говорилось выше.

Schöttker В, et al. изучали ассоциацию между полифармацией и показателями смертности от неонкологических заболеваний. При этом вводились поправки на "смещение результатов по показаниям". В исследование были включены 2 687 больных (средний возраст 70 лет), выбранных из популяции в 2008-2010. Полифармацию определяли как назначение ≥5 ЛП, гиперполифармацию — как назначение ≥10 ЛП. Мультиморбидность выявлена у 10,7%, полифармация — у 47,4%. (8,6% принимали ≥10 ЛП). За 4,4 года наблюдения умерли 87 больных от причин, не связанных с раком. При полифармации и, особенно, при гиперполифармации наблюдали достоверное увеличение смертности более чем в 2 раза. Однако, эта связь теряла статистическую значимость при введении дополнительной поправки на полифармацию. Наблюдалось достоверное взаимодействие между гиперполифармацией и мультиморбидностью. Авторы исследования считают, что полифармация может представлять опасность лишь при отсутствии мультиморбидности [128]. Таким образом, связь полифармации и показателей смертности с позиций доказательной медицины не может считаться строго доказанной. Необходимы грамотно спланированные клинические проспективные исследования, которые могут доказать наличие или отсутствие такой связи.

Существует вероятность того, что препараты, назначенные для длительного лечения одного заболевания (например, стероиды для лечения полимиалгии при ревматоидном артрите), могут способствовать появлению других хронических заболеваний, например, диабета, катаракты, остеопороза, способствуя тем самым появлению мультиморбидности. Это происходит за счет отсроченных побочных действий ЛП. Совместное назначение некоторых п ЛП (например, нестероидные противовоспалительные средства/препараты (НПВС/НПВП) и некоторых антидепрессантов) может привести к желудочно-кишечному кровотечению. Однако приведенные выше примеры совсем не обязательно предполагают наличие полифармации.

Развитие побочных действий лекарств на фоне полифармации может парадоксально приводить к еще большей степени полифармации за счет того, что для снятия побочных эффектов назначаются другие лекарства (так называемый "каскад назначений".

Под нерациональным назначением понимают применение лекарств, которое несет в себе повышенный риск побочных действий, более частое или более длительное назначение лекарства, чем клинически показано, применение лекарств, взаимодействующих между собой, применение противопоказанных лекарств, неприменение или недостаточное применение лекарств с доказанным действием, которые показаны, но не назначаются по иррациональным причинам, назначение лекарств при отсутствии показаний [104]. Как видно из определения, полифармация напрямую не входит в понятие нерационального назначения лекарств, ни один из критериев нерационального назначения лекарств не включает полифармацию как таковую, однако она может быть следствием некоторых видов нерационального назначения, в первую очередь назначения нерациональных комбинаций ЛП.

Длительное исследование у 1 791 больных пожилого возраста показало, что полифармация, которая была выявлена в 45,2% случаев, ассоциировалась с возникновением проблем, связанных с лекарствами, которые оценивали по Опроснику медикаментозного риска (Medication Risk Questionnaire). С полифармацией были ассоциированы демографические факторы, образ жизни, питание, уровень оказания медицинской помощи, а также ряд немедицинских факторов. Поэтому выраженность полифармации должна оцениваться индивидуально, с учетом выраженности мультиморбидности и ряда других факторов [113].

Многие критерии нерационального назначения лекарств включают недостаточное использование лекарств (underuse) и неправильное назначение лекарств (misuse). В проспективном когортном исследовании у 503 больных старше 80 лет частота полифармации составила 58%, частота недостаточного использования лекарств (оценивали по START-критериям) — 67%, частота неправильного назначения лекарств (оценивали по STOPP-критериям) — 56%. Недостаточное назначение лекарств ассоциировалось с повышенным риском госпитализаций и смертности, даже при введении поправок на полифармацию и неправильное назначение лекарств [129]. Как следует из результатов этого исследования, полифармация не являлась самой частой проблемой при назначении ЛП пожилым больным.

Полифармацию ни в коем случае нельзя рассматривать в отрыве от мультиморбидности, особенностей течения заболевания, конкретных ЛП, назначенных больному. Только после этого можно рассматривать вмешательства, направленные на уменьшение выраженности полифармации и проблем, связанных с ЛП [113].

Поскольку длительное время полифармацию рассматривали как ФР осложнений и даже смертности больных, одним из первых способов борьбы с ней был планомерный процесс отмены ЛП, нерациональных назначений на основе существующих критериев. Однако до сих пор не существует доказательств того, что в результате возможно улучшить приверженность больных к лечению и повлиять на исходы заболевания [116] или улучшить клиническое состояние больного [130].

При этом врач всегда должен соотносить пользу и риск от конкретного ЛП и разъяснять больному и его родственникам важность такой отмены, так как больные не всегда охотно отказываются от приема ЛП, который они длительно принимали [114], и одновременно решать вопрос о необходимости назначения показанных больному (и, возможно, ранее отмененных) ЛП [130].

В систематическом обзоре было продемонстрировано, что четких доказательств того, что отмена лекарств нерационального назначения у пожилых больных улучшает приверженность к лечению не существует. Возможно, это связано с тем, что в большинстве проанализированных исследований отсутствовала четкая оценка приверженности, поскольку ни в одном исследовании приверженность не являлась конечной точкой [116].

Авторы другого систематического обзора приходят к выводу, что отмена ЛП нерационального назначения у пожилых хрупких больных является возможным, безопасным, легко переносится и может в определенной степени улучшать самочувствие больных [131]. Данным этого исследования противоречат недавно опубликованные данные ретроспективного исследования, в котором изучали безопасность отмены статинов у 29 047 пожилых больных с полифармацией. Анализ показал, что отмена статинов была ассоциирована с увеличением вероятности несмертельных и смертельных ССО [132].

Необходимо помнить о том, что целый ряд ЛП, относящихся к самым различным классам (ББ, ряд антидепрессантов и др.), могут давать так называемый синдром отмены. К сожалению, ни одни из существующих критериев нерационального назначения ЛП не указывают, как конкретно должен проводиться процесс отмены. Принимая решение о необходимости отмены того или иного ЛП, особенно у больных пожилого возраста, врач должен проявлять максимальную осторожность и стараться выяснить, присущ ли данному ЛП синдром отмены.

До сих пор непонятно, насколько другие вмешательства, направленные на снижение полифармации, такие, например, как тщательный анализ назначений и, соответственно, его коррекция, приведут к клиническому улучшению. Более того, теоретически снижение количества принимаемых лекарств в результате отмены нерациональных назначений может привести к увеличению "ошибок неназначения". Несмотря на все увеличивающееся количество исследований, изучающих воздействие на полифармацию, до сих пор отсутствует доказанные подход в борьбе с этим явлением.

Использование критериев нерационального назначения лекарств (критерии Beers, критерии STOP/START, индекс MAI) снижает вероятность ненужных назначений. Однако ни один из этих критериев четко не продемонстрировал положительного влияния на исходы заболевания и снижения риска полифармации.

В исследовании Spire (The Supporting Prescribing in Older Adults with Multimorbidity in Irish Primary Care) у пожилых больных с мультиморбидностью изучали возможности ВОП провести индивидуализированную оценку принимаемой больным терапии и скорректировать ее в отношении потенциально нерациональных назначений. Это вмешательство привело к незначительному, но статистически достоверному уменьшению количества назначенных ЛП, однако при этом не наблюдалось снижения потенциально нерациональных назначений [133].

Таким образом, полифармация является достаточно условным понятием, не имеющим единого определения. Она может быть связана с многочисленными факторами — демографическими, клиническими, образом жизни, питанием, качеством медицинской помощи, мультиморбидностью. При полифармации увеличивается риск потенциально нерациональных назначений. Убедительных данных о том, что полифармация сама по себе увеличивает смертность больных, не существует. Борьба с полифармацией как таковой не должна быть самоцелью. Необходимо отменять те ЛП, которые не показаны или противопоказаны больному, и одновременно назначать те ЛП, к назначению которых имеются прямые показания, но которые больной не получает. При этом необходимо максимально индивидуализировать терапию, учитывать многочисленные факторы, связанные с особенностями течения болезней, их прогнозом, образом жизни больного, его физическим и ментальным состоянием.

9.1. Фиксированные комбинации лекарственных препаратов в терапии коморбидных пациентов

Термин "полипилюля" и концепция использования поликомпонентных фиксированных комбинаций ЛП для терапии ХНИЗ находятся в настоящее время в поле зрения медицинского сообщества и обсуждаются на научных симпозиумах, конгрессах и конференциях, как в нашей стране, так и за рубежом.

Появлению данного термина способствовало опубликование британскими авторами Wald N. J. и Low M. R. в 2003 г. статьи [134], в которой дефиниция "polypill" использовалась для обозначения фиксированной комбинации антиагреганта (ацетилсалициловая кислота (АСК)), статина, трех АГП (ББ, иАПФ и диуретик), в дозах, составляющих половину терапевтической и фолиевой кислоты. В этой публикации представлены результаты метаанализа 15 крупных исследований и оценена динамика диастолического АД (ДАД), уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), гомоцистеина и агрегационной способности тромбоцитов. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что использование многокомпонентной таблетки у лиц в возрасте старше 55 лет снижает заболеваемость ИМ на 88% и ишемическим инсультом на 80%. Именно с этого метаанализа началось формирование концепции "полипилюли" первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Wald N. J. и Low M. R. предложили следующее определение "полипилюли": "Полипилюля — это фиксированный комбинированный ЛП, который содержит статины, три ЛП для снижения АД, составляющих половину стандартной дозы, АСК 75 мг в сутки, фолиевая кислота 0,8 мг в сутки. Этот фиксированный ЛП должен приниматься один раз в день".

В настоящее время неточность определения "полипилюли" и ограниченная ее трактовка с точки зрения понятийного аппарата фармакотерапии, подхвачена рядом отечественных и зарубежных ученых и продолжает применяться в таком искаженном контексте. Вместе с тем, понятие "полипилюля" имеет более широкий смысл и означает использование нескольких ЛП в фиксированной комбинации или без таковой. С позиций количества заболеваний или ФР, на которые направлено действие "полипилюли", условно можно разделить на монотаргетную (влияющее на 1 заболевание/ФР) и политаргетную (воздействующую на 2 и более заболеваний/ФР).

Исторические предпосылки появления многокомпонентных ЛП. К настоящему времени в зарубежных и отечественных журналах опубликовано достаточно большое количество научных работ, посвященных проблематике многокомпонентной таблетки. Большинство авторов позиционируют работу Wald N. J. и Low M. R. как первоисточник знаний о комбинированных ЛП для лечения ССЗ, а самих авторов как изобретателей многокомпонентной таблетки. Вместе с тем, несправедливо забыт опыт отечественных ученых, внесших большой вклад в развитие фармакотерапии ХНИЗ, и, прежде всего, АГ. Основоположником учения о применении многокомпонентных ЛП в интернологии по праву можно считать выдающегося отечественного терапевта — академика АМН СССР, профессора А. Л. Мясникова.

В 1950-е гг. под руководством А. Л. Мясникова проводились исследования по изучению повышения эффективности антигипертензивной терапии (АГТ). Арсенал фармакологических препаратов в то время был не велик и условно был разделен на 3 основные группы в зависимости от механизма действия: 1) средства преимущественно центрального действия (резерпин, α-метилдопа); 2) средства влияющие преимущественно на ганглии симпатической части нервной системы (азаметония бромид, гексоний); 3) средства преимущественно периферического действия, влияющие на нервные окончания и их медиаторы: гуанетидин (исмелин), апрессин [135].

А. Л. Мясников указывал на необходимость применения АГП в определенных сочетаниях. Во-первых, это позволяет снизить дозировку и связанную с этим опасность возможных побочных реакций каждого из компонентов комбинированного ЛП, в том случае, если бы они вводились отдельно в средней терапевтической дозе, а, во-вторых, осуществляется лечебное воздействие на разные уровни патологического процесса, лежащего в основе заболевания. Исходя из данных соображений А. Л. Мясниковым и его учениками в 1960 г. в клиническую практику для лечения гипертонической болезни введен препарат под названием "Депрессин". В его состав входили следующие компоненты: 1) снотворное нембутал 50 мг; 2) резерпин 0,1 мг; 3) бендазол 20 мг; 4) гидрохлоротиазид 25 мг [136]. Очевидно, основной целью было снижение АД путем комбинации ЛП разнонаправленного действия. Клиническая апробация данного комбинированного препарата показала его высокую эффективность при лечении пациентов с гипертонической болезнью вне зависимости от стадии заболевания [137]. Включение нембутала и резерпина отражало представления о гипертонической болезни как о нейрогенном заболевании, обоснованном выдающимся отечественным терапевтом Г. Ф. Лангом [138].

В нашей стране стало практиковаться применение комбинированных препаратов на основе резерпина и его различных сочетаний с диуретиками, ганглиоблокаторами, периферическими вазодилататорами [135]. Широкое применение получили комбинации: резерпин 0,1 мг + дигидралазин 10 мг; резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,5 мг + клопамид 5 мг; резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,58 мг + хлорталидон 25 мг; резерпин 0,1 мг + дигидралазина сульфат 10 мг + гидрохлоротиазид 10 мг; резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,5 мг + клопамид 5 мг и т.д.

Эволюция многокомпонентных АГП. За рубежом декларировалась концепция ступенчатого подхода, основанная на ЛП первого выбора: ББ и диуретиках, как средств монотерапии первого этапа и только в случае неэффективности на второй ступени применялась их комбинация [139]. Появление новых классов гипотензивных препаратов: дигидропиридиновых антагонистов кальция (блокаторы кальциевых каналов) (АК), иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), и их применение показало, что все они обладают схожим антигипертензивным эффектом и могут выступать в роли ЛП первой ступени. В 2006 г. британские и американские КР вывели ББ из списка ЛП первого выбора в связи с меньшим вазо- и кардиопротективным эффектом, неудовлетворительным профилактическим эффектом в отношении цереброваскулярных осложнений у пожилых. Британскими исследователями была также предложена оптимизированная схема ступенчатой терапии в 2006 г.: пациентам молодого возраста назначались иАПФ или БРА, пациентам старше 55 лет — АК и диуретики, на втором этапе — комбинации на основе БРА или иАПФ. Таким образом, с 70-х гг. прошлого века до первой декады XXI в. ступенчатый подход доминировал как стратегия лечения [140].

Наряду с возросшими возможностями влияния на неизвестные ранее механизмы АГ новых лекарственных средств (ЛС), оказалось, что каждый из них, используемый в качестве монотерапии, не обеспечивает лучшего контроля АГ чем, например, хлорталидон, известный с 70-х гг. XX в. С другой стороны, оказалось, что новые препараты, обеспечивая одинаковый со старыми гипотензивный эффект, способны улучшать профиль ССО. Стало ясно, что плейотропизм наиболее ярко проявляется у блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем блокады множественных неблагоприятных эффектов ангиотензина II (воспалительного, фибротического, сопутствующей активации нейрогормонов: норадреналина, альдостерона, дисфункции эндотелия, инсулинорезистентности и др). С другой стороны, был доказан тот факт, что главной пользой АГП является само снижение АД, достижение целевых уровней и только в этом случае плейотропизм позволяет получить дополнительные преимущества. Вместе с тем, возросшие возможности фарминдустрии сопровождаются увеличением бремени АГ, которая, как и прежде, является наиболее значимым ФР ССЗ.

Учитывая данные обстоятельства фокус фарминдустрии сосредоточился на создании низкодозовых комбинированных АГП. Данная концепция была использована в нашей стране в форме комбинаций периндоприла и индапамида, которые стали доступны в конце заключительного десятилетия XX в. Действительно, вышеуказанные компоненты хорошо изучены в крупных международных РКИ. Довольно быстро — к 2004 г. ЛП на основе периндоприла и индапамида обзавелись еще двумя дозировками, вплоть до полной суточной дозы в одной таблетке. Данный факт отражает тенденцию к интенсивной АГТ, которая достигается как увеличением дозировок ЛП, входящих в состав фиксированных комбинаций, так и увеличением количества ЛС в многокомпонентных таблетках. Тенденцией современного этапа являются не только двухкомпонентные АГП, нашедшие отражение в таких комбинациях как: 1) иАПФ и тиазидный диуретик; 2) БРА и тиазидный диуретик; 3) АК и иАПФ; 4) БРА и АК; 5) ББ и тиазидный диуретик; 6) ББ и АК; 7) АК и тиазидный диуретик, но и трехкомпонентные: 1) иАПФ, АК и диуретик; 2) БРА, АК и диуретик.

Концепция, изложенная в рекомендациях 7 профессиональных сообществ США, 2017 г., снизила планку АД, определяющую наличие АГ [140]. Не только осознание АГ как важнейшей детерминанты ССЗ, но и накопленные данные о безопасности современных фармацевтических препаратов положены в основу этого интенсивного подхода. Схожие тенденции нашли отражение и в рекомендациях ЕОК 2019 г. [141]. Необходимость снижения целевого АД <130 и 80 мм рт.ст. может быть успешно решена применением многокомпонентных ЛП. Важным представляется тот факт, что эти комбинации столь же безопасны, как и монотерапия, не требуют сложного подбора или такой подбор ограничивается перебором внутри торгового названия, который может осуществить сам пациент. Исследование SPRINT (2015 г.) в группе с жестким контролем АД показало, что не стоит опасаться возможных нежелательных лекарственных реакций, поскольку они не ассоциированы с более высокой смертностью [142]. Современные европейские рекомендации 2019 г. увеличивают роль фиксированных комбинаций, которые претерпели эволюцию. Она заключается в том, что сначала они были низкодозовыми, из-за опасности побочных эффектов, которые для всех их компонентов дозозависимы. Теперь же доступен широкий спектр фиксированных комбинаций вплоть до полнодозовых — как отражение доказательной базы, свидетельствующей об их безопасности.

Внедрение новых методов измерения АД с помощью автоматических приборов привело к появлению новых дефиниций — маскированной АГ у леченных и нелеченных пациентов, которые отражают тот факт, что врачебные измерения АД не позволяют точно определить наличие АГ у пациента, и не позволяют точно ответить на вопрос, насколько эффективно он лечится. Традиционно, данные регистровых исследований свидетельствуют о низком должном контроле АГ в российской популяции. Доступность домашнего мониторирования с помощью электронных коммерческих устройств, валидированных для клинического использования является основой для оптимизированного лечения АГ на основе фиксированных гипотензивных комбинаций и меняет паттерналистическую парадигму участия врача в этом процессе. Применение "полипилюли" тесно связано с таким важным клиническим явлением, как приверженность лечению. Основные аспекты комплаентности у коморбидных пациентов отражены в главе 8 части I настоящего руководства, однако следует подчеркнуть, что назначение многокомпонентных ЛП способствует увеличению приверженности пациентов лечению на 20%, что неизбежно повышает его эффективность.

Концепция мультитаргетной "полипилюли". Несмотря на то, что распространенность АГ растет во всем мире, количество ее осложнений, ведущих к смертности и инвалидизации, существенно сократилось, например, геморрагического инсульта. Однако на первое место устойчиво вышли проявления атеросклероза. Связь этих двух патологических процессов впервые была определена как клиническая проблема в нашей стране А. Л. Мясниковым. АГ является признаком метаболического неблагополучия, что отражено в концепции метаболического синдрома (МС), и способствует дисфункции сосудистого эндотелия, запускающего каскад атерогенных механизмов в артериальной системе жизненно важных органов и на периферии, определяя сердечно-сосудистый континуум, связывающий воедино этапы ССЗ. Трансформация сосудистой стенки в процессе возрастного ремоделирования создает основу для патологических механизмов, которые в свою очередь ускоряют процессы старения. В патогенезе связанных с возрастом заболеваний, наиболее важными из которых являются ассоциированные с атеросклерозом: ИБС, цереброваскулярные болезни, болезни периферических артерий, СД, — АГ является ключевым фактором. Возможность затормозить и, в некоторой степени, повернуть вспять процессы ремоделирования сосудистой стенки путем коррекции АД доказаны в отношении позитивной динамики тканевых биомаркеров — толщины комплекса интима-медиа и скорости распространения пульсовой волны. Обратное развитие гипертрофии ЛЖ, профилактика ХСН и терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) также являются ярким свидетельством эффективности АГТ. Снижение кумулятивной летальности под воздействием гипотензивной терапии — хорошо доказанный факт во всех возрастных категориях населения.

Общепризнанным является тот факт, что статины как мощный компонент первичной профилактики ССЗ должны использоваться у пациентов высокого риска. Новейшие исследования, например, HOPE-3 свидетельствуют о высокой эффективности розувастатина в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, так и в комбинации кандесартана с гидрохлоротиазидом в профилактике ССЗ и смертности у пациентов даже с умеренным риском. Это исследование включало более 12 000 пациентов из 21 страны различной расовой и этнической принадлежности, в среднем возрасте 66 лет [143]. Положительные эффекты достигнуты без увеличения частоты отмены исследуемых ЛП и новых случаев СД, почечной и печеночной дисфункции, синкопов, онкозаболеваний.

2019 г. ознаменован в клинической медицине важнейшим событием — появлением нового термина "хронический коронарный синдром", который нашел свое отражение в рекомендациях ЕОК. При этом изменение наименования, отражающего сердечно-сосудистый континуум, это не просто смена дефиниции, но признание непрерывности прогрессирования ИБС. Фактически в рамках современной парадигмы ИБС хронические стабильные коронарные атероматозные бляшки внезапно становятся нестабильными после разрыва или эрозии поверхности, манифестируя как ОКС. Осознание этой проблемы диктует необходимость фокусировки фармакотерапии в кардиологии на вторичную профилактику ССО. Данная задача может быть успешно решена путем применения мультитаргетных фиксированных комбинаций, призванных решать целый ряд задач: устранять основные ФР, обеспечивать плейотропные эффекты, осуществлять кардиоваскулярную протекцию и являться неотъемлемой частью лечения пациентов с ИБС, наряду с другими превентивными мероприятиями для снижения сердечно-сосудистых рисков (ССР).

История комбинации АГП со статинами началась после исследования ASCOT [144], в котором была доказана эффективность добавления всего лишь 10 мг аторвастатина к гипотензивной терапии у пациентов с АГ. Комбинацией ЛС, часто используемой на практике, стало сочетание амлодипина и аторвастатина, выпускаемой зарубежными фармацевтическими фирмами.

В настоящее время на российском лекарственном рынке имеются комбинации АК, иАПФ и статина в различных фиксированных дозировках, опыт использования которых свидетельствует об отсутствии межлекарственного взаимодействия. Показанием к применению данных комбинаций является АГ высокого риска. Эти комбинированные ЛП вызывают надежды на успехи в первичной медикаментозной профилактике ССЗ при популяционном подходе. АСК исключена для этих целей, поскольку увеличивает риск кровотечений и недостаточно эффективна (ЕОК, 2016 г.).

В проспективном исследовании среди популяции жителей Лозанны (Швейцария) в возрасте 40-80 лет изучалась частота возможного и действительного применения комбинированного лечения — аналога мультитаргетных фиксированных комбинаций. Исследование проводилось в два периода — в 2009-2012 гг. и в 2014-2017 гг. Соответственно, в первом периоде наблюдалось 5 038, во втором — 4 956 человек. Потребность в мультитаргетных комбинированных ЛП определялась наличием высокого ССР у обследуемых по шкале более 5%, или перенесенным ССЗ. Были оценены четыре эквивалента мультитаргетных фиксированных комбинаций: 1) статин + любой гипотензивный препарат + аспирин; 2) статин + любой АГП без АСК; 3) статин + АК; 4) статин + АК + иАПФ. В первом периоде наблюдения потребность в любой из этих комбинаций составила 20,6% от общего количества обследованных и 27,7% в течение второго периода наблюдения. Реальное использование эквивалентов мультитаргетных комбинированных ЛП выявлено всего у одной трети: 29,5% в первом периоде и 30,4% — во втором. Потребность в любом из эквивалентов мультитаргетных фиксированных комбинаций связана с возрастом, мужским полом, перенесенным ССЗ, ФР, особенно курением [145].

В метанализе обсервационных исследований, включающего 101 943 пациента, находившихся на комбинированном лечении статинами и АГП и 75 845 пациентов на комбинированной АГТ сравнивались приверженность лечению и исходы в зависимости от раздельного применения или использования фиксированных комбинаций. Комплаентность оценивалась как отношение количества дней приема всех компонентов фармакотерапии к общему количеству дней. Через 6 и 12 мес. терапии прием фиксированных комбинаций ассоциировался с высокой приверженностью лечению. Применение комбинированных ЛП было связано со значительным снижением систолического АД (САД), что привело к тому, что меньшее число пациентов на раздельной терапии достигало целевых параметров АД. Посещения амбулаторных врачей, кабинетов неотложной помощи и госпитализации, как общие, так и связанные с АГ, наблюдались реже в группах фиксированных комбинаций: госпитализация по всем причинам: 15,0% против 18,2%, посещений отделений неотложной помощи по всем причинам: 25,7% в сравнении с 31,4% и посещений отделений неотложной помощи, связанных с АГ: 9,7% в сравнении с 14,1% [146].

В трех одинаково спланированных РКИ (UMPIRE, IMPACT, Kanyini GAP) сравнивалось лечение на основе "полипилюли" (АСК 75 мг + симвастатин 40 мг + атенолол 50 мг или гидрохлоротиазид 12,5 мг) с обычным лечением у лиц с ССЗ или высоким рассчитанным ССР. Первичными результатами были самоотчеты о приверженности комбинированной терапии (антитромбоцитарные препараты, статины и не менее двух АГП), а также разница в среднем САД (по данным СМАД) и уровне ХС ЛНП через 12 мес. В анализе использовались модели случайных эффектов. Среди 3140 пациентов из Австралии, Англии, Индии, Ирландии, Новой Зеландии и Нидерландов (75% мужчин, средний возраст 62 года) средний срок наблюдения составил 15 месяцев. На исходном уровне 84%, 87% и 61%, соответственно, принимали статины, антитромбоцитарные препараты и, как минимум, два АГП. Через 12 мес., по сравнению с обычным лечением, участники, принимавшие "полипилюлю", имели более высокую приверженность к комбинированной терапии (80% против 50%), более низкое САД (-2,5 мм рт.ст.) и более низкий уровень ХС ЛНП (-0,1 ммоль/л). Базовый уровень лечения был основным модификатором эффекта для приверженности, а также величина САД, причем наибольшее улучшение наблюдалось среди тех, кто был далек от целевых уровней исходно [147].

С целью оценки клинической эффективности тройной комбинации (статин + АК + иАПФ) и влияние ее на основные факторы ССЗ в условиях реальной клинической практики в 31 регионе РФ были включены в исследование ТРИУМВИРАТ 1 165 больных АГ с неконтролируемым АД. Средний возраст пациентов составил 59 лет, срок наблюдения — 3 мес. На фоне терапии САД снизилось с 164,7 до 129,8 мм рт.ст., ДАД — с 97,3 до 80,4 мм рт.ст. Целевое значения АД (САД <140 и ДАД <90 мм рт.ст.) достигли 73% пациентов с ранее неконтролируемой АГ. Уровень ОХС снизился с 6,33 до 4,69 ммоль/л, ХС ЛНП — с 3,80 до 2,32 ммоль/л [148]. Данная фиксированная комбинация исследована у пациентов с АГ высокого ССР и признаками каротидного нестенозирующего атеросклероза. В течение 12 мес. терапия сопровождалась не только ожидаемой нормализацией АД, ХС ЛНП, но и уменьшением специфических ФР ССО — маркеров фиброза, артериальной жесткости [149].

В открытом многоцентровом исследовании у 60 пациентов с АГ, до этого принимавших двойную комбинацию гипотензивных средств, переключение на ЛП, содержащий помимо иАПФ и АК розувастатин привело к дополнительному снижению центрального АД и измеренного на плечевой артерии, с уменьшением ХС ЛНП на 44%, триглицеридов на 36%, а также уровня С-реактивного белка [150].

В настоящее время имеются данные трех независимых, крупных и долгосрочных исследований в области первичной профилактики, показывающие, что комбинация АГП и статинов в низких дозах (с АСК или без него) снижает риск ССЗ примерно на 38%, а RR побочных эффектов ниже на 50%, даже при включении АСК в состав "полипилюли" [151-153]. Преимущества наблюдаются у людей с широким диапазоном значений ХС ЛНП или АД, с СД или без него, а также с наличием или отсутствием других ФР. Однако польза была наименьшей у людей моложе 55 лет. В четвертом исследовании сообщалось, что "полипилюля", включающая статин, иАПФ и аспирин, снижает частоту ССЗ примерно на 25% по сравнению с обычным лечением после ИМ [154]. Это первое РКИ, доказывающее эффективность многокомпонентного ЛП во вторичной профилактике ССЗ.

Эти данные указывают на то, что использование "полипилюли" у широкого круга лиц в возрасте 55 лет и старше может безопасно и существенно снизить риск будущих ССЗ без специальных подходов к скринингу. В сочетании с отказом от курения, вероятно, "полипилюля" может снизить бремя ССЗ более чем наполовину. Мультитаргетные многокомпонентные ЛП следует рассматривать не как новый ЛП, а как недорогостоящую стратегию внедрения для эффективного снижения ССЗ в странах по всему миру. Даже при внедрении только на 50%, по оценкам Yusuf S. и Pinto F. J. [155], использование "полипилюли" позволило бы избежать примерно 2 млн смертей от ССЗ и 4 млн ССО каждый год. Эти существенные выгоды имеют решающее значение для достижения целей ВОЗ. Цель устойчивого развития — снизить смертность от ХНИЗ на 30% во всем мире к 2030 г. (при 50% внедрении) и на 50% к 2040 г. (при 80% внедрении).

Ежегодно из-за ССЗ происходит ~18 млн смертей, из которых 80% приходится на страны с низким и средним уровнем дохода¹⁷. В этой связи, концепция "полипилюли" может быть применима в странах с низким внутренним валовым продуктом и слабым развитием системы здравоохранения, там, где персонифицированные подходы к профилактике нереализуемы, прежде всего, по экономическим причинам, в связи с низкой культурой населения по отношению к своему здоровью, а соответственно, низкой комплаентностью и парситипативностью. В странах с развитой системой здравоохранения применение полипилюли имеет ограниченное применение для определенных категорий пациентов.

Pro et contra в использовании "полипилюли" в широкой клинической практике. Как уже было сказано выше, "полипилюля" имеет ряд ограничений для первичной и вторичной профилактики, в связи с которыми, в том числе, многокомпонентные ЛП не включены в отечественные КР. Вместе с тем "полипилюля" тесно связана с такими явлениями, как приверженность лечению и полипрагмазия, проблема которых подробно рассмотрена выше (в главах 8 и 9).

К положительным эффектам применения комбинированной терапии можно отнести следующее:

1. Быстрое достижение целевого уровня АД, повышение за счет этого комплаентности и, как следствие, уменьшение количества визитов к врачу.
2. Эффективная органопротекция путем воздействия на каскад патофизиологических процессов, лежащих в основе заболевания, что в конечном итоге позволяет добиться основной цели терапии АГ — снижения ССР.
3. Положительное и/или нейтральное воздействие на основные параметры метаболизма, используемые для стратификации риска ССО.
4. Уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов за счет взаимонейтрализующего действия ЛП в составе комбинации, а также снижения их терапевтической дозы.
5. Повышение приверженности назначенной терапии (которая, как правило, у больных кардиологического профиля невысока) благодаря максимально упрощенному режиму приема (оптимальным вариантом является использование принципа "один день — одна таблетка").
6. Возможность терапевтического воздействия на несколько нозологических единиц, что особенно актуально у кардиологических пациентов, с учетом частой мультиморбидности.

Вместе с тем, при всех положительных эффектах воздействия комбинированных ЛП существует ряд нежелательных аспектов их применения. Упрощение лечения с помощью данного подхода — применения комбинированной терапии целесообразно лишь в тех случаях, если предварительно у конкретного больного была установлена необходимость, эффективность и безопасность в применении каждого из компонентов фиксированной комбинации. В условиях современного подхода к лекарственной терапии следует считать наиболее значимой проблему межлекарственного взаимодействия, которая во многом может быть решена созданием фиксированных комбинаций, тщательно проработанных с точки зрения фармакокинетических параметров. Например, на российском рынке в начале XXI в. стала доступной комбинация амлодипина 5 мг и аторвастатина 10 мг. К сожалению, фармакокинетические свойства каждого из этих компонентов при совместном их использовании менялись в сторону увеличения их концентрации в крови, например, этот параметр для аторвастатина возрастал в 2-3 раза под влиянием амлодипина, блокировавшего фермент системы цитохрома, метаболизирующего аторвастатин [156]. Потенциально это может приводить к большой межиндивидуальной вариабельности эффективности и к росту побочных эффектов, свойственных каждому из компонентов.

Существует проблема в отношении возможности снижения доз препаратов, входящих в состав комбинации или отмены какого либо компонента многокомпонентной таблетки у тех больных, у которых на фоне АГТ эффективный контроль АД сохраняется в течение длительного времени или когда контроль АД достигается коррекцией ФР, что нивелирует их прессорные воздействия на организм пациента. Несмотря на то, что взаимодействия двух препаратов из разных групп АГП хорошо изучены, нет убедительных данных о безопасности их применения в различном сочетании у человека. Рекомендации по использованию рациональной комбинированной терапии с применением трех и более препаратов носят в основном эмпирический характер и основываются на наблюдениях в малых группах. Этот вопрос нуждается в дальнейшем углубленном исследовании.

Проблема применения многокомпонентного АГП может быть решена в перспективе применением альтернативы фиксированной в одной таблетке комбинации — сочетанием гипотензивных средств, фиксированных в одном блистере. Такое сочетание обладает, помимо всех положительных свойств фиксированных комбинаций указанных выше, собственными преимуществами:

1. Возможность корректировки дозы отдельных компонентов, входящих в фиксированную в одном блистере комбинацию, что позволяет добиться высокой эффективности при сохранении безопасности и высокой приверженности лечению.
2. Возможность выявления нежелательного явления отдельного компонента комбинации в блистере и замена его на другой препарат из той же или другой группы АГП.
3. Возможность при недостаточности гипотензивного эффекта, заменить ЛП из той же группы АГП или другой группы, что не ведет за собой снижения комплаентности.
4. Возможность создания фиксированных в одном блистере трех и более препаратов в зависимости от профиля ССР у конкретного пациента, т.е. обеспечение персонифицированного подхода к терапии.

Следует признать, что профилактические медицинские осмотры, диспансеризация и ДН как важнейшие инструменты профилактической медицины имеют значение только в том случае, если меняют воздействие на компоненты выявленного высокого риска ССЗ у конкретного пациента. Воздействие сразу на каскад факторов патогенеза ССЗ с применением мультитаргетной терапии является наиболее мощным комплексным воздействием, способным решить важную государственную задачу в области уменьшения смертности от ССЗ. Именно концепция мультитаргетной терапии способна преодолеет пропасть, существующую между достижениями интернальной медицины, и практическим использованием статинов у пациентов высокого риска, большинство из которых имеют АГ. В плане перспективы развития данной темы можно прогнозировать увеличение интереса к проблеме применения многокомпонентных ЛП совместно с использованием цифрового здравоохранения, средств телемедицины и искусственного интеллекта. Следует ожидать наиболее значимого клинического эффекта мультитаргетной "полипилюли" в тех случаях, когда речь идет о лечении пациентов с наиболее распространенными ХНИЗ, которые вносят наиболее существенный вклад в инвалидизацию и смертность населения: АГ высокого риска, СД, ХСН, ХОБЛ, БА и др. Особое значение применение многокомпонентных ЛП приобретает при лечении мультиморбидных пациентов и имеющих низкую приверженность лечению.

10. Грамотность в вопросах здоровья коморбидных пациентов

Коморбидные пациенты сталкиваются с множеством проблем: более частые и длительные госпитализации [133][157][158], частая полипрагмазия (вызывающая побочные эффекты) [159, 160], более высокие расходы на здравоохранение [161][162] и использование более широкого спектра медицинских услуг [159][161]. Более того, по мере увеличения числа медицинских работников, участвующих в лечении, более вероятно, что пациенты будут сталкиваться с фрагментарной медицинской помощью из-за противоречивых рекомендаций и способов оказания медицинской помощи. Это делает сбор информации и соблюдение рекомендаций еще большим испытанием, чем само заболевание, и, таким образом, мешает пациентам эффективно участвовать в собственном лечении [159][161][163].

Эффективное решение всех этих проблем требует от коморбиного пациента достаточного уровня грамотности в вопросах здоровья.

Грамотность в вопросах здоровья понимается как способность людей получать, понимать и использовать медицинскую информацию и услуги, необходимые для принятия соответствующих решений в отношении здоровья [164][165].

Грамотность в вопросах здоровья включает в себя широкий набор навыков (чтение, письмо, счет, общение и в последнее время — использование цифровых технологий), необходимых для принятия решений в отношении здоровья и способности успешно ориентироваться в системе здравоохранения, специалистах, медицинских услугах [164]. Грамотность в вопросах здоровья признана ВОЗ важной детерминантой здоровья [165-168]. Следовательно, исследователи, клиницисты и ассоциации пациентов уделяют все больше внимания исследованиям в области грамотности в вопросах здоровья пациентов [169].

Эффективное общение между пациентом и врачом, которое способствует тому, что пациенты могут понять информацию о здоровье и рекомендации по лечению, которые они получают, и чувствовать себя достаточно комфортно, чтобы задавать вопросы или признавать, что они чего-то не понимают, имеет жизненно важное значение для успешного лечения и контроля хронических заболеваний, особенно для коморбидных пациентов [170].

Медицинские работники должны знать об уровне грамотности в вопросах здоровья своих пациентов, чтобы обеспечить эффективную передачу информации о здоровье и помочь пациентам в лечении и контроле заболеваний [171][172]. Кроме того, грамотность в вопросах здоровья является необходимым условием для привлечения пациента к совместному принятию решений [173][174].

Таким образом, выявление факторов, связанных с низким уровнем грамотности в вопросах здоровья, является важным шагом на пути к разработке эффективных стратегий вовлечения, профилактики и вмешательства для коморбидных пациентов в учреждениях ПМСП [171].

Существует ряд практических подходов, которые имеют научную доказательную базу в отношении эффективности в клинической практике. Например, метод обратного обучения ("а теперь Вы меня научите")¹⁸. Результаты исследований свидетельствуют о том, что данный метод позволяет снижать количество повторных госпитализаций, повышает приверженность терапии, изменяет поведение и образ жизни пациентов и улучшает общение с пациентами. Данный инструмент является одновременно простым в применении, но медицинские специалисты не всего и не сразу применяют его на практике¹⁹.

Суть метода обратного обучения заключается в том, что специалист просит пациента повторить/ пересказать своими словами то, что он ему сказал. Это, своего рода, техника активного слушания и обратной связи. Пациенту задаются открытые вопросы, на которые нельзя ответить "да" или "нет", например: "Я хочу быть уверен, что ясно объяснил, как принимать это лекарство. Не могли бы Вы объяснить мне своими словами, чтобы я был уверен, что разъяснил правильно?". Несмотря на то, что данный метод не кажется сложным, он становится еще проще, когда входит в привычку. Это эффективный инструмент, который может оценить разницу между успешными и неудачными результатами лечения пациентов и важно, чтобы медицинские специалисты знали, как им правильно пользоваться.

Применение данного метода дает пациенту возможность понять, что с ним происходит и попросить врача разъяснить, а врачу — сосредоточиться на наиболее важных выводах для пациента. Метод обратного обучения может помочь медицинским специалистам общаться с пациентами с низким уровнем грамотности в вопросах здоровья, но также может помочь в общении в целом — даже с людьми с высоким уровнем грамотности в вопросах здоровья.

Помимо недостатка знаний, есть и другие факторы, которые следует учитывать в коммуникации. Если человек расстроен, находится в сильном стрессе или испытывает боль во время консультации, его способность различать и сохранять информацию может резко снизиться. Обратное обучение особенно важно для пациентов с коморбидными состояниями. Исследование показывает, как указано выше. что использование данного метода позволяет снижать повторные госпитализации при хронических заболеваниях.

11. Особенности психоэмоционального состояния пациентов с коморбидностью

В течение последних десятилетий отмечается увеличение распространенности нарушений психического здоровья у населения большинства стран мира, наиболее частыми являются психоэмоциональные расстройства аффективного спектра — депрессии и тревожные расстройства [175][176]. В РФ распространённость аффективных нарушений среди населения в целом составляет: 8,8% — депрессия и 18,1% — тревожные расстройства, однако среди пациентов с ХНИЗ, обращающихся за медицинской помощью в амбулаторные и стационарные учреждения здравоохранения, частота встречаемости депрессии и тревожных расстройств в несколько раз выше [177][178].

Исследовательский интерес к изучению взаимодействий между хроническими заболеваниями и психоэмоциональными расстройствами, в первую очередь депрессией и тревогой, значительно возрос за последние годы, учитывая их высокую распространенность у лиц, имеющих хотя бы одно хроническое заболевание по сравнению с теми, у кого нет ни одного заболевания [179]. Согласно данным ВОЗ, лица с хроническими заболеваниями значительно чаще страдают от депрессии и тревожных расстройств, что свидетельствует о значимости проблемы коморбидности хронических соматических заболеваний и психоэмоциональных нарушений [180][181].

В настоящее время высокая распространенность депрессии и тревожных расстройств наиболее часто регистрируется среди пациентов с такими хроническими патологиями как: ССЗ, ХОБЛ, СД, ХБП и онкологические заболевания [182-188]. Проведенные исследования показали, что психоэмоциональные расстройства могут увеличивать риск развития, как хронических соматических патологий, так и их неблагоприятных исходов [189-196]. Кроме того, отмечено, что психоэмоциональные нарушения почти в три раза чаще встречаются у лиц с мультиморбидностью, т.е. наличием двух или более хронических соматических заболеваний, по сравнению с лицами без мультиморбидности или без хронических заболеваний [197-199].

Хронические соматические заболевания и психоэмоциональные нарушения могут развиваться независимо или быть взаимосвязанными на разных этапах своего формирования и прогрессирования. Психологические аспекты такой коморбидности заключаются в том, что пациенты могут неохотно признавать наличие психоэмоциональных нарушений или даже не осознавать их наличие, ввиду перекрывающихся физических симптомов тревоги или депрессии с имеющимися соматическими заболеваниями. Принимая во внимание тот факт, что психоэмоциональные нарушения являются частым осложнением хронических соматических заболеваний, они могут способствовать ухудшению течения болезни, влиять на самоконтроль и приверженность к терапии. Наблюдательные исследования показали, что мультиморбидность часто предшествует развитию психоэмоциональных нарушений — депрессии и тревожных расстройств, что можно объяснить такими факторами, как хроническая боль, слабость, тяжесть симптомов соматических заболеваний и значимые функциональные нарушения [198][199].

ССЗ и психоэмоциональные нарушения. Наиболее хорошо изучена взаимосвязь психоэмоциональных нарушений и ССЗ. Депрессия и тревожные расстройства связаны с основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, повторной госпитализацией и смертью, независимо от традиционных ФР [200-202].

С депрессией чаще всего ассоциированы атеросклеротические ССЗ [203], что предвещает неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы. Каждый пятый пациент с ИБС или ХСН страдает депрессией [202]. Пациенты с ССЗ и депрессией подвержены повышенному риску повторных сердечно-сосудистых событий и смертности. У пациентов с депрессией и ОКС в 2 раза увеличивается риск серьезных сердечно-сосудистых событий в будущем. Высокий уровень депрессии ассоциируется с ранее перенесенным инсультом у мужчин и мультиморбидностью (>3 хронических заболеваний) у женщин. Депрессия почти в 2 раза увеличивает риск возникновения ИБС, в 1,4 раза риск инсульта и в 1,2 раза общую смертностью [201].

Особенно негативно депрессия влияет на сердечно-сосудистый прогноз после ОКС [202]. По данным исследования ЭССЕ-РФ женщины с субклинической или клинически выраженной депрессией умирали в 2,2 и 2,4 раза чаще, а мужчины с субклинической или клинически выраженной клинической депрессией чаще в 1,5 раза. Клиническая депрессия увеличивает риск комбинированных смертельных и не смертельных исходов у больных с АГ и ИБС в 1,6 раза, риск смерти от ССЗ в 1,6 раза и риск смерти от всех причин в 1,8 раза [177][204]. У лиц пожилого возраста усиление депрессивных симптомов связано со смертностью от всех причин [205]. Депрессия связана с привычками, негативно влияющими на здоровье (курение, гиподинамия, нерациональное питание и т.д.) и ассоциирована со снижением приверженности к лечению [206].

Тревожные расстройства также широко распространены среди различных групп населения России и составляют по данным исследования ЭССЕ-РФ 18,1% (мужчины — 10,9% и женщины — 22,7%) [177]. Тревожные расстройства в течение жизни развиваются почти у четверти популяции, а симптомы патологической тревоги выявляются у 30-40% больных, обращающихся к ВОП [207]. Тревожные состояния являются независимыми ФР ИБС, кардиальных осложнений и смерти вследствие ОКС. Показана значимая связь тревожных расстройств и риска развития ОКС [207]. Тревожные расстройства увеличивают риск возникновения и развития ССЗ, особенно в мужской популяции и представляют прогностический риск для последующих серьезных неблагоприятных коронарных событий у лиц с ССЗ (ОКС, ХСН, коронарной реваскуляризации и инсульта) [207][208].

Показано, что обучение управлению стрессом, контролируемая физическая активность, применение техник релаксации, когнитивно-поведенческая терапия и психотерапевтическое вмешательство (групповое и индивидуальное) способствуют: снижению выраженности стресса, напряжения, тревожных и депрессивных симптомов, улучшению общего самочувствия и эмоционального фона, а также характеризуются улучшением результатов лечения ССЗ и снижением смертности от всех причин [209-211].

Терапия депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина у пациентов с ИБС снижает частоту повторной госпитализации и смертность от всех причин [212][213]. У пациентов с ХСН применение любых антидепрессантов связано с повышенным риском сердечной и общей смертности [214]. Терапия многими психофармакологическими препаратами связана с повышенным риском внезапной сердечной смерти, поэтому пациентов с ССЗ и тяжелыми психическими заболеваниями необходимо курировать совместно с психиатрами [215][216].

ХОБЛ и психоэмоциональные нарушения. Депрессия и тревожные расстройства являются частыми коморбидными состояниями у пациентов с ХОБЛ, но их влияние на основные показатели здоровья данной группы пациентов до настоящего времени остается плохо изученным [217]. Показано, что депрессия и тревожные расстройства могут увеличивать риск обострения ХОБЛ и госпитализаций, что требует дополнительного изучения с целью уточнения механизмов взаимосвязи. Также было показано, что депрессия и тревожные расстройства при обострении ХОБЛ связаны между собой, при этом влияние тревожных расстройств больше ассоциировано с течением острой фазы ХОБЛ, а на клинические проявления депрессии влияет частота госпитализаций [218].

Описано значимое влияние психоэмоциональных нарушений у пациентов с ХОБЛ на приверженность к терапии. Согласно данным исследований, почти половина пациентов с ХОБЛ не соблюдают назначенное лечение и сообщают о тревоге и депрессии как о сопутствующих заболеваниях, что приводит к более высокой частоте обострений, госпитализаций и худшим клиническим исходам. При этом была выявлена значимая отрицательная взаимосвязь между депрессией, тревогой и приверженностью к терапии у пациентов с ХОБЛ. Однако, в случае присоединения эффективного лечения психоэмоциональных нарушений, отмечалось снижение риска госпитализации пациентов с ХОБЛ, ввиду возрастания приверженности к терапии поддерживающими дозами ингаляционных препаратов [219].

В крупном когортном национальном исследовании было отмечено увеличение распространенности психоэмоциональных нарушений (депрессии и/или тревожных расстройств) с 5 до 21,3% в течение 2 лет с момента диагностирования ХОБЛ, в то время как распространенность данных нарушений в контрольной популяции за тот же период увеличилась незначительно — с 2,8 до 4,1% [220].

Тревожные расстройства и депрессия, наряду с ХСН, ИБС, инсультом, остеопорозом и раком легких, вошли в список коморбидных заболеваний, связанных с увеличением числа тяжелых обострений ХОБЛ. Еще одним тревожным открытием стала связь депрессии с повышенной смертностью у пациентов с ХОБЛ [220]. Проведенные исследования продемонстрировали негативное влияние психоэмоциональных расстройств на прогноз пациентов с ХОБЛ, связанное со снижением приверженности к лечению и уменьшением физической активности в сочетании с общим падением КЖ, что, в свою очередь, может являться причиной частых тяжелых обострений, требующих госпитализации и приводящих к увеличению смертности [221].

Несмотря на данные, свидетельствующие о высокой распространенности и чрезвычайно негативном влиянии психоэмоциональных нарушений на течение ХОБЛ, в настоящее время проведено очень мало клинических исследований с применением как фармакологических, так и психологических методов лечения депрессии и тревожных расстройств у пациентов с ХОБЛ. Рекомендации для будущих исследований должны включать изучение причинно-следственных связей и механизмов, объясняющих взаимосвязь между тревогой, депрессией и течением ХОБЛ, а также разработку комплексного систематического подхода в терапии данных состояний.

СД и психоэмоциональные нарушения. Примерно треть пациентов с СД 1 типа (СД1) и СД2 испытывает клинически значимые симптомы эмоционального дистресса, начиная от проблем адаптации и заканчивая более распространенными психоэмоциональными нарушениями, включая тревогу, депрессию и расстройства пищевого поведения [222-224].

Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с СД1 и СД2 в два раза повышен риск развития клинической депрессии и тяжелых тревожных расстройств по сравнению с населением в целом [225-227]. Развитие таких коморбидных состояний как большое депрессивное расстройство и/или генерализованное тревожное расстройство ассоциировано с инвалидностью у больных с СД [228]. У женщин с СД2 на ранних сроках беременности симптомы тревоги и/или депрессии выявляются в 40%, что негативно влияет на достижение оптимального контроля гликемии на поздних сроках беременности [229]. В метаанализе, включившем 43 РКИ, изучавших результаты медикаментозного и немедикаментозного лечения депрессии у 3 543 пациентов с СД, было показано положительное влияние применяемых методов лечения при коморбидной депрессии, однако данная терапия не приводила к улучшению гликемического контроля [230]. Данные, полученные в систематическом обзоре, подтвердили минимальный клинический эффект от методов психотерапии психоэмоциональных нарушений в улучшении контроля за уровнем HbA_1c у взрослых с СД1 и СД2 [187]. Таким образом, психоэмоциональные расстройства, такие как тревожные расстройства и депрессия, поддаются эффективному лечению у пациентов с СД, однако результаты влияния данной терапии на гликемический контроль весьма скромные [230][231].

ХБП и психоэмоциональные нарушения. Распространенность депрессии и тревожных расстройств у пациентов с ХБП возрастает от 1 к 5-й стадии ХБП и составляет от 21% до 39%, а для перенесших трансплантацию почки — 25,7%. Психоэмоциональные расстройства развиваются примерно у четверти взрослых пациентов с ХБП вне зависимости от причины почечной патологии [185][232].

Пациенты с ХБП, страдающие депрессией, имеют низкое КЖ, высокую частоту госпитализации и более низкую продолжительность жизни, чем пациенты без депрессии. Однако, применение антидепрессантов, эффективных в популяции в целом, не изучено у пациентов с ХБП в отношении исходов [233]. Изменение фармакокинетических параметров многих ЛП, применяемых для лечения психоэмоциональных нарушений, требует коррекции доз у пациентов с ХБП. Так, при ХБП 3-5 стадий необходимо снизить дозы: селегилина, амитриптилина, венлафаксина, десвенлафаксина, милнаципрана, бупропиона, ребоксетина, тианептина и многих других активно применяемых ЛП в психофармакотерапии. С другой стороны, доказательств эффективности терапии антидепрессантами, по сравнению с плацебо, у пациентов с ХБП 3-5 стадии и коморбидными психоэмоциональными нарушениями, в настоящее время недостаточно [233]. Более того, существующие данные свидетельствуют о том, что у части пациентов с ХБП 5 стадии антидепрессанты могут приносить больше вреда, чем пользы, поэтому целесообразно проведение исследований по оценке селективной отмены данной терапии [234].

Таким образом, для изучения возможного влияния психофармакотерапии на прогноз пациентов с ХБП и коморбидными психоэмоциональными состояниями требуется проведение хорошо спланированных РКИ.

Онкологические заболевания и психоэмоциональные нарушения. Пациенты с онкологическими заболеваниями подвержены высокому риску развития психоэмоциональных нарушений в сочетании с низким КЖ, связанным с состоянием здоровья. ~42,7% и 24,8% пациентов с онкологическими заболеваниями чувствуют тревогу и депрессию, и только ~15,5% из них принимают лекарства для лечения данных состояний [235]. Распространенность депрессии у онкологических больных колеблется от 8% до 24% и зависит от типа рака и этапа лечения. Распространенность депрессии различается у пациентов с разными видами рака: от 3% у больных раком легкого до 31% у больных раком пищеварительного тракта. Также распространенность депрессии достигает максимума во время активного лечения 14-27% [187].

Исследования показали, что клинически выраженные депрессия и тревога связаны с более высокой заболеваемостью раком и более низкой выживаемостью при раке. Психологический дистресс (симптомы субклинической депрессии и тревоги) связан с более высокой смертностью от рака и более низкой выживаемостью при раке, но не с увеличением заболеваемости раком. В целом, депрессия и тревожные расстройства связаны с повышенным риском развития рака легких, рака молочной железы, рака полости рта, предстательной железы и кожных покровов, а также с более высоким риском смерти от рака легких, мочевого пузыря, молочной железы, прямой кишки, кроветворной системы, почек и предстательной железы, а также с повышенным риском смерти от любых причин у больных раком легких [236].

Было показано, что ранние психотерапевтические вмешательства, такие как психотерапия и отпускаемые по рецепту лекарства, могут положительно повлиять на психическое благополучие и КЖ пациентов с онкологическими заболеваниями [234].

Таким образом, данные современных исследований дают возможность предположить, что депрессия и тревога могут играть этиологическую роль и оказывать влияние на прогноз у пациентов с онкологическими заболеваниями. Раннее выявление и эффективное лечение депрессии и тревожных расстройств у онкологических больных, а также населения в целом, могут иметь важное значение, как для общественного здравоохранения, так и для клинической практики.

ЧАСТЬ 2
Частные вопросы коморбидности

ГЛАВА 1
Сердечно-сосудистые заболевания и коморбидность

1.1. Ишемическая болезнь сердца и коморбидность

ИБС в большинстве случаев является более поздним звеном сердечно-сосудистого континуума, чем АГ, поэтому большая часть пациентов характеризуется наличием кардиоваскулярной мультиморбидности в виде сочетания этих двух заболеваний.

Подтверждением того, что ИБС представляет более поздний этап сердечно-сосудистого континуума, по сравнению с АГ, являются:

— более старший возраст пациентов с впервые выявленным диагнозом ИБС, чем с впервые выявленной АГ;

— значительно большая распространенность АГ в популяции и среди обращающихся за медицинской помощью;

— доля случаев мультиморбидности в виде сочетания АГ и ИБС существенно выше среди лиц с ИБС, чем среди пациентов с АГ.

ИБС, как и сочетающаяся с ней АГ, являются ФР развития ХСН, ФП, МИ, представляющих собой более поздние этапы сердечно-сосудистого континуума. ФР развития ИБС, в том числе ИМ, являются и некоторые хронические некардиальные заболевания (СД, ХОБЛ, анемия, ХБП и другие), в связи с чем когорта пациентов с ИБС характеризуется значительной долей случаев коморбидности с одним из них.

Особенность комбинированного медикаментозного лечения лиц с сочетанием ИБС и АГ, ХСН, ФП, острого либо перенесенного ранее МИ заключается в том, что назначение ряда ЛП с доказанным благоприятным действием на прогноз одновременно показано при двух и более из перечисленных заболеваний и их осложнений, то есть имеется множественность показаний к назначению мультитаргетной кардиоваскулярной фармакотерапии.

Прогноз у мультиморбидных больных с ИБС определяется в значительной степени не только тяжестью течения болезни, наличием перенесенного ИМ, но и другими коморбидными заболеваниями, как ССЗ, так и хроническими некардиальными, а также частотой назначения должной комбинированной кардиоваскулярной фармакотерапии.

Наиболее частые варианты коморбидности больных ИБС. ИБС в клинической практике характеризуется в большинстве случаев сочетанием с другими ССЗ (прежде всего с АГ, несколько реже с ХСН, ФП, перенесенным МИ), а также с хроническими некардиальными заболеваниями (СД, ХОБЛ, ХБП, анемией и другими) [4][34][107][237]. С целью более точного анализа риска развития фатальных и нефатальных осложнений, определения стратегии и тактики оказания лечебно-профилактической помощи данной категории пациентов важное значение имеет структура мультиморбидности в каждом случае наличия ИБС [34][237-239].

ИБС и артериальная гипертония. АГ является наиболее распространенным ССЗ и тесно связана с хронической ИБС. Наличие АГ диагностируется у большинства лиц, с ИБС, в том числе у перенесших ИМ [34][42][238-240]. Это в целом соответствует концепции сердечно-сосудистого континуума, разработанной Dzau V. и Braunwald E. [241][242]. Снижение уровня АД, оптимально до целевого уровня, может значительно снизить развития как ИБС, так и ассоциированных с ней осложнений. Данные метаанализа подтверждают, что на каждые 10 мм рт.ст. снижения САД, риск развития ИБС может быть снижен на 17% [243]. Более низкие целевые значения АД (офисное АД <130 мм рт.ст.) были связаны с благоприятными исходами и одобрены клиническими Рекомендациями для лечения АГ ЕОК/European Society of Hypertension (ЕSH) 2018 [240]. Пациентов с АГ и хронической ИБС рекомендуется лечить до достижения целевого уровня офисного АД 130/80 мм рт.ст., поскольку повышенный уровень САД ≥140 мм рт.ст. и ДАД ≥80 мм рт.ст., а также снижение САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст. связаны с повышенным риском [244][245].

Вопрос о том, существует ли феномен J-кривой у пациентов с ИБС после реваскуляризации, остается неясным. У пациентов с АГ и ИБС терапия ББ и блокаторами РААС ассоциирована с улучшением прогноза после перенесенного ИМ [246]. У пациентов с ИБС и приступами стенокардии предпочтительными компонентами медикаментозного лечения являются ББ и АК.

В российской популяции сочетание АГ с СД или заболеванием печени увеличивает риск наличия ИБС в 3-4 раза, а при сочетании АГ, СД и заболевания печени, то есть трех заболеваний, ИБС выявляется в 8,7 раза чаще, чем при их отсутствии. Сочетания ИБС с АГ, СД и заболевания печени в популяции взрослого населения встречаются часто, ассоциируются с общими ФР, увеличиваются с возрастом [16].

ИБС, хроническая сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. ИБС является наиболее распространенной причиной СН в Европе [247]. Хроническая ИБС может приводить к систолической дисфункции из-за повреждения миокарда и ишемии, при этом у большинства пациентов с симптомной СН имеет место ФВ (<40%), хотя пациенты с ИБС могут также иметь симптомную ХСН при сохраненной ФВ (≥50%). Пациенты с симптомной ХСН должны получать лечение в соответствии с рекомендациями ЕОК по СН 2021, 2023 [247].

Ведение пациентов с симптомной СН требует адекватной диуретической терапии преимущественно петлевыми диуретиками для уменьшения признаков и симптомов системного застоя, а также застоя в легких. Ингибиторы РААС (иАПФ, БРА, ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ)) и адренергической нервной системы показаны для всех пациентов с ХСН [248]. При сохранении симптомов также показаны антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Титрация доз этих препаратов должна быть постепенной, чтобы избежать симптомной систолической гипотензии, почечной недостаточности или гиперкалиемии.

Вопрос о реваскуляризации миокарда должен рассматриваться у пациентов с ХСН на основании клинических данных, тяжести поражения коронарных артерий и ФР. Успешная реваскуляризация у пациентов с ХСН, обусловленной ишемической кардиомиопатией, может уменьшить выраженность дисфункции ЛЖ и улучшить прогноз за счет снижения ишемии и гибернации миокарда [249-251].

ХСН наиболее часто встречается у больных с ИБС (прежде всего — с перенесенным ИМ) и АГ [252-254]. При этом по данным объединенного анализа ряда проспективных популяционных когортных исследований перенесенный ИМ является предиктором ХСН не только со сниженной (≤45%) ФВ ЛЖ, но, хотя и в меньшей степени, ХСН с относительно сохранной ФВ ЛЖ (>45%): RR 2,6 и 1,48, соответственно [255].

Причины возникновения и/или усугубления СН зависят от срока возникновения ИМ [256]. Так, сначала это не столько потеря жизнеспособного миокарда, сколько острая ишемия, приводящая к повышению его жесткости, наличие оглушения (сниженная сократимость жизнеспособного миокарда после его реперфузии), остро возникшие нарушения ритма и проводимости сердца, внутрисердечной гемодинамики. В дальнейшем присоединяется нарастающее повреждение (некроз) кардиомиоцитов, к усугублению которого могут приводить дистальная эмболизация коронарной артерии, нарушения микроциркуляции и реперфузионное повреждение. Все это активирует процессы воспаления. Возникновению и/или усугублению СН может способствовать сопутствующая патология (появление или усугублении анемии, нарушенной функции почек, бронхообструкции и др.).

В последние годы частота СН в период госпитализации с ИМ снижется, что может быть связано с одной стороны c повышением доступности быстрой и эффективной реперфузионной терапии, с другой — с широким распространением высокочувствительных маркеров некроза миокарда (сердечных тропонинов), позволяющих выявлять больных с минимальным повреждением миокарда, которое имеет значение для оценки прогноза заболевания, но вряд ли способно запустить процессы, приводящие к ХСН [257].

К возникновению и/или утяжелению СН после выписки из стационара приводят прежде всего последствия повреждения (некроза) кардиомиоцитов с формированием рубца, ремоделированием ЛЖ и хронической активацией нейрогуморальных систем (РААС, симпатической). Более выраженного ремоделирования ЛЖ после ИМ можно ожидать: у мужчин; при больших размерах ИМ; при поздней или безуспешной реперфузионной терапии; при выраженных нарушениях микроциркуляции [258]. Помимо неблагоприятных изменений геометрии ЛЖ при ремоделировании происходит истончение стенки ЛЖ, гипертрофия сохраненного миокарда, возможны ишемия миокарда, митральная регургитации и дальнейшая потеря кардиомиоцитов.

При современном уровне лечения ИМ частота госпитализаций с ХСН или смерти от ХСН через 1 год после ИМ у больных, до ИМ не госпитализировавшихся с ХСН, может достигать 30% (чаще всего в первые месяцы), затем — 1,3-2,2% в год [259]. Вместе с тем, через 1-1,5 мес. возможно и улучшение сократимости миокарда с уменьшением клинических проявлений СН и увеличением ФВ ЛЖ. Помимо правильного медикаментозного лечения это обычно бывает при наличии оглушенного миокарда, жизнеспособность которого была сохранена за счет своевременной реперфузии.

Очевидно, что последствия ИМ зависят не только от характера и последствий повреждения и наличия сохраняющейся ишемии миокарда, но и от исходного состояния сердца и сопутствующих заболеваний. Так, если у относительно молодого человека для этого требуется обширное повреждение миокарда и/или сохраняющиеся нарушения внутрисердечной гемодинамики, у больного с исходной ХСН и кардиомегалией для утяжеления ХСН будет достаточно существенно меньшего объема некротизированной сердечной мышцы.

Клинические ФР ХСН после перенесенного ИМ представлены в таблице 4. К ним можно отнести также многососудистое поражение коронарных артерий и переднюю локализацию ИМ [260].

К биохимическим маркерам, связанных с риском возникновения ХСН после ИМ, относят концентрацию сердечного тропонина в крови, уровень мозгового натрийуретического пептида (до ИМ, после него, повторное повышение через несколько дней после ИМ) [261][262], концентрацию в крови маркеров воспаления (С-реактивный белок, отношение нейтрофилов к лимфоцитам, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-32), цистатина С, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), маркеры фиброза и ряд других [256]. Есть данные о роли некоторых генетических особенностей и профиля микро-РНК в крови [263-265]. Очевидно, что многие из них сопряжены также с наличием коморбидности и могут отражать общность патогенеза ХСН после ИМ и других неинфекционных заболеваний.

Вмешательства, позволяющие уменьшить риск ХСН после ИМ. Способность реперфузионной терапии (введение фибринолитика, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) уменьшать выраженность повреждения миокарда и риск возникновениях ХСН после ИМ продемонстрировано многократно как в рамках РКИ, так и в повседневной врачебной практике.

ББ. В РКИ CAPRICORN у больных, перенесших ИМ, с ФВ ЛЖ ≤40% или индексом сократимости ЛЖ ≤1,3, получающих иАПФ и при наличии показаний подвергнутых реперфузионной терапии, а также при применении карведилола наряду со снижением общей смертности и частоты повторных ИМ имелась тенденция к снижению риска госпитализаций из-за СН [266]. В РКИ SAVE и AIRE по изучению роли иАПФ у больных ИМ c ФВ ЛЖ ≤40% (SAVE) или признаками СН (AIRE), использование ББ было сопряжено со снижением риска ее возникновения и прогрессирования [267][268].

ИАПФ и БРА. У больных ИМ c ФВ ЛЖ ≤40% и/или признаками СН многолетнее применение иАПФ (каптоприла, рамиприла, трандолаприла) снижало не только смертность, но и частоту госпитализаций с СН [269]. Аналогичного эффекта можно ожидать и от валсартана [270].

Согласно результатам РКИ HOPE у больных с умеренным или высоким риском осложнений атеросклероза (включая перенесенный ИМ), отсутствием ХСН и известной ФВ ЛЖ <40%, применение рамиприла наряду со снижением смертности, риска сердечно-сосудистой смерти, не смертельного ИМ и инсульта обеспечивало способствовало снижению частоты возникновения СН [271]. Это позволяет надеяться на пользу от иАПФ у перенесших ИМ пациентов без низкой ФВ ЛЖ и клинических проявлений СН.

Антагонисты АМКР. По данным РКИ EPHESUS при ИМ с ФВ ЛЖ ≤40% в сочетании с СН или СД добавление к ББ и иАПФ эплеренона наряду со снижением смертности позволяло уменьшить долю больных, госпитализированных из-за СН, а также общее число таких госпитализаций [272]. При этом положительный эффект отмечался только если эплеренон добавляли к лечению в первые 6 суток после ИМ [273].

Сакубитрил+валсартан. В исследовании PARADISE-MI, включавшем 5 661 больных с недавно перенесенным ИМ, ФВ ЛЖ ≤40% и/или застоем в легких c потребностью во внутривенном введении ЛС, а также наличием дополнительных ФР неблагоприятного течения заболевания, применение сакубитрила+валсартана обеспечивало сопоставимое с рамиприлом влияние на сумму случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций с СН или появления после выписки СН, требующей лечения [274]. При этом в случае, когда учитывались все подобные события за время исследования, удалось продемонстрировать преимущество сакубитрила+валсартана перед рамиприлом.

Статины. По данным исследований TNT, A to Z, IDEAL и PROVE IT-TIMI 22 применение высокой дозы статина (аторвастатин в суточной дозе 80 мг) при сравнении с низкими и умеренными дозами снижает риск госпитализаций с СН, причем этот эффект был наиболее выражен при повышенной концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови [275][276].

Таким образом, очевидно, что для предотвращения как возникновения, так и прогрессирования СН после ИМ используются подходы, аналогичные лечению ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, а также лечению многих сопутствующих ХНИЗ (атеросклероза, АГ, ХБП и других).

ИБС и фибрилляция предсердий. ИБС является одним из ФР развития ФП [237][277][278], поэтому сочетание ИБС и ФП является актуальным для клинической практики, причем у больных с ранее перенесенным ИМ частота наличия ФП составляет 23% [42]. ФП является нередкой находкой у пациентов со стенокардией (в том числе и атипичной). Депрессию сегмента ST на фоне различных суправентрикулярных аритмий не следует рассматривать как предиктор стенозирующего поражения коронарных артерий [279]. У больных с сочетанием ИБС и ФП антикоагулянты показали преимущество над монотерапией ацетилсалициловой кислотой или двойной антиагрегантной терапии клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с целью профилактики МИ и поэтому должны назначаться данной категории пациентов [277][278]. С другой стороны, среди больных весьма актуальной является проблема оценки частоты наличия ИБС у пациентов с ФП [280].

ИБС и мозговой инсульт. ИБС, ассоциированный с ней атеросклероз не только коронарных, но и сонных артерий, являются ФР развития МИ, поэтому сочетание ИБС и перенесенного МИ является достаточно частым в клинической практике [34][107][241][242]. МИ в большинстве случаев является более поздним звеном сердечно-сосудистого континуума, поэтому доля случаев сочетания ИБС и перенесенного МИ больше среди постинсультных пациентов, чем таковая среди пациентов с ИБС.

Так в исследовании REACH [281] было показано, что среди больных ИБС частота перенесенного МИ составила 16,9% (4 460 из 26 389 человек). У больных с ИБС при наличии анамнеза перенесенного МИ значимо чаще, чем при его отсутствии, диагностировались АГ (87,5% по сравнению с 78,2%), ХСН (27,1% и 17,9%), ФП (19,2% и 10,6%). Кроме того, по данным 4-хлетнего наблюдения у больных с ИБС и перенесенным МИ были значимо выше смертность от всех причин (17,8% по сравнению с 11,2%), частота развития комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (смерть от ССЗ, нефатальные ИМ и МИ) — 24,9% и 13,3%, а также частота развития МИ — 13,1% по сравнению с 4,1%. Важно подчеркнуть, что у мультиморбидных пациентов с ССЗ, в частности с ИБС, к наиболее неблагоприятным прогностическим факторам относятся МИ и ИМ, а особенно — сочетание перенесенных МИ и ИМ в анамнезе [238][239]. Среди больных, перенесших МИ, частота ИБС по данным амбулаторно-поликлинического регистра РЕГИОН [282][283] составила 71,2%.

ИБС и хроническая болезнь почек. ИБС широко распространена у пациентов с ХБП, а с другой стороны, все большее число пациентов, нуждающихся в ЧКВ, имеют сопутствующую ХБП [237][284]. Важно отметить, что снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) сопровождается линейным увеличением риска сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС [285]. При этом медикаментозная коррекция ФР (уровень АД, липидов и глюкозы в крови) может улучшить прогноз. При обследовании больных с ХБП и подозрением на ИБС с выраженным стенозированием коронарных артерий особое внимание следует обратить на то, что стенокардия у них встречается реже, а безболевая ишемия миокарда чаще [286]. Кроме того, неинвазивные стресс-тесты у пациентов с сочетанием ИБС и ХБП менее точны [287]. Использование йодированных рентген-контрастных препаратов должно быть сведено к минимуму с целью предотвращения дальнейшего ухудшения функции почек. Решения относительно методов диагностики и лечения должны приниматься соответствующим образом. Важен тот факт, что пациенты с ХБП реже получают инвазивное лечение по поводу ИБС в сравнении с теми, у кого нет патологии почек, однако для данной когорты имеются преимущества инвазивного лечения [288]. Реваскуляризация у пациентов с ХБП включает (аорто)коронарное шунтирование (КШ) и ЧКВ. Результаты метаанализа подтверждают, что КШ ассоциируется с более высоким краткосрочным риском смерти, МИ и повторной реваскуляризации, в то время как ЧКВ со стентированием ассоциируется с более высоким долгосрочным риском повторной реваскуляризации [289][290]. Данные о пациентах, которым проводится гемодиализ, весьма ограничены, что затрудняет обобщение рекомендаций по лечению.

В рекомендациях ЕОК [237] указано, что при хронической ИБС на фоне ХБП следует: контролировать ФР до целевых значений [291-293]; обращать особое внимание на выбор доз лекарств с почечной экскрецией, применяемых для лечения хронической ИБС; ограничить применение йодированных контрастных веществ у пациентов с выраженной ХБП для предотвращения дальнейшего повреждения почек [294][295].

Многочисленными исследованиями показано, что у больных с ССЗ, в том числе с ИБС, назначение иАПФ либо БРА, как при наличии, так и при отсутствии ХБП, оказывает значимый нефропротективный эффект, снижает риск развития фатальных и нефатальных событий [296-299].

ИБС и сахарный диабет. При СД имеется двукратное повышение риска развития ИБС. При этом ИБС является причиной 40-80% смертельных исходов у больных с СД [300-304]. У пациентов с ИБС при наличии СД отмечено возрастание на 28% частоты развития комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные ИМ и МИ) [305]. У больных СД целевой уровень САД должен быть ≤130 мм рт.ст., но не <120 мм рт.ст., а ДАД <80 мм рт.ст., но не <70 мм рт.ст. [301]. АГТ должна начинаться с комбинации блокаторов РААС с АК или тиазидными/тиазидоподобными диуретиками. ИАПФ более эффективно по сравнению с другими классами ЛП уменьшают альбуминурию и предотвращают появление или прогрессирование диабетической нефропатии [301].

ИАПФ и БРА рекомендуются также для применения у нормотензивных пациентов с сочетанием ИБС и СД с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий, особенно при дополнительном наличии ХСН и ХБП [300][306-308].

Пациенты с СД и ИБС относятся к группе очень высокого риска, а следовательно, уровень ХС ЛНП должен быть снижен до значений <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл) в сочетании со снижением более чем на 50% [238]. Для большинства пациентов с СД и ИБС рекомендуется целевой уровень HbA_1c <7% (<53 ммоль/л) [309][310]. Крупные исследования безопасности новых сахароснижающих препаратов, а именно ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1), продемонстрировали значительное снижение сердечно-сосудистой смертности. Показания к их клиническому применению описаны в рекомендациях по СД, предиабету и ССЗ 2019 ЕОК/Европейской ассоциации по изучению СД [310].

Для выявления нарушений проводимости, гипертрофии ЛЖ и аритмий сердца рекомендуется регистрация ЭКГ в 12 отведениях. Значительная распространенность ИБС и высокая сердечно-сосудистая смертность могут указывать на полезность рутинного скрининга ИБС (со стресс-визуализацией или мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)-коронарографией) у бессимптомных пациентов с СД. Однако убедительных данных об улучшении исходов пока не получено. Таким образом, рутинное применение МСКТ-коронарографии у бессимптомных пациентов с СД не рекомендуется.

ИБС и злокачественные новообразования. Распространенность ИБС у пациентов с онкологическими заболеваниями увеличивается [237][311][312] вследствие побочных эффектов терапии (лучевая терапия грудной клетки/средостения, кардиотоксические химиопрепараты или иммунотерапия). Лечение ИБС у пациентов с активным раком связано с определенными сложностями для клиницистов, поскольку принятие решения о лечении должно быть предметом индивидуального обсуждения и основано на продолжительности жизни, дополнительных сопутствующих состояниях, таких как тромбоцитопения, повышенная склонность к тромбозам и кровотечениям, а также потенциальные взаимодействия между ЛС, используемыми в лечении хронической ИБС и противоопухолевыми препаратами. Астенизированным онкологическим пациентам рекомендованы наименее инвазивные методы реваскуляризации. Более детальная информация представлена в соответствующем документе ЕОК по лечению рака и сердечно-сосудистой токсичности [313].

1.2. Артериальная гипертония и коморбидность

АГ и сахарный диабет. Сочетание АГ с СД заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания значительно увеличивают риск развития осложнений, в том числе с фатальным исходом, включая диабетическую нефропатию, инсульт, ИБС, ИМ, ХСН, атеросклероз периферических артерий. При лечении пациентов АГ с СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента ФР. Спустя 5-7 лет от дебюта СД2 почти каждый второй пациент будет иметь высокий риск ССО вследствие присоединения либо прогрессирования АГ [314]. Для больных СД характерно отсутствие снижения ночного уровня АД по причине изменения активности РААС. В норме повышение активности РААС происходит в дневное время, а снижение — в ночное. Убедительно доказано, что отсутствие снижения уровня АД в ночные часы, а особенно его ночное повышение, сопряжены с высоким риском ССО [315].

Пациентам с АГ и СД рекомендуется начинать АГТ при значении АД ≥140/90 мм рт.ст., при измерении АД на приеме в МО [316]. Пациентам с АГ и СД, получающим АГП, в связи с доказанными преимуществами в снижении риска ССЗ рекомендуется [301][316-318]:

— у пациентов моложе 70 лет — целевой уровень снижения САД до 130 мм рт.ст. и ниже при хорошей переносимости, но не ниже 120 мм рт.ст.

— у пожилых пациентов (≥70 лет) — целевой уровень САД составляет 130-139 мм рт.ст.

— у всех пациентов с АГ и СД — целевой уровень ДАД составляет <80 мм рт.ст., но не ниже 70 мм рт.ст.

Всем пациентам с АГ и СД рекомендуется начинать лечение с комбинации блокатора РААС с АК или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком в связи с наилучшим влиянием этих комбинаций на частоту достижения целевого АД и снижение ССР, а также нефропротективным потенциалом блокаторов РААС [316-318].

Развитие диабетической нефропатии сопровождается очень высоким риском развития ССО. В связи с этим очень важен не только контроль АД, но и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений.

У пациентов с АГ и СД большое значение имеет амбулаторное измерение АД, позволяющее выявить маскированную и ночную АГ, встречающиеся примерно у 30% больных [318] и ассоциированных с повышенным риском ССЗ [319]. При проведении АГТ следует иметь в виду возможность развития ортостатической гипотонии у больных с дисфункцией симпато-адреналовой системы [318].

АГ и ожирение. В современных условиях распространенность ожирения среди населения стремительно нарастает. Взаимосвязь между уровнем АД и индекса МТ (ИМТ) практически линейна, даже при величинах ИМТ <25 кг/м². Распространенность АГ увеличивается по мере прогрессирования ожирения. При ожирении I степени она составляет около 50%, при ожирении III степени — 70% [320]. Увеличение ИМТ на 1,7 кг/кв.м. или окружности талии на 4,5 см примерно соответствуют подъёму уровню АД на 1 мм рт.ст. [321]. Повышенная МТ увеличивает риск развития АГ на 65-75%. Механизм развития АГ при ожирении связан с активацией РААС и симпато-адреналовой системы [322]. Дополнительным фактором является синдром обструктивных апноэ сна (ОАС), подлежащие скринингу и последующему лечению [323]. Ожирение и ассоциированная с ним АГ более распространены у женщин, чем у мужчин. Именно женщины, страдающие ожирением, составляют "проблемную группу", в которой часто не удается достигнуть контроля АД [324].

Диагностика АГ при значительном ожирении может представлять трудности. При окружности плеча более 42 см, когда не удается добиться нормального положения манжеты, точное измерение АД автоматическим прибором может быть невозможно. В таких случаях используют манжету соответствующего размера, пробуют применять ее конический тип. Кроме того, можно попытаться измерить АД аускультативно или пальпаторно. Очевидно, что у данной категории пациентов может быть затруднено проведение амбулаторного измерения АД (суточное мониторирование АД или домашнее мониторирование АД). Если у пациента с ожирением АД не удается измерить с помощью плечевой манжеты, рекомендуется использующих валидированные электронные устройства с запястной манжетой [324].

Согласно рекомендациям ESH/ЕОК [240] первейшей задачей лечения АГ у данной категории пациентов является снижение МТ, для чего рекомендовано изменение образа жизни, включающее регулярную физическую активность и модификацию питания. Так, в исследовании TRIUMPH использование диеты и физических упражнений привело к снижению уровня АД у пациентов с ожирением и резистентной АГ [325].

Больные с выраженным ожирением (ИМТ >40 кг/м²) чаще нуждаются в медикаментозной АГТ [326]. При лечении больных с АГ и ожирением помимо стандартных АГП возможно использование других групп ЛС. Было показано, что АрГПП-1 вызывают снижение МТ, а также умеренное снижение АД и риска ССЗ у больных с СД и высоким ССР [327]. Лечение иНГЛТ-2 вызывает снижение МТ, окружности талии, а также АД [328][329]. Согласно Рекомендациям при ожирении III степени (ИМТ ≥40 кг/м²) или у коморбидных пациентов с ожирением II степени (ИМТ 35-39,9 кг/м²) следует рассмотреть возможность хирургического лечения [330][331].

АГ и хроническая болезнь почек. АГ является важнейшим ФР развития и прогрессирования ХБП любой этиологии и адекватный контроль АД замедляет ее развитие. В свою очередь, ХБП является важным независимым ФР развития и прогрессирования ССЗ, в том числе фатальных. В ходе многочисленных исследований разных лет была выявлена высокая распространенность в популяции коморбидного течения АГ и ХБП. Частота АГ у больных с ХБП значительно выше, чем в популяции. По оценкам эпидемиологических исследований 67-71% больных этой категории имеют АГ, а у пожилых она встречается в 82% случаев [332][333].

Почки является значимым органом в регуляции АД, и это обуславливает тесную связь АГ с ХБП. Известно, что заболевания почек сопровождаются повышением АД. В свою очередь и АГ приводит к органическим изменениям почечной паренхимы с последующим развитием гипертонического нефроангиосклероза. ХБП выше в когорте больных с резистентной и злокачественной АГ. Согласно многочисленным исследованиям 50-60% (до 85%) пациентов, находящихся на гемодиализе, и почти 30% больных на перитонеальном диализе страдают АГ [334]. Высокая распространенность АГ с ХБП, а также их взаимное влияние друг на друга ставят проблему нефрокардиальной коморбидности в число первостепенных при АГ. При ХБП весьма распространены маскированная и резистентная АГ, ассоциирующиеся со снижением СКФ и высокими уровнями альбуминурии [335-337]. Пациентам с АГ и ХБП рекомендуется начинать лечение (изменение образа жизни и лекарственную терапию) при уровне АД ≥140/90 мм рт.ст., при измерении АД на приеме в МО [338][339].

Всем пациентам с АГ и ХБП в качестве начальной терапии рекомендуется комбинация блокатора РААС с АК или диуретиком в связи с наибольшей эффективностью данных комбинаций для достижения целевого АД и снижения ССР [338]. Пациентам с диабетической и недиабетической ХБП рекомендуется при хорошей переносимости, снижать САД до целевых значений 130 мм рт.ст. и ниже в связи с доказанными преимуществами в снижении риска сердечно-сосудистых событий²⁰ [340-342]. Для уменьшения выраженности альбуминурии в качестве компонента терапевтической стратегии при альбуминурии высокой степени или протеинурии как более эффективные препараты рекомендуются блокаторы РААС [339][343].

У пациентов, находящихся на гемодиализе, АГ существенно влияет на выживаемость, поэтому у таких пациентов крайне важно точное и правильное измерение АД, поскольку уровень АД до сеанса гемодиализа может не отражать средний уровень АД — большие колебания содержания натрия и воды в организме способствуют большей вариабельности АД. Доказано, что АД, измеренное методом домашнего мониторирования АД (домашнее мониторирование АД), более информативно, чем показатели АД перед сеансом гемодиализа.

У пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на диализе, снижение САД и ДАД сопровождается уменьшением частоты ССО и общей смертности. Пациентам, находящимся на гемодиализе, можно назначать все АГП, при этом их дозы зависят от стабильности гемодинамики и способности конкретного препарата проходить через диализные мембраны. Петлевые диуретики — ЛП выбора среди диуретиков при терминальной ХБП.

При использовании АМКР, особенно в комбинации с блокатором РААС, необходим более тщательный контроль функции почек и уровня калия (опасность гиперкалиемии). Для снижения риска прогрессирования почечной патологии, смерти от сердечно-сосудистых и ренальных осложнений пациентам с ХБП могут быть назначены иНГЛТ-2 [344].

АГ и хроническая обструктивная болезнь легких. Одним из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней является АГ и ХОБЛ, с которыми связан высокий уровень инвалидности и смертности. Рост числа больных с сочетанием АГ и бронхообструктивных заболеваний обусловлен как повышением заболеваемости АГ и ХОБЛ, так и увеличением гериатрической популяции больных. АГ диагностируют у 49,6-63,4% больных ХОБЛ [345-347].

ХОБЛ выявляется у каждого четвертого пациента с АГ в возрасте от 25 до 64 лет [348]. У амбулаторных больных с разными фенотипами ХОБЛ 84% имели хотя бы одно сопутствующее заболевание, 75% имели, по меньшей мере, одно ССЗ, 62% пациентов — АГ [349]. У пациентов с ХОБЛ в 2-3 раза выше риск развития ССЗ [350]. По данным Роттердамского исследования тяжёлое обострение ХОБЛ обусловливает 6,6-кратное повышение риска развития инсульта [351].

В ряде исследований отмечены особенности суточного профиля АД у больных с АГ и ХОБЛ, прежде всего, преобладание пациентов с повышением или недостаточной степенью снижения АД в ночное время [352], сопровождающееся высокой вариабельностью АД, усилением диастолической дисфункции миокарда, а также изменениями в тромбоцитарном звене гемостаза и нарушением тканевой перфузии.

Это связано с усугублением бронхиальной обструкции, гипоксемии и гиперкапнии в ночные часы с последующей активацией нейрогуморальных систем (симпато-адреналовой системы и РААС) и повышением АД. Кроме того, высокая вариабельность САД и ДАД у больных ХОБЛ свидетельствует о более выраженном риске поражения органов-мишеней и развития ССО. В последнее время внимание исследований обращено на изучение особенностей АГ у больных с различными фенотипами ХОБЛ [353]. Трудности лечения больных с АГ и ХОБЛ обусловлены тем, что некоторые АГП (ББ, иАПФ) и бронходилататоры могут оказывать нежелательное действие, утяжеляя течение коморбидной патологии [354].

Влияние ХОБЛ на течение АГ обусловлено двумя основными патогенетическими механизмами — воспалением и гипоксией. Воспалительная реакция при ХОБЛ носит не только локальный, но и системный характер: повышение концентрации циркулирующих острофазовых белков, CD8+, ИЛ-6, -8, -1β, лейкоцитарных молекул адгезии (сICAM-1), Е-селектина и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) приводит к повреждению и дисфункции эндотелия. Вместе с тем хроническая гипоксия стимулирует выработку ангиотензинпревращающего фермента, что способствует гиперактивации РААС, обуславливая гипоксический генез АГ. Гипертрофия интимы и гиперплазия эндотелия приводят к нарушению функции релаксации и повышению АД [355]. Существует множество исследований, подтверждающих связь ХОБЛ с повышенным АД. Более высокая распространенность АГ (до 17%) наблюдалась у пациентов с 3-4 стадиями ХОБЛ [356][357].

Сочетание АГ с ХОБЛ и/или с БА обуславливает особенности проведения АГТ. У таких пациентов с целью достижения целевого уровня АД в качестве стартовой АГТ не рекомендовано назначение ББ, поскольку они могут стать причиной развития бронхоспазма. Особенно это касается неселективных ББ, в связи с чем они и не должны рутинно назначаться пациентам с ХОБЛ и противопоказаны пациентам с БА. Ряд исследований, проведенных у ограниченного числа пациентов, показали, что применение небольших доз высокоселективных ББ не ухудшает и может даже несколько улучшать бронхиальную проходимость [358]. Пациентам с АГ в сочетании с БА и/или ХОБЛ рекомендуется назначение блокаторов РААС и АК [359-363]. Что касается петлевых и тиазидных диуретиков, их назначение требует осторожности в связи с высокой вероятностью развития гипокалиемии при их совместном применении с β₂-агонистами и особенно системными стероидами.

Применение АК у пациентов с ХОБЛ и/или БА безопасно и даже способствует снижению гиперреактивности бронхов и повышению бронходилатирующего эффекта β₂-агонистов. Таким образом, наравне с изменением образа жизни (в первую очередь — отказом от курения) в качестве стартовой АГТ предпочтительно использование блокаторов РААС и АК. При недостижении целевого АД или наличии сопутствующих заболеваний с соответствующими показаниями можно рассмотреть добавление/назначение тиазидных или тиазидоподобных диуретиков и высокоселективных ББ [318]. Пациенты с АГ с бронхообструктивной патологией часто применяют бронхолитические и глюкокортикостероидные (ГКС) препараты. Системное и длительное применение ГКС способствует повышению АД. При применении ингаляционных ГКС подобные эффекты незначительны.

АГ и ишемическая болезнь сердца. Пациентам с АГ в сочетании с ИБС рекомендуется:

— Пациентам моложе 70 лет, получающим АГТ, в связи с доказанными преимуществами в снижении риска сердечно-сосудистых событий рекомендуется снижать до целевого уровня САД ≤130 мм рт.ст. при хорошей переносимости, но не <120 мм рт.ст. [244][246][264].

— У пожилых пациентов (≥70 лет) рекомендовано снижать САД до целевых значений 130-139 мм рт.ст. [244][246][264]. Снижать до целевых значений ДАД <80 мм рт.ст., но не <70 мм рт.ст. [244].

— Пациентам с АГ с перенесенным ИМ рекомендуется назначение ББ и блокаторов РААС в качестве составной части терапии для снижения риска сердечно-сосудистой смертности [246][365].

— Пациентам с АГ и симптомами стенокардии рекомендуется назначение ББ и/или АК [246].

АГ и сердечная недостаточность. У пациентов с АГ и СН с сохранной ФВ ЛЖ (СНсФВ) при назначении АГТ возможно использование всех основных ЛС, поскольку ни один из препаратов не продемонстрировал свое превосходство над другими в отношении улучшения сердечно-сосудистых исходов [366].

Пациентам с АГ в сочетании с СН (с низкой (СНнФВ) или СНсФВ) рекомендуется назначение АГТ при уровне АД ≥140/90 мм рт.ст. в связи с доказанными преимуществами в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности [366].

ИАПФ или АРНИ, ББ или АМКР (или комбинация) рекомендуются для снижения уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с ХСНнФВ ЛЖ для снижения риска смерти и госпитализаций из-за СН [366-370].

ИАПФ/валсартан+сакубитрил, ББ, АМКР, дапаглифлозин/эмпаглифлозин (иНГЛТ-2) рекомендуются в составе комбинированной четырехкомпонентной терапии для лечения всем пациентам с АГ, симптомной СНнФВ ≤40% для снижения госпитализации из-за СН и риска смерти [244][364]. Данная терапия также безопасна у пациентов с ХСНсФВ и умеренно сниженной ФВ ЛЖ (ХСНумФВ).

Тиазидные или петлевые диуретики рекомендуются для усиления АГТ при недостаточной антигипертензивной эффективности применения комбинации иАПФ/ АРНИ, ББ и АМКР у пациентов с ХСН и АГ [371].

Назначение амлодипина рекомендуется у пациентов с АГ и ХСН для усиления АГТ при недостаточной антигипертензивной эффективности применения комбинации иАПФ/ АРНИ, ББ, АМКР и диуретиков [372].

Назначение фелодипина рекомендуется у пациентов с АГ и ХСН для усиления АГТ при недостаточной антигипертензивной эффективности применения комбинации иАПФ/АРНИ, ББ, АМКР и диуретиков [373].

Амлодипин и фелодипин не влияют на прогноз пациентов с СН и являются эффективными препаратами для лечения АГ.

Назначение дилтиазема и верапамила не рекомендуется пациентам с АГ и ХСНнФВ из-за их отрицательного инотропного действия и риска ухудшения ХСН [374]. Клинические исследования верапамила при СН практически отсутствуют в связи с его известным отрицательным инотропным действием и предупреждением производителей [374].

Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не рекомендуются пациентам с АГ и ХСНнФВ вследствие увеличения риска смерти [375]. Назначение альфа-адреноблокаторов не рекомендуется для снижения уровня АД пациентам с АГ и ХСНнФВ, из-за возможной нейрогормональной активации, задержки жидкости и ухудшения клинической симптоматики [376-378].

Пациентам с АГ и ХСНнФВ и застойными явлениями рекомендованы диуретики с целью устранения застойных явлений и уменьшения выраженности симптомов и признаков СН [379][380]. У пациентов с АГ и ХСНумФВ и признаками задержки жидкости рекомендуется назначение диуретиков с целью улучшения клинической симптоматики ХСН [379].

У пациентов с АГ и ХСНунФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема АРНИ с целью снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска смерти [369][381][382]. У пациентов с ХСНунФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема иАПФ, ББ, разрешенных при ХСНнФВ, и АМКР, с целью снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска смерти [383-385]. У пациентов с АГ и ХСНунФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема дапаглифлозина/эмпаглифлозина с целью снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска смерти [386-388].

У пациентов с АГ и ХСНсФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема дапаглифлозина/ эмпаглифлозина для снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска смерти [389]. У пациентов с АГ и ХСНсФВ рекомендуется рассмотреть возможность приема АРНИ для снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска смерти [381][382]. У пациентов с АГ и ХСНсФВ и уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >360 пг/мл рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении АМКР с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций из-за СН и остановки сердца [390][391]. У пациентов с АГ и ХСНсФВ рекомендуется назначение иАПФ, ББ, АМКР с целью снижения риска госпитализаций, связанных с обострением СН [383][391-394].

Для иАПФ и БРА имеются ограниченные доказательства способности уменьшать выраженность симптомов и улучшать функциональный класс при ХСНсФВ [394]. Сведения об эффективности иАПФ и БРА в отношении влияния на риск обострений ХСНсФВ весьма противоречивы [392-394]. Способность ББ и антагонистов альдостерона уменьшать выраженность симптомов при ХСНсФВ не доказана [383][394][395].

Всем пациентам с гипертрофией ЛЖ рекомендуется назначение блокаторов РААС в комбинации с АК или диуретиком в связи с доказанным влиянием на процессы ремоделирования ЛЖ [368]. У пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ моложе 70 лет рекомендуется снижать САД до значений 120-130 мм рт.ст. в связи с доказанными преимуществами в отношении снижения риска сердечно-сосудистых исходов и смертности [316][396][397].

АГ и фибрилляция предсердий. Определение точного уровня АД при ФП представляет известные трудности. ФП, как и другие аритмии приводят к выраженной вариабельности показателей при повторных измерениях АД, что связано с существенными колебаниями ударного объема ЛЖ.

Таким пациентам для определения уровня клинического АД целесообразно проводить не менее трех последовательных измерений и ориентироваться на усредненные значения. При нарушениях ритма сердца рекомендуется использовать клиническое измерение АД аускультативным методом по Короткову, так как большинство автоматических тонометров не валидированы для измерений АД при аритмиях, особенно в случае ФП.

При проведении домашнего мониторирования АД для получения более точных показателей уровня АД также необходимо проведение пациентом не менее трех последовательных измерений с расчетом средних значений или медиан, аналогично клиническим измерениям. Однако, и в этом случае у 15-20% пациентов могут наблюдаться существенные ошибки в оценке уровня АД (>15 мм рт.ст.).

Осциллометрический тонометр может быть рекомендован конкретному пациенту для домашнего мониторирования АД после предварительно выполненного верифицирующего цикла измерений: осциллометрическим тонометром выполняется не менее трех последовательных измерений, при этом врач определяет уровень АД аускультативным методом. Если отличия не превышают 10 мм рт.ст., то использование этого осциллометрического тонометра для домашнего мониторирования АД допустимо. Если разница >10 мм рт.ст., пациенту необходимо проводить измерения АД только аускультативным методом.

При проведении суточного мониторирования АД с помощью осциллометрического прибора и наличии достаточного количества "успешных" измерений АД наиболее целесообразна оценка только средних величин АД за день, ночь, сутки, без подробного анализа суточного профиля АД. Анализ эпизодических повышений или снижений АД у пациентов с нарушениями ритма сердца возможен только при использовании бифункциональных приборов, регистрирующих АД двумя методами измерения (осциллометрическим и аускультативным), а также ЭКГ, и фиксирующих в памяти прибора первичные сигналы измерений. Для регистрации возможных эпизодов гипотензии целесообразно применять опцию запуска внеочередного измерения АД при тахи- и брадисистолии. Пациентам с ФП показано проведение суточного мониторирования АД даже при нормальном уровне АД днем по данным клинических измерений и/или домашнего мониторирования АД, так как у этой категории больных часто наблюдается ночная АГ [398].

Следует отметить, что работы последних лет показывают, что у пациентов с АГ без нарушения ритма сердца результаты суточного мониторирования АД (повышенное ночное АД, нарушение суточного ритма) могут быть предикторами раннего развития ФП [399]. Развитие ФП у пациентов АГ ухудшает прогноз заболевания, значимо повышает риск развития инсульта (кардиоэмболического генеза) и СН.

Пациентам с АГ и ФП при необходимости контроля ЧСС в качестве компонента АГТ рекомендуется назначать ББ или недигидропиридиновые АК [400]. Индивидуальный выбор доз ББ или недигидропиридиновых АК ЛП должен быть ориентирован на целевые значения ЧСС не выше 110 уд./мин в состоянии покоя [400].

Пациентам с АГ в сочетании с ФП при числе баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥2 для мужчин и ≥3 для женщин рекомендуется проводить профилактику инсульта с помощью пероральных антикоагулянтов [401]. Назначение пероральных антикоагулянтов рекомендовано пациентам с ФП, имеющим 1 балл по шкале CHA₂DS₂-VASc, учитывая индивидуальные особенности и предпочтения пациента [400].

В отсутствие противопоказаний пациенты ФП должны получать пероральные антикоагулянты для профилактики инсульта и других эмболий. Адекватный контроль АГ у пациентов, получающих антикоагулянты, способствует снижению частоты кровотечений. Оральные антикоагулянты следует применять с осторожностью у пациентов со значительно повышенным АД (САД ≥180 мм рт.ст. и/или ДАД ≥100 мм рт.ст.), при этом необходимо применить срочные меры для достижения контроля АД — целью является снижение САД как минимум <140 мм рт.ст., ДАД <90 мм рт.ст. Целесообразно оценить возможность снижения САД до <130 мм рт.ст. [400][402].

АГ и атерослеротические заболевания периферических артерий. Пациентам с АГ в сочетании с периферическим атеросклерозом, учитывая высокий риск ИМ, инсульта, СН и сердечно-сосудистой смерти, рекомендуется назначение АГТ с достижением целевого АД <140/90 мм рт.ст. [246][316][318][403][404]. Всем пациентам с АГ в сочетании с атеросклерозом периферических артерий в качестве начальной терапии рекомендуется назначать комбинацию блокатора РААС и АК или диуретика [318][403][404]. Пациентам с атеросклерозом сонных артерий рекомендуется назначать АК и блокаторы РААС, так как ЛП данных групп более эффективно замедляют прогрессирование атеросклероза, чем диуретики и ББ [318][403][404].

На основании данных РКИ установлено, что контроль АГ замедляет прогрессирование атеросклероза сонных артерий. АК, иАПФ и их комбинация в этом случае более эффективны, чем диуретики и ББ [404]. Следует учитывать, что пациенты с каротидным атеросклерозом имеют высокий риск атероэмболического инсульта и ССО, в связи с чем АГТ должна сочетаться с назначением статинов и антитромбоцитарных препаратов. Снижение АД у пациентов с двусторонним стенозом сонных артерий следует проводить осторожно, начиная с монотерапии и тщательно отслеживая побочные эффекты [318].

У пациентов с периферическим атеросклерозом рекомендуется рассмотреть возможность назначения ББ в качестве АГТ, особенно при наличии показаний к их применению для снижения выраженности симптоматики [318].

АГ и цереброваскулярная болезнь. Пациентам с внутримозговой гематомой и САД <200 мм рт.ст. не рекомендуется незамедлительное снижение АД для профилактики осложнений (в том числе гипоперфузии головного мозга или увеличения размеров очага поражения) [405-410].

Пациентам с внутримозговой гематомой при САД ≥220 мм рт.ст. рекомендовано осторожное снижение АД до уровня <180 мм рт.ст. с помощью в/в терапии для профилактики осложнений (в том числе гипоперфузии головного мозга или увеличения размеров очага поражения) [411][412].

Пациентам c острым ишемическим инсультом рутинное снижение АД не рекомендуется для профилактики осложнений (в том числе гипоперфузии головного мозга) [410-415]. Пациентам с острым ишемическим инсультом, которым планируется проведение внутривенной тромболитической терапии, АД рекомендуется осторожно снизить и поддерживать на <180/105 мм рт.ст. в течение как минимум 24 ч после тромболизиса в связи с доказанными преимуществами в отношении прогноза неврологического восстановления [413-417].

Пациентам с САД ≥220 и/или ДАД ≥120 мм рт.ст., которым не проводился тромболизис, рекомендуется рассмотреть возможность целесообразности лекарственной терапии с целью снижения АД на 15% в течение первых суток после инсульта принимается на основании оценки клинической ситуации [318][413].

Пациентам с АГ, перенесшим острое цереброваскулярное нарушение, с целью сокращения риска повторного ОНМК назначение АГТ рекомендовано сразу после ТИА и через несколько дней после ишемического инсульта [340][402][418].

Всем пациентам с АГ после ишемического инсульта или ТИА моложе 70 лет рекомендуется снижать САД до целевых значений 120-130 мм рт.ст. в связи с доказанными преимуществами в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности [340][401][417].

АГТ, направленная на снижение риска инсульта и рекомендованная всем пациентам с цереброваскулярной болезнью, включает блокатор РААС в сочетании с АК или тиазидоподобным диуретиком [418-420]. У пациентов АГ с цереброваскулярной болезнью (дисциркуляторная энцефалопатия II-III степени и/или ТИА/инсульт в анамнезе, гемодинамически значимый стеноз магистральных брахиоцефальных артерий) не следует резко снижать АД, так как у части пациентов может быть плохая индивидуальная переносимость более низких уровней АД вследствие нарушения ауторегуляции сосудов головного мозга. У этих пациентов целесообразно применение этапной (ступенчатой) схемы снижения АД.

АГ и стеноз аортального клапана. АГ наблюдается примерно у 70% пациентов со стенозом аортального клапана [421]. Повышенное АД вызывает прогрессирование стеноза ввиду возникновения аномального растягивающего напряжения створок, что приводит к эндотелиальной дисфункции [422][423]. Начиная с уровня 115 мм рт.ст., прирост величины САД на 20 мм рт.ст. приводит к увеличению риска аортального стеноза на 41% [424]. Помимо этого, повышение АД ассоциируется с прогрессированием кальциноза аортального клапана [425]. Высокий уровень АД увеличивает постнагрузку [426].

Таким образом, АГ может резко ухудшить течение болезни даже при умеренно выраженном стенозе. Наличие АГ при аортальном стенозе на 56% повышает риск ССЗ, связанных с ИБС [427].

Согласно результатам исследования SEAS целевые уровни офисного АД для больных аортальным стенозом и АГ при удовлетворительной переносимости АГП составляют 130-139/70-90 мм рт.ст. [428]. У пациентов с симптомным аортальным стенозом и нарушением систолической функции требуется тщательный подбор АГТ [428]. У таких пациентов иАПФ эффективно и безопасно снижают АД, массу миокарда ЛЖ и общую смертность [429][430]. ББ могут быть эффективны у больных с сопутствующей ИБС или ФП, снижая потребность миокарда в кислороде. ББ достаточно безопасны и могут увеличить продолжительность жизни у больных с различной степенью выраженности аортального стеноза [353]. Напротив, АК не могут быть рекомендованы ввиду отсутствия данных исследований их долгосрочной эффективности [431]. Прием α-адреноблокаторов увеличивает риск развития ССЗ, связанных с ИБС [422]. Важно отметить, что даже успешная АГТ не должна приводит к откладыванию хирургического вмешательства, если имеются соответствующие показания [432].

АГ и когнитивная дисфункция. АГ среднего возраста ассоциирована с легкими и умеренно выраженныыми когнитивными нарушениями, деменцией и болезнью Альцгеймера. Примерно у 80% больных с указанной патологией регистрируется АГ [433]. В исследовании ARIC у пациентов с АГ среднего возраста, у которых в более позднем возрасте развилась гипотония, наблюдали повышенный риск умеренных когнитивных нарушений и деменции [434]. Возможно, что причиной развития гипотонии у пациентов с АГ является нарастающее к старости число принимаемых АГП [435], а также отсутствие контроля за уровнем амбулаторного АД. Другими причинами снижения АД являются нарушения циркуляция и дисфункция автономной нервной системы [434].

Данные о взаимосвязи уровня САД и когнитивных нарушений противоречивы. Согласно исследованию ARIS существует прямая взаимосвязь между уровнем САД у больного АГ среднего возраста и вероятностью когнитивных нарушений [434]. По другим данным взаимосвязь у пожилых пациентов носит U или J-образный характер [436]. В одномоментном исследовании у 70-летних мужчин нарушения когнитивной функции ассоциировались с недостаточным ночным снижением АД. Механизмы развития когнитивной дисфункции при АГ многообразны и включают корковую атрофию, микроинфаркты и микрокровоизлияния, поражение белого вещества головного мозга и увеличение периваскулярных пространств [437].

АГТ снижает вероятность развития деменции [438][439], однако неясными остаются целевые уровни АД, достижение которых позволяет наиболее эффективно предотвратить когнитивную дисфункцию. В исследовании SPRINT MIND [440] показано, что при снижении САД <120 мм рт.ст. (по данным автоматического офисного измерения в отсутствие врача) по сравнению со стандартной терапией снижался риск умеренных когнитивных нарушений, но не деменции.

Оптимальная терапевтическая стратегию предотвращения деменции у больных АГ неясна [318]. В большинстве проспективных исследований у этих пациентов деменция и когнитивные нарушения не фигурировали в качестве конечных точек. В исследовании Syst-Eur лечение нитрендипином у больных старше 60 лет приводило к снижению риска деменции [441]. В исследовании PROGRESS комбинация периндоприла и индапамида была эффективна в профилактике когнитивных нарушений, прием указанных АГП на 34% уменьшал вероятность комбинированной конечной точки (деменция + повторное ОНМК у больных, уже перенесших ОНМК или ТИА) [442]. В популяционном исследовании у пожилых пациентов лечение АК и БРА привело к снижению риска деменции [443].

Согласно данным одного из метаанализов аналогичный эффект был продемонстрирован при лечении диуретиками [444]. В то же время сетевой метаанализ показал преимущество БРА перед иАПФ и диуретиками в общей профилактике когнитивных нарушений [438]. Наконец, метаанализ шести популяционных исследований, в которые были включены 31 090 пациентов не выявил с определенность АГП, наилучшего для профилактики деменции [439]. Представляется, что у этой категории больных основное внимание следует уделить контролю АД с помощью домашнего мониторирования АД, либо автоматического офисного измерения. Особое внимание следует уделить профилактике гипотензивных состояний.

1.3. Фибрилляция предсердий и коморбидность

ФП — наиболее частое устойчивое нарушение ритма сердца у взрослых [277][278][445]. Ее истинную распространенность установить трудно, поскольку большинство эпизодов ФП протекают бессимптомно и частота ее выявления зависит от подхода к верификации аритмии (оценка пульса/ЭКГ при появлении подозрительных симптомов, регулярная самооценка пульса/ЭКГ, оценка пульса/ЭКГ во время врачебных визитов, мониторирование ЭКГ различной длительности, использование имплантируемых устройств) [446][447].

В популяции, среди больных ССЗ доля лиц с ФП значительно меньше, чем с АГ, ИБС и ХСН, при этом и средний возраст впервые выявленной вышеперечисленной кардиоваскулярной патологии значимо меньше, чем средний возраст впервые диагностированной ФП, что указывает на то, что в большинстве случаев ФП является более поздним звеном сердечно-сосудистого континуума, чем АГ, ИБС и ХСН. Вышеизложенное объясняет тот факт, что у подавляющего большинства пациентов с ФП диагностируются также АГ и/или ИБС и/или ХСН.

Наиболее частые варианты коморбидности при ФП. Сердечно-сосудистая коморбидность у больных с ФП подразумевает наличие кроме данного нарушения ритма сердца еще, как минимум, одного ССЗ. К коморбидным пациентам с ФП могут быть отнесены, в частности, случаи сочетания ФП и некардиальных заболеваний (например, ожирения, заболеваний щитовидной железы, ХОБЛ и др.) при отсутствии другой сердечно-сосудистой патологии. Однако эти случаи сочетания ФП только с некардиальной патологией не относятся к категории сердечно-сосудистой коморбидности.

Частота ФП увеличивается с возрастом. Параллельно нарастает частота различных ССЗ и не-ССЗ (АГ, СД, ХСН, ХБП, ожирение, ОАС) и, соответственно, растет вероятность мультиморбидности.

Факторы, способствующие возникновению и прогрессированию ФП, многообразны. Патогенез ФП тесно переплетается с патогенезом многих ХНИЗ, которые являться субстратом и/или дополнительные условия для возникновения аритмии [448]. Среди ФР возникновения и прогрессирования ФП большинство факторов риска ХНИЗ (таблица 5).

Многие из ФР, представленных в таблице 5, входят в состав шкал оценки риска появления ФП (таблица 6). Эти шкалы не получили широкого распространения на практике, однако их наличие хорошо иллюстрирует роль коморбидности в возникновении ФП.

У больных с ФП повышен риск смерти [445][449][450]. По данным 4 РКИ по сопоставлению ПОАК и варфарина, больные с "неклапанной" ФП умирали от сердечных причин в 46,0% случаев, от ишемического инсульта или артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы в 5,74%, от других сосудистых причин в 6,59%, от несосудистых причин в 29,79%, от кровотечений в 5,64% случаев. Причина не была установлена у 6,24% больных [451]. Соответственно, очевидно, что ведущей причиной смерти больных при ФП были не-кардиогенные тромбоэмболии, а ССЗ и не-ССЗ. Возникновение ФП приводит к неблагоприятным клиническим последствиям:

— Кардиоэмболические осложнения (ишемических инсульт/ТИА, тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы). При этом не все ишемические инсульты при ФП являются кардиоэмболическими — часть из них может иметь другую этиологию, особенно у пожилых (атеротромботические, лакунарные). Очевидно, что это во многом связано с общностью ФР и патогенеза ССЗ, с одной стороны, и наличием коморбидности (в частности, АГ и атеросклероза), с другой.

— Появление или утяжеление СН (обычно при выраженной тахисистолии, выраженном структурном поражении сердца), ишемии миокарда (при гемодинамически значимом стенозировании коронарных артерий, выраженном стенозе аортального клапана, выраженной гипертрофии миокарда), эпизодов потери сознания (при выраженном аортальном или субаортальном стенозе).

— Прогрессирующие когнитивные расстройства, которые связывают прежде всего с наличием бессимптомных тромбоэмболий в мелкие сосуды головного мозга.

Можно представить три типа связи ФП с ССЗ и не-ССЗ:

— "Параллельное" возникновение из-за наличия общих ФР и/или общности патологических процессов (например, воспаление).

— ФП как осложнение или этап прогрессирования патологического процесса. Очевидно, что в этом случае ее появление, с одной стороны, свидетельствует о большей тяжести имеющихся заболеваний, с другой — может быть новым фактором, оказывающим неблагоприятное влияние на их клиническое течение и прогноз.

— ФП как основная причина возникновения заболеваний. Так, влияние ФП, несомненно, при расширении полостей сердца с возникновением СН у больных с длительно существующей тахисистолией, исходно не имевших выраженной патологии сердца. При этом устранение тахисистолии или успешное восстановление и удержание синусового ритма часто приводит к регрессу возникших нарушений. Есть свидетельства, что ФП является независимым предиктором возникновения ИМ у больных, не имевших указаний на наличие ИБС [450][452]. Обусловлена ли эта связь общностью ФР атеросклероза и ФП или дополнительным неблагоприятным воздействием ФП, в настоящее время не ясно.

Наличие коморбидности, с одной стороны, повышает риск ишемических (кардиоэмболических) осложнений при ФП, с другой — возрастает опасность кровотечений на фоне антитромботической терапии (таблицы 7 и 8).

Эти закономерности наглядно видны при анализе состава шкал, предложенных для оценки риска инсульта при "неклапанной" ФП и крупных кровотечений при ФП (таблицу 9 и 10). Причина заключается в общности ФР тромботических осложнений и кровотечений. Вместе с тем опасность ишемических осложнений при ФП обычно превышает риск возникновения кровотечений даже у больных с большой суммой баллов по шкале HAS-BLED [453][454].

При этом, поскольку шкала CHA₂DS₂-VASc и подобные ей шкалы включают известные сердечно-сосудистые ФР, не удивительно, что более высокая сумма баллов сопряжена с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза, а также способна предсказывать возникновение ССЗ (ИБС, каротидный атеросклероз, атеросклероз артерий нижних конечностей, ишемический инсульт) у лиц без ФП [452][455][456].

Особенности лечения ФП у коморбидных больных. Наряду с профилактикой кардиоэмболических осложнений с помощью антикоагулянтов, контролем симптомов и клинических проявлений, связанных с ФП, важнейшим компонентом лечения больных с ФП является уменьшение воздействия (в идеале — устранение) сердечно-сосудистых ФР и надлежащее лечение патологии сердца и сопутствующих заболеваний (коморбидности). С учетом имеющихся нарушений у конкретного больного это может потребовать участия специалистов различных специальностей (мультидисциплинарной команды специалистов) [277]. Ключевая роль в формировании такой команды и выработке итоговых рекомендаций по ведению пациента должна принадлежать лечащему врачу (врачу-кардиологу, врачу-терапевту, ВОП).

Особенности профилактики кардиоэмболических осложнений у коморбидных больных с ФП. При выборе состава и продолжительности антитромботической терапии следует учитывать, что хотя риски ишемических (кардиоэмболических) осложнений и кровотечений часто растут одновременно. Тем не менее обычно опасность кардиоэмболических) осложнений выше, чем опасность кровотечений [452]. Соответственно, показанием к началу антитромботической терапии является достаточно высокий риск инсульта (наличие механических протезов клапанов сердца, умеренного или тяжелого митрального стеноза, а в остальных случаях — сумма баллов по шкале CHA₂DS₂-VASс), в то время как прогнозируемая опасность кровотечений рассматривается как основание для коррекции обратимых ФР, выбора более безопасных режимов антикоагуляции и более тщательного наблюдения за больными [277]. Единственное основание для отказа от применения антикоагулянтов у больных с ФП — противопоказания к ЛП этой группы, а также повторяющиеся опасные кровотечения, источник которых неизвестен, не может быть устранен или надлежащим образом контролироваться.

Подходы к выбору антитромботических препаратов и их доз у полиморбидных больных с ФП представлены в таблице 11.

Общее правило:

— если сопутствующее заболевание требует более высоких доз антикоагулянтов, чем это рекомендуется ФП (например, в ранние сроки лечения тромбоза глубоких вен/тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА)) — надо использовать именно их;

— если при сопутствующем заболевании возможны более низкие дозы антикоагулянтов, чем при ФП — надо использовать дозы, одобренные для лечения ФП.

Выбор подходов к лечению ФП у коморбидных больных. Надлежащий контроль ритма или ЧСС при сохраняющейся ФП сильно затруднен (или невозможен), пока не будут существенно уменьшены проявления имеющихся заболеваний (например, устранена декомпенсация СН) и, что особенно важно, для успеха вмешательства для удержания синусового ритма скорректированы обратимые ФР. Особенности лечения больных с ФП и различными заболеваниями изложены в соответствующих КР [277][278].

Наиболее частыми вариантами сочетания кардиоваскулярной мультиморбидности в сочетании с ФП являются: АГ, ИБС + ФП; АГ, ХСН + ФП; ИБС, ХСН + ФП; АГ, ИБС, ХСН + ФП [36][457][458]. Эти пациенты имеют более высокий, чем при сочетании ФП только с одним ССЗ, риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA₂DS₂-VASc и геморрагических осложнений по шкале HAS-BLED, а также более высокий риск развития МИ, ИМ, госпитализаций по поводу ССЗ, смерти от сердечно-сосудистых причин и от всех причин [36][280][459].

Кардиоваскулярная фармакотерапия таких пациентов требует назначения большего числа ЛП в соответствии с российскими и международными рекомендациями [36][457-459]. Однако, в этих КР не все вышеуказанные варианты множественной сердечно-сосудистой патологии детально описаны, в частности, нет отдельного раздела, посвященного лечению пациентов с сочетанием АГ, ИБС, ХСН, ФП. Поэтому при определении оптимальной тактики обследования и лечения пациентов с ФП в сочетании с кардиоваскулярной мультиморбидностью, особенно на фоне прогностически значимых некардиальных заболеваний, целесообразно использовать по мере необходимости также и КР по АГ, ИБС, ХСН и другим заболеваниям.

1.4. Мозговой инсульт и коморбидность

МИ, согласно определению ВОЗ, является "клиническим синдромом с быстрым началом, который характеризуется локальным (или глобальным, как при субарахноидальном кровоизлиянии) дефицитом мозгового кровообращения, продолжается более 24 ч (или приводит к смерти в более ранний срок), и который не имеет никакой другой явной причины, кроме сосудистой".

МИ, как правило, развивается в достаточно пожилом возрасте [460], по данным регистра ЛИС-2 средний возраст больных с развившимся инсультом составил 71 год, причем у женщин он развивался в среднем на 5 лет позже, чем у мужчин [461]. В пожилом возрасте у большинства больных обычно имеется целый ряд сопутствующих заболеваний. Тем не менее, определенная часть больных, переносящих МИ, относится к значительно более молодому возрасту.

Существует большое количество регистров МИ, как в нашей стране, так и за рубежом, которые позволяют достаточно подробно охарактеризовать "портрет" больного с ОНМК, в том числе и наличие сопутствующих заболеваний. Некоторые такие регистры (правильнее сказать, базы данных) могут включать десятки или даже сотни тысяч больных. Однако единого подхода в описании коморбидных заболеваний в этих регистрах не существует, не всегда все сопутствующие заболевания отражаются при проведении исследований, отсутствует также общепринятый подход к оценке степени мультиморбидности таких больных, поэтому реальную степень мультиморбидности больных, перенесших ОНМК, можно оценить далеко не всегда.

Существует по крайней мере 13 различных методов оценки мультиморбидности. Один из них представляет простой пересчет заболеваний, руководствуясь Международной классификацией болезней, остальные представляют собой те или иные расчетные индексы. Среди них наиболее употребляем индекс коморбидности Чарльсон, который используют для прогнозирования смертности. Кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (The Cumulative Illness Rating Scale — CIRS) оценивает все доступные системы организма, не оценивая при этом конкретного диагноза. Индекс сопутствующих заболеваний (The Index of Coexisting Disease — ICED) имеет дихотомическую структуру, оценивая одновременно тяжесть заболевания и степень нетрудоспособности. Этот индекс полезен в тех случаях, когда исходы заболевания оцениваются по показателям смертности и потере трудоспособности [462]. Далеко не все упомянутые индексы адаптированы для оценки мультиморбидности у больных с МИ. Использование модифицированного индекса коморбидности Чарльсон (в который включали меньше показателей коморбидности и который было легче использовать у больных с ОНМК, чем обычный индекс Чарльсон) у больных, перенесших МИ, показало возможность его применения для оценки отдаленных исходов заболевания [463].

Принято считать, что частота мультиморбидности у больных, переносящих ОНМК, увеличивается с возрастом. Также считается, что мультиморбидность при инсульте выше у женщин, у лиц с невысоким доходом, а также у лиц с низким уровнем образования. Наиболее частым сопутствующим заболеванием при инсульте оказалась АГ. По мере увеличения степени мультиморбидности при инсульте существенно снижалось КЖ, причем особую роль при этом играло наличие артрита [464].

Степень мультиморбидности у больных с МИ может различаться в разных географических регионах. Так, было показано, что в Испании ряд сопутствующих заболеваний у молодых больных с инсультом (в первую очередь ФП) встречались существенно чаще, чем в Бразилии [465]. Отмечено, что мультиморбидность при инсульте выше в развивающихся странах. Так, в исследовании, проведенном в Омане, было показано, что степень мультиморбидности при инсульте в этой стране была существенно выше, чем в развитых странах, при этом инсульт здесь протекал значительно тяжелее [466].

По данным исследования, выполненного по типу "случай-контроль", наличие мультиморбидности, которую оценивали просто по сумме диагнозов, наряду с сердечно-сосудистыми ФР, вносило существенный вклад в развитие инсульта у молодых (15-44 года) [467]. Аналогичные данные были получены в исследовании Magwood GS, et al., показавших, что сопутствующие заболевания у молодых, перенесших инсульт, мало отличаются от таковых у пожилых больных [468]. Как показали недавние исследования, существенный вклад в развитие МИ может вносить такие заболевания, как рассеянный склероз [469], ожирение [470], СД [471], депрессия [464]. Риск деменции и необходимости ухода среди женщин, перенесших инсульт, был существенно выше в том случае, если перед развитием инсульта у них имелось сочетание СД и депрессии [472].

Мультиморбидность у больных в острой стадии инсульта ассоциировалась с увеличением числа диагностических процедур и соответственно с увеличением стоимости лечения [473]. Несмотря на то, что факторы, определяющие ближайшие исходы во время МИ, оценивались в очень многих исследованиях, вклад мультиморбидности как таковой, не всегда включался в прогностическую модель оценки риска неблагоприятного исхода. В исследовании Si Y, et al. оценивали прогностическую значимость как отдельных компонентов мультиморбидности, так и ее вклад в неблагоприятные исходы заболевания в целом. Высокая степень мультиморбидности (периферический атеросклероз, СД, заболевания печени, хронические заболевания легких, ХСН, ФП) наблюдалась у пожилых больных с ишемическим инсультом. Все эти заболевания вносили вклад в показатели больничной летальности. Оценка мультиморбидности с помощью индекса Чарльсон показала, что его значения ≥3 ассоциируются с высоким риском смерти в стационаре [474].

В одном из исследований, в котором для оценки мультиморбидности в острой стадии инсульта использовали модифицированный индекс Чарльсон, было показано, что неблагоприятные исходы возникали чаще у больных со значениями модифицированного индекса Чарльсон ≥2. Эта зависимость сохранялась при проведении многомерного регрессионного анализа [475]. В исследовании у больных с ишемическим инсультом высокая степень мультиморбидности (оценивали с помощью индекса Чарльсон) ассоциировалась с более высокими показателями госпитальной летальности [476].

В другом исследовании у 2 151 больных, впервые перенесших МИ, после стабилизации состояния (в среднем через 2 нед.) в условиях стационара оценивали ассоциацию между наличием мультиморбидности и возникшими в результате инсульта физическими и когнитивными нарушениями. Мультиморбидность в этом исследовании фиксировалась при одновременном наличии двух или более заболеваний. Всего было выделено 16 вариантов сопутствующих заболеваний. Результаты показали, что мультиморбидность имела место у 90,9% больных (у женщин чаще, чем у мужчин). При анализе были выделены три варианта мультиморбиднотсти. С увеличением количества сопутствующих заболеваний увеличивалась вероятность развития физической зависимости и повышенного индекса по шкале Рэнкина. Наличие мультиморбидности прямо коррелировало со степенью психической зависимости. У больных с 3 и более сопутствующими заболеваниями существенно увеличивался риск когнитивных нарушений [477].

Острые инфекционные заболевания также могут вносить весьма высокий неблагоприятный вклад в течение инсульта. Так, недавно в одном из исследований было выявлено, что вероятность смерти в стационаре у больных с ОНМК была в 5 раз выше при наличии SARS-CoV-2, чем в его отсутствии [478].

Тот факт, что отдаленная смертность после перенесенного инсульта существенно выше при наличии мультиморбидности, чем при ее отсутствии, достаточно хорошо известен. В одном из таких исследований коморбидность оценивали просто по числу сопутствующих заболеваний и выделяли следующие варианты: 0 — отсутствие коморбидности, 1 — слабая степень коморбидности, 2-3 — умеренная степень коморбидности, 4 — высокая степень коморбидности. Число больных без коморбидности составило 24,8%, с низкой коморбидностью — 31,8%, умеренной коморбидностью — 33,5%, высокой коморбидностью — 9,9%. Через 12 мес. доля больных с неблагоприятным исходом (смерть или значение по модифицированной шкале Рэнкина 3 и более) составила 24,8% у больных без коморбидности, 34,7% у больных с низкой коморбидностью, 45,2% у больных с умеренной коморбидностью и 59,4% у больных с высокой коморбидностью. Через 5 лет эта доля составила, соответственно, 37,7%, 50,3%, 64,3% и 81,7%. Из компонентов коморбидности наибольший отрицательный вклад вносили ССЗ, деменция и заболевания почек [479]. У 243 больных, перенесших геморрагический инсульт, показано, что коморбидность, оцененная по индексу коморбидности Чарльсон, через 12 мес. вносила независимый отрицательный вклад в состояние больных, которое оценивали по шкале Рэнкин [480].

Оценка отдаленного прогноза заболевания (смертность в течении е 1 года) с помощью модифицированного индекса коморбидности Чарльсон была не менее информативна, чем такая же оценка с помощью обычного индекса Чарльсон, при этом использование модифицированного индекса оказалось более удобным и доступным [481].

Следует отметить, что вклад показателей мультиморбидности в отдаленные исходы после перенесенного инсульта был подтвержден не во всех исследованиях. Так, Denti L, et al. в ретроспективном когортном исследовании у 297 пожилых больных с впервые возникшим инсультом не подтвердили, что модифицированный индекс коморбидности Чарльсон является надежным предиктором показателей смертности. Это свидетельствует о том, что необходима разработка новых индексов мультиморбидности, значимость которых должна быть оценена в проспективных исследованиях со строгим дизайном [482].

Есть лишь единичные исследования, подтверждающие независимую роль мультиморбидности в отрицательных исходах после перенесенного МИ. Так, анализ 201 691 больных ≥18 лет, перенесших ишемический инсульт, инсульт неустановленного происхождения, субарахноидальное или интрацеребральное кровоизлияние в 1995-2012 гг., показал, что мультиморбидность (в основном за счет онкологических заболеваний, выраженной почечной или печеночной недостаточности) увеличивала показатели годичной смертности в большей степени, чем отдельные заболевания, вместе взятые [483].

Следует отметить, что это исследование было не клиническим, а основывалось на анализе крупной базы данных, а, следовательно, подвержено высокому влиянию так называемых смещающих факторов. Поэтому для установления независимой прогностической роли мультиморбидности в отдаленных исходах после перенесенного МИ необходимы проспективные клинические исследования.

Как известно, ФП является одним из ФР МИ, однако не во всех случаях, а только тогда, когда она сочетается с целым рядом других показателей, в том числе с такими сопутствующими заболеваниями как АГ, ХСН, ранее перенесенным инсультом, СД. На основании ряда наблюдательных исследований был создан ряд прогностических индексов, отражающих риск инсульта у больных с ФП, наиболее популярным из которых является CHA₂DS₂-VASc. Мультиморбидность как единое понятие не входит в этот индекс, однако показано, что такие сопутствующие заболевания как АГ, ХСН и СД вносят решающий прогностический вклад в развитие МИ [484]. В рамках регистра FANTASIIA у больных с ФП изучали ассоциацию между мультиморбидностью (оценивали с помощью индекса Чарльсон), контролем антикоагуляции и отдаленными исходами. Отмечена обратная ассоциация между контролем антикоагуляции и степенью мультиморбидности. Наличие мультиморбидности ассоциировалось с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти [485].

В крупном когортном проспективном исследовании у больных с ФП было выявлено, что сама по себе ФП не увеличивает риск инсульта. Лишь при наличии сердечно-сосудистой мультиморбидности существенно увеличивался риск развития любого типа инсульта (не только кардиоэмболического) [486].

Проведено единственное исследование, изучавшее возможность обратного взаимоотношения — способности мультиморбидности провоцировать развитие ФП. В рамках регистра INTEGRO, проводящегося в Бельгии, изучена ассоциация между мультиморбидностью и началом ФП. Кроме того, у этих же больных изучали ассоциацию между мультиморбидностью, использованием антикоагулянтов и риском цереброваскулярных осложнений. Исследование было выполнено по типу "случай-контроль". Включались больные старше 60 лет. Для оценки мультиморбидности использовали модифицированный индекс Чарльсон. Установлено, что больные с ФП значительно чаще имели повышенный индекс коморбидности, у них также значительно чаще возникали цереброваскулярные события [44].

Таким образом, на сегодняшний день есть все основания утверждать, что наличие мультиморбидности вносит существенный вклад в развитие МИ и в его течение, как в острой стадии, так и в отдаленные сроки. Соответственно есть основания полагать, что адекватное лечение сопутствующих заболеваний должно положительно повлиять на течение инсульта на всех этапах его развития.

1.5. Ранняя кардиоваскулярная мультиморбидность

К ранней кардиоваскулярной мультиморбидности следует относить те случаи, когда при впервые диагностированном сочетании двух и более ССЗ, как минимум, одно из них соответствует критерию раннего развития.

Показатель смертности российского населения в трудоспособном возрасте, особенно мужского, остается существенно более высоким, чем в экономически развитых странах²¹ [487]. За последние десятилетия увеличивается доля лиц с кардиоваскулярной патологией в группе трудоспособного возраста, что представляет собой важную социально-экономическую проблему²² [488]. В 2015-2020 гг. из общего числа умерших в трудоспособном возрасте (мужчины 16-59 лет, женщины 16-54 года) умерли от болезней системы кровообращения 31,3-32,6% мужчин и 23,9-23,3% женщин. Среди умерших от болезней системы кровообращения в РФ по данным за 2015-2020 гг. трудоспособное население составило 14,6-14,7% [487].

У большинства больных ССЗ, в том числе у лиц трудоспособного возраста отмечается сочетание двух и более ССЗ, т.е. кардиоваскулярная мультиморбидность. По отношению к общему числу пациентов с ранним развитием ССЗ, лица с кардиоваскулярной мультиморбидностью составляют большинство [4][489]. Распространенность мультиморбидности зависит от возраста составляет в среднем 13% в различных популяциях в возрасте от 18 лет и старше, однако среди лиц в возрасте 65 лет и старше — до 95% случаев [490]. В большинстве исследований по проблеме мультиморбидности анализируются пациенты пожилого возраста [491-493]. Однако принципиально важно то, что абсолютное число взрослых людей молодого и среднего возраста с мультиморбидностью на 10-30% больше, чем число мультиморбидных больных пожилого возраста в различных популяциях [7][490][494]. Так, по данным медицинских отчетов каталонской ПМСП, 62,5% взрослого населения с мультиморбидностью были в возрасте до 65 лет [490]. Подобные результаты были получены и в шотландской популяции, где абсолютное число мультиморбидных больных было больше среди лиц моложе 65 лет, а в районах с низким социально-экономическим статусом мультиморбидность встречалась на 10-15 лет раньше, чем в районах с высоким статусом [7]. Эпидемиологических исследований, направленных на оценку распространенности кардиоваскулярной мультиморбидности в российской популяции, в том числе среди трудоспособного населения, не проводилось. Но именно у мультиморбидных пациентов молодого и среднего возраста наиболее эффективна профилактика ССО [489], поэтому целевой группой для профилактики развития и прогрессирования кардиоваскулярной мультиморбидности, а также ее осложнений являются прежде всего лица трудоспособного возраста с ССЗ [489][495], что определяется как увеличением продолжительности жизни, так и более ранним развитием целого ряда ФР ХНИЗ. Вследствие этого увеличивается продолжительность периода времени, когда необходимы коррекция ФР, лечение и профилактика ХНИЗ, в том числе и их сочетаний (рисунок 1). Соответственно возрастают как суммарная нагрузка на систему здравоохранения в целом, так и возможность эффективного оказания лечебно-профилактической помощи. Следует отметить, что у лиц более молодого возраста профилактика имеет особо важное значение, а в пожилом возрасте преобладает объем лечебной помощи, по сравнению с профилактическими мероприятиями.

ВОЗ предлагает следующую классификацию возраста: возраст до 44 лет считается молодым; 45-59 — средним; 60-74 года — пожилым; 75-89 лет — старческим; 90 лет и старше — долгожители²³. При анализе российских и международных публикаций не было найдено данных о критериях ранней кардиоваскулярной мультморбидности. В российских и международных КР по стабильной ИБС в качестве критерия отягощенной наследственности раннего развития атеросклеротических ССЗ (все проявления ИБС, МИ, ОНМК) приведен возраст мужчин <55 лет и женщин <65 лет [496][497]. В то же время, согласно КР по кардиоваскулярной профилактике и нарушениям липидного обмена, ранним дебютом ССЗ атеросклеротического генеза является возраст мужчин <55 лет и женщин <60 лет [239][498]. Развитие АГ у лиц <50 лет определяется в соответствующих КР ЕОК (2018г), как раннее развитие этого заболевания [242].

Возрастные критерии раннего развития ССЗ существенно отличаются при разных ССЗ, а также для мужчин и женщин. Критериев раннего развития ФП не найдено ни в российских, ни в международных рекомендациях [277]. Также не сформулированы четкие критерии раннего развития ХСН. Основными причинами развития ХСН являются АГ и ИБС, и ХСН замыкает цепь событий в сердечно-сосудистом континууме, поэтому большинство пациентов с ХСН являются мультиморбидными [489]. Следует также отметить, что структура причин ХСН отличается у лиц молодого и более старшего возраста.

Так, по данным консорциума MAGGIC, в который вошли 31 обсервационных и РКИ, 63% больных с ХСН в возрасте до 40 лет имели идиопатическую дилатационную кардиомиопатию, только 14% всех пациентов с ХСН в возрасте до 40 лет имели перенесенный ранее ИМ, у 22% была АГ, и 9% страдали СД. Среди пациентов с ХСН в возрасте 40-49 лет и 50-59 лет 38% и 46% имели предшествующий ИМ, 37% и 41% имели АГ, и 18% и 24% страдали СД, соответственно [499].

Сочетание ХСН и ФП практически не встречается при отсутствии АГ и ИБС, порока сердца или кардиомиопатии. При наличии сочетания ХСН и ФП в настоящее время нет четких данных по возрастным критериям преждевременного развития, что является ограничением анализа и требуют дальнейших исследований. Для решения такого рода вопросов является перспективной методология создания медицинских регистров с критериями включения двух и более ССЗ.

В целом к ранней кардиоваскулярной мультиморбидности следует относить случаи сочетания двух и более ССЗ, из которых, как минимум, одно соответствует следующим критериям: развитие АГ в возрасте до 50 лет, развитие ИБС и/или ОНМК у мужчин моложе 55 лет и женщин моложе 60 лет.

Примерами ранней кардиоваскулярной мультиморбидности могут быть следующие ситуации:

— АГ в возрасте <50 лет + ИБС и/или ХСН и/или ФП и/или ОНМК;

— ИБС у мужчин <55 лет и женщин <60 лет + АГ и/или ХСН и/или ФП и/или ОНМК;

— ОНМК у мужчин <55 лет и женщин <60 лет + ИБС и/или АГ и/или ХСН и/или ФП.

Предупреждение развития кардиоваскулярной мультиморбидности у лиц с наличием только одного ССЗ состоит из мер вторичной профилактики по отношению к существующему заболеванию.

Первичная профилактика кардиоваскулярной мультиморбидности недостаточно изучена, отчасти потому, что такие исследования должны охватывать десятилетия, учитывая, что вмешательства должны включать поддержку физической активности, здорового питания и других ФР с долгосрочными перспективами. Профилактические меры в отношении раннего развития мультиморбидности связаны с комплексным воздействием психосоциальных и поведенческих факторов, включая социальные детерминанты здоровья [500]. Среди больных с ранним развитием ССЗ, в том числе, у мужчин и женщин доля курящих и лиц с ожирением значимо больше, чем в более старших возрастных группах [501][502].

В Российской популяции (по данным исследования ЭССЕ-РФ) распространенность курения уменьшается с возрастом, при этом самая высокая доля курящих выявлена среди мужчин в возрастной группе от 25 до 34 лет и составляет 47,8%, среди женщин — 19,9% [503]. По результатам ряда исследований у пациентов молодого возраста с ССЗ выявлена значимо более низкая приверженность к медикаментозной терапии, чем среди лиц более старших возрастных групп [501][504]. Учитывая, что НФА, курение, нерациональное питание, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя, являющиеся ФР развития множества хронических заболеваний меры по профилактике ранней кардиоваскулярной мультиморбидности важны именно у лиц молодого и среднего возраста [495][505], особенно среди лиц из социально-экономически неблагополучных семей, которые, как было показано, более уязвимы к факторам нездорового образа жизни [506].

На основании результатов международных эпидемиологических исследований и регистров, а также данных об увеличении заболеваемости ССЗ в молодом возрасте, проблема развития сочетанных ССЗ у лиц молодого и среднего возраста требует дальнейших исследований и изучения возрастных и гендерных особенностей. Понимание того, как своевременно диагностировать и предпринимать меры первичной и вторичной профилактики ранней кардиоваскулярной мультиморбидности является важной социально-экономической проблемой из-за ранней утраты трудоспособности и ранней смертности.

1.6. Хроническая сердечная недостаточность и коморбидность

В подавляющем большинстве случаев ХСН является более поздним звеном сердечно-сосудистого континуума по отношению к АГ и ИБС, поэтому у большинства пациентов с ХСН имеет место кардиоваскулярная мультиморбидность, включающая в себя также АГ и/или ИБС.

Наиболее частыми вариантами кардиоваскулярной мультиморбидности при ХСН являются ее сочетания с АГ и/или ИБС и/или ФП и/или МИ. Лишь у небольшой части пациентов, как правило, более молодого возраста, ХСН обусловлена наличием другой сердечно-сосудистой патологии (пороки сердца, различные кардиомиопатии, миокардиты и некоторые другие заболевания).

У значительной части пациентов с ХСН, особенно более старшего возраста, имеет место коморбидная хроническая некардиальная патология (ХБП, СД, анемия и другие заболевания), наличие которой усложняет осуществление лечения и усугубляет прогноз.

Комбинированная медикаментозная терапия мультиморбидных пациентов с ХСН направлена на лечение всей совокупности патологии, при этом ряд ЛС имеет множественные показания к назначению при двух и более заболеваниях из индивидуального профиля мультиморбидности.

У пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, составляющих большинство случаев ХСН, основное значение для прогноза имеют число и тяжесть коморбидных фоновых заболеваний. Наличие сниженной ФВ ЛЖ является независимым ФР смерти и развития жизнеугрожающих осложнений, однако суммарный риск и у данной категории пациентов также в значительной степени ассоциирован с коморбидной патологией и тяжестью ее клинического течения.

ХСН является серьезной сердечно-сосудистой патологией, прогрессирующей и имеющей негативное влияние на КЖ и прогноз пациентов [508][510]. ХСН обусловлена нарушением сердечной функции, что приводит к ограничению физической активности, одышке и отекам. ХСН классифицируют на основе уровня ФВ ЛЖ и, соответственно, выделяют три основные группы: ХСНнФВ (СНнФВ), ХСН с промежуточной (или ХСНнФВ) ФВ (СНпФВ) и ХСНсФВ (СНсФВ) [509]. Каждая из этих групп имеет свои особенности в лечении. Это в целом соответствует концепции сердечно-сосудистого континуума, разработанной Dzau V., Braunwald E. [241][242].

Подходы к медикаментозному лечению ХСН при коморбидности. При СНнФВ, рекомендуется применение четырехкомпонентной лекарственной терапии, включающей: иАПФ или АРНИ, ББ, АМКР и иНГТ-2 [242][366]. При этом приоритет отдается использованию АРНИ вместо иАПФ, если позволяет АД и отсутствуют противопоказания. В случае, когда применение иАПФ или АРНИ невозможно, рекомендуется применение БРА, если нет противопоказаний и к этим препаратам [366][509].

Говоря о применении ББ при СНнФВ следует помнить, что мы должны применять один из 4-х ЛП: карведилол, бисопролол, метопролола сукцинат замедленного высвобождения и небиволол. Именно для них имеется достаточное количество доказательств по улучшению прогноза у пациентов с СНнФВ [366][510].

Важно отметить, что в настоящее время в российских рекомендациях для лечения ХСН указан только один иНГТ-2 — дапаглифлозин [509]. Однако, с момента публикации этих рекомендаций были представлены данные исследования Emperor Reduced [511], в котором было показано, что еще один иНГТ-2 — эмпаглифлозин, также улучшает прогноз у пациентов с СНнФВ. Эта информация была внесена в российскую инструкцию к препарату, а также в рекомендации ЕОК от 2023 г. [510].

В лечении СНнФВ кроме применения ЛП важное место также занимают имплантируемые кардиовертеры дефибрилляторы и приборы для проведения сердечной ресинхронизирующей терапии. Направлять для решения вопроса об имплантации таких приборов следует симптомных пациентов с СНнФВ с ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на проводимую медикаментозную терапию [366][512]. Более подробное обсуждение сердечной ресинхронизирующей терапии и имплантируемые кардиовертеры дефибрилляторы не входит в цели данного раздела руководства.

Кроме основных препаратов для лечения СНнФВ, применения имплантируемых кардиовертеров дефибрилляторов и сердечной ресинхронизирующей терапии, при наличии показаний к ним, в случае сохраняющихся симптомов и/или частых декомпенсации можно рассмотреть добавление к терапии дигоксина с целью уменьшения симптомов и снижения риска повторных госпитализации. Следует учитывать низкий класс показаний к применению дигоксина с этой целью (уровень 2B). При назначении дигоксина следует помнить, что надо использовать малые дозы (не более 0,25 мг в сутки) и у женщин, пожилых пациентов и пациентов с сниженной СКФ применять его с особой осторожностью (не более 0.125 мг в сутки) [10]. Cледует также избегать назначения дигоксина при амилоидозе и гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией выносящего тракта. Дигоксин также не рекомендован при гипертрофической кардиомиопатии при ФВ ЛЖ >50% [513].

В последние годы появился новый ЛП для лечения пациентов с ХСН — верицигуат [514]. В исследование VICTORIA [515] препарат снижал риск комбинированной точки "сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу ХСН" у пациентов с клиническими проявлениями ХСН и ФВ ЛЖ <45%, недавно перенесших эпизод декомпенсации ХСН. В европейских рекомендациях по лечению ХСН [366] указано, что препарат рекомендован к рассмотрению (класс показаний 2b) у пациентов c СНнФВ II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), у которых наблюдалось ухудшение клинического течения СН, несмотря на лечение иАПФ (или АРНИ), ББ и АМКР с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу СН. Верицигуат был зарегистрирован в России в марте 2023 г.

Более сложным является вопрос о рекомендациях по лечению больных с СНпФВ. Специальных исследований по лечению таких пациентов не проводилось. В то же время проведенные в последние годы субанализы ранее сделанных исследований по лечению пациентов с ХСН с ФВ ЛЖ >40%, а также мета-анализ исследований по использованию ББ при ХСН показали способность, по крайней мере иАПФ/БРА/АРНИ [384], ББ [516] и АМКР [385], снижать совокупную частоту риска смерти и повторных госпитализаций у пациентов с СНпФВ. Поэтому для лечения этой категории пациентов рекомендуется использовать принципы, фармакологической терапии, положительно зарекомендовавшие себя у больных с СНнФВ. Но если при СНнФВ применение этих препаратов является обязательным (если нет противопоказаний к их приему), то при СНпФВ решение о назначение групп ЛП остается на усмотрение лечащего врача [366][509]. Также следует отметить, что в последнее время появились данные об эффективности применения иНГТ-2 у пациентов с СНпФВ.

При СНсФВ отсутствует разработанная оптимальная схема лечения, поэтому основное внимание уделяется лечению сопутствующих заболеваний и контролю ФР. Однако, в последнее время были опубликованы результаты исследований DELIVER и Emperor Preserved, которые показали, что препараты группы иНГТ-2 — дапаглифлозин и эмпаглифлозин, снижают риск комбинированной точки "сердечно-сосудистая смерть или госпитализация из-за ХСН" у пациентов с СНсФВ. Несмотря на то, что в современных российских [509] и европейских рекомендациях [366] нет указаний по использованию иНГТ-2 при СНсФВ (так как эти рекомендации были разработаны до публикации данных исследований), рекомендации Американской ассоциации сердца (AHA), Американской коллегии кардиологии (ACC) и Американской ассоциации сердечной недостаточности (HFSA) уже учитывают эти результаты и предлагают обсудить возможность применения иНГТ-2 у пациентов с СНсФВ (класс показаний 2a) [517].

Также субанализы исследований TOPCAT [385] и PARAGON позволяют предположить возможность использования антагонистов АМКР, АРНИ у пациентов с СНсФВ с целью снижения риска комбинированной точки "сердечно-сосудистая смерть или госпитализация из-за ХСН". В американских рекомендациях по ХСН [517] рекомендуется обратить внимание на возможность назначения этих ЛП при СНсФВ в особенности у пациентов с ФВ ЛЖ <60% и/или у пациентов с недавней декомпенсацией из-за ХСН (класс показаний IIb).

Вопрос применения ББ при СНсФВ является дискуссионным. Метаанализ данных о применении ББ при ХСН не показал их эффекта на прогноз в зависимости от ФВ ЛЖ [516]. Однако, следует учитывать, что включено было небольшое количество пациентов. В российских рекомендациях указано, что применение ББ с целью лечения СНсФВ возможно рассмотреть (класс показаний 2B), а в современных европейских [366] и американских [517] рекомендациях нет показаний к применению ББ при СНсФВ и эти ЛП могут быть назначены пациентам с СНсФВ в случае наличия других показаний к их приему.

Необходимо отдельно сказать о пациентах с "восстановленной" ФВ ЛЖ, которые исходно относились к группе СНнФВ, но в результате лечения, повысили ФВ ЛЖ до величин >40%. По имеющимся данным прогноз таких пациентов значительно улучшается, при условии продолжения терапии ХСН [366][517].

Несмотря на положительные эффекты препаратов для лечения ХСН, необходимо учитывать их основные побочные эффекты. ИАПФ, АРНИ могут вызывать кашель, артериальную гипотонию и ангионевротический отек. ББ могут вызывать брадикардию, усиление симптомов ХСН при быстром нарастании дозы и утяжеление течения БА. АМКР могут вызывать гиперкалиемию, а иНГТ-2 могут приводить к генитоуринарным инфекциям и артериальной гипотонии. Также при назначение этих ЛП необходимо учитывать наличие ряда коморбидных состояний, что делает важным обсуждение вопроса о лечении пациентов с ХСН в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний.

Наиболее частые варианты коморбидности у больных с ХСН. О частоте сопутствующих заболеваний при ХСН мы можем судить по результатам эпидемиологических исследований и данных медицинских регистров. При этом особое внимание стоит уделить критериям постановки диагнозов, принципам скрининга и диагностики заболеваний, которые могут отличаться в разных странах. В связи с тем, что критерии постановки диагнозов, принципы скрининга и диагностики могут отличаться в разных странах, из имеющейся информации медицинских регистров и эпидемиологических исследований важно учитывать прежде всего данные стран Содружества Независимых Глсударств для более полной оценки ситуации.

Так, по данным регистра Clarify отмечалась выраженная разница доли пациентов с ХСН среди пациентов с ИБС (от 5 до 77%) [518], при этом отмечалась более высокая доля случаев ХСН в России, что, по всей видимости, связано как с особенностями постановки диагноза, включая наличие определенной доли случаев гипердиагностики ХСН, так и с более высокой частотой наличия ФР и недостаточной эффективностью лечения ИБС [519]. В крупном эпидемиологическом исследовании ЭПОХА ХСН доля случаев ХСН в Российской популяции составила 8,2%, при этом 98,7% пациентов с ХСН имели АГ, 63% — ИБС, 16% — ИМ в анамнезе, 10,6% — МИ в анамнезе, 16,6% — СД и 3,1% — пороки сердца [507]. В дополнительном анализе исследования ЭПОХА ХСН была уточнена распространенность ФП в российский популяции. По данным этого исследования распространенность ФП составила 2,1% в популяции и 12,3% среди пациентов с ХСН [520].

По данным регистра РЕКВАЗА частота диагноза ХСН среди пациентов обратившихся в поликлиники Рязанской области с наличием как минимум одного из 4-х диагнозов (АГ, ИБС, ХСН, ФП) составила 73,9% [34] при этом большинство этих пациентов имели сочетание двух и более ССЗ. Анализ пациентов с диагнозом ФП, имевших и не имевших ХСН, также показал высокую частоту наличия сопутствующих заболеваний у пациентов с ХСН [448]. Российское многоцентровое наблюдательное исследование изучившие частоту дефицита железа у пациентов с ХСН (97% из них это госпитализированные пациенты) показало, что у 83,1% пациентов с ХСН имел место дефицит железа [520]. Регистр ОРАКУЛ, включавший пациентов, госпитализированных с синдромом острой декомпенсации СН показал, что 77% включенных пациентов имели ИБС, 55% — АГ, 16% — ХОБЛ, 23% — ХБП, 24% — СД [521].

ХСН и ишемическая болезнь сердца — наиболее частое сочетание. При определении тактики ведения пациентов с СНнФВ и ИБС обязательным в лечение является применение четырехкомпонентной терапии для лечения СНнФВ, а в случае СНпФВ подобное лечение также следует рассмотреть у данных пациентов. Кроме этого, в лечении пациентов с сочетанием ИБС и ХСН важными вопросами являются назначение антиангиальной терапии, решение вопроса о необходимости проведения реваскуляризации миокарда и назначение гиполипидемической терапии.

При выборе антиангинальной терапии, следует помнить, что применение таких препаратов, как верапамил и дилтиазем у пациентов с СНнФВ, противопоказано из-за их негативного влияния на сократительную функцию сердца. Следует учитывать, что совместное применение аспирина и иАПФ может снижать эффективность последних, но несмотря на это их совместное применение при ХСН и ИБС возможно [522], если есть показания к назначению обоих ЛП.

Говоря о реваскуляризации миокарда, следует отметить, что ее проведение целесообразно при клинически значимой стенокардии, несмотря на проводимое лечение, и также у пациентов с СНнФВ с трехсосудистым поражением коронарных артерий следует рассмотреть вопрос о проведении КШ с целью улучшения отдаленного прогноза (класс показаний IIa в российских рекомендациях при ХСН) [509]. По данным 10-летного наблюдения в исследовании STICH [523] было показано, что КШ снижает риск смерти у таких пациентов. Проведение КШ также следует рассмотреть у остальных пациентов с ХСН, руководствуясь общими показаниями к КШ.

ХСН и артериальная гипертония. АГ является наиболее распространенным сопутствующим заболеванием при ХСН. Лечение пациентов с ХСН и АГ направлено на достижение оптимального контроля АД и улучшение функции сердца. В случае пациентов с СНнФВ основными препаратами для снижения АД будут 4 основных класса для лечения СНнФВ и в случае сохраняющегося повышения АД можно рассмотреть добавление к терапии амлодипина. Подобную тактику целесообразно также рассмотреть у пациентов с СНпФВ. У пациентов с СНсФВ лечение АГ должно проводиться по общим принципам лечения АГ, но при этом целесообразно рассмотреть назначение БРА или иАПФ или АРНИ.

В лечении пациентов с сочетанием ХСН и ФП важным является профилактика тромбоэмболических осложнений, решение вопроса о том будут ли осуществляться тактика контроля ритма или контроля ЧСС, а также оптимизация лечения ХСН. Важно помнить, что все препараты для лечения СНнФВ у таких пациентов снижают риск рецидива ФП [459]. Профилактика тромбоэмболических осложнений у таких пациентов проводится по общим принципам для пациентов с ФП [509].

Вопрос о выборе тактики ведения пациентов с сочетанием ФП и ХСН не является однозначным. Так большинство РКИ не показало улучшения прогноза при тактике контроля ритма, по сравнению с тактикой контроля ЧСС у пациентов на фоне приема антикоагулянтов как в целом у пациентов с ФП (AFFIRM [524], RACE [525][526]), так и у пациентов с СНнФВ [527]. Исключением является исследование EAST-AFNET 4 (28% пациентов имели ХСН), в котором было показано снижение риска событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ишемический или геморрагический МИ, госпитализация из-за ухудшения ХСН или ОКС) при применении у пациентов с анамнезом давности возникновения ФП ≤1 года тактики контроля ритма в сравнении с обычным ведением (у большинства пациентов это контроль ЧСС) [528]. Следует отметить умеренный эффект контроля ритма (число людей которых надо пролечить для предотвращения одного события, составило 91 человек), и то, что группе контроля ритма было более тщательное наблюдение за пациентами.

Следует учитывать, что антиаритмические препараты (при СНнФВ — амиодарон), могут оказать негативный эффект на прогноз у пациентов с выраженной ХСН [529]. При этом данные по применению аблации при ФП на фоне ХСН показали хорошие результаты как у пациентов с СНнФВ, так и у пациентов с СНсФВ [530-533], причем как в сравнении с медикаментозным удержанием ритма сердца, так и в сравнении с тактикой контроля ЧСС. Следует учитывать относительно небольшое число включенных пациентов и методологические недостатки проведенного РКИ у пациентов с СНнФВ в исследовании CASTLE AF [534], а также то, что основные данные по пациентам с СНсФВ были получены из субанализа результатов нейтрального исследования CABANA [531].

В настоящее время проведение аблации ФП, как метода удержания синусового ритма у пациентов с сочетанием ФП или ХСН, рекомендовано к рассмотрению российскими [509], американскими [517] и европейскими [366] рекомендациями. Проведение аблации при ФП целесообразно рассмотреть у пациентов, у которых вероятнее всего снижение ФВ ЛЖ и/или ухудшение клинического состояния связаны с тахисистолической формой ФП и при этом есть высокая вероятность успеха аблации и удержания синусового ритма, а также у стабильных пациентов без старческой астении с ХСН, имеющих ФП с наличием симптомов или высокой ЧСС на фоне ритм-урежающей терапии, имеющих как низкую так и сохраненную ФВ ЛЖ. Важно учитывать, что критерии для проведения аблации несколько отличаются в различных рекомендациях.

Для контроля ЧСС при ФП и СНнФВ следует использовать ББ, разрешённые при СНнФВ, а при необходимости — дополнительно назначать дигоксин. В случае пациентов с СНсФВ также возможно рассмотрение вопроса о назначении верапамила (противопоказан при СНнФВ). При назначении дигоксина необходимо помнить, о том, что следует использовать малые дозы и соблюдать меры предосторожности, описанные в разделе "Основы лечения ХСН" [512]. При неэффективности медикаментозного контроля ЧСС и невозможности контроля ритма следует рассмотреть вопрос об имплантации электрокардиостимулятора или прибора для проведения сердечной ресинхронизирующей терапии и аблации атриовентрикулярного узла [366][509].

ХСН и некардиальная патология. ХСН может сочетаться с большим числом хронических некардиальных заболеваний и в данном подразделе акцент сделан на основных состояниях: СД, ХОБЛ, БА, дефицит железа и ХБП.

ХСН и сахарный диабет является одной из важных некардиальных коморбидных патологий при ХСН. У пациентов с ХСН и СД кроме лечения самой ХСН важно достичь оптимального гликемического контроля и предотвратить развитие осложнений. Лечение включает регуляцию уровня глюкозы в крови и мониторирование данного показателя. Основной особенностью в ведение пациентов с ХСН (независимо от типа СД) является целесообразность использования иНГТ-2 у таких пациентов, при этом необходимо избегать назначения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) саксаглиптина и тиазолидиндионов [509].

ХСН и хроническая обструктивная болезнь легких требует особого внимания при выборе лекарственной терапии. ББ потенциально могут ухудшать бронхиальную обструкцию, но их назначение не противопоказано при сочетании ХОБЛ и ХСН [509]. Предпочтение следует отдавать кардиоселективным препаратам (бисопролол, метопролола сукцинат и небиволол).

ХСН и бронхиальная астма. При таком сочетании необходимо тщательно подбирать ЛП, чтобы предотвратить появление и нарастание бронхиальной обструкции и обеспечить эффективный контроль за тяжестью течения ХСН. ББ, широко применяемые в лечении ХСН, могут вызывать сужение бронхов и усиление симптомов БА. В российских рекомендациях по ХСН указано, что ББ противопоказаны при БА [509], в то же время в европейских рекомендациях такого противопоказания нет [366].

В руководстве Global INitiative for Asthma (GINA)²⁴ подчеркивается, что БА не является абсолютным противопоказанием для применения кардиоселективных ББ (таких как бисопролол, метопролола сукцинат или небиволол), при условии учета относительных рисков и преимуществ. В клинической практике рекомендуется начинать лечение с низких доз кардиоселективных ББ с тщательным наблюдением за признаками обструкции дыхательных путей (такими как хрипы, одышка с удлинением выдоха). БА не указана в российских инструкциях к оригинальному препарату "метопролола сукцинат", как противопоказание для его назначения. При этом в инструкции указано, что применение препарата при БА и ХОБЛ требует осторожности.

Одним из дополнительных аспектов ведения пациентов с ХСН является выявление и коррекция дефицита железа. Дефицит железа является распространенным состоянием при ХСН и может быть ассоциирован со снижением физической активности, ухудшением симптомов и прогноза у пациентов. Критерием дефицита железа при ХСН являются: концентрация в крови ферритина <100 мкг/л или насыщение трансферрина <20% при концентрации ферритина 100-299 мкг/л.

При СНнФВ рекомендуется проводить коррекцию дефицита железа внутривенными препаратом железа — "Железа карбоксимальтозат" [509][535], так как эффективность пероральных форм препаратов железа не подтверждена результатами исследования IRON OUT [536]. Применение железа карбоксимальтозата у стабильных пациентов с ХСН с ФВ ЛЖ ≤45% (в том числе не имеющих анемии) приводило к улучшению функционального класса, увеличению переносимости физических нагрузок и улучшению КЖ [537-539]. Также в РКИ AFFIRM-AHF применение железа карбоксимальтозата приводило к снижению риска повторных госпитализации из-за ХСН у пациентов с декомпенсацией ХСН и ФВ ЛЖ ≤45% [540].

В российских рекомендациях 2020 г. применение внутривенного введения железа карбоксимальтозата рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями СНнФВ и при дефиците железа с целью улучшения симптомов ХСН и улучшения КЖ (уровень показаний IIa) [509]. В европейских рекомендациях 2021 г., вышедших после публикации AFFIRM-AHF, также дана рекомендация по применению железа карбоксимальтозата у пациентов, имеющих симптомную ХСН c ФВ ЛЖ <50% и/или указание на недавнюю госпитализацию по причине ХСН, с целью снижения риска повторных госпитализаций (класс показаний IIa) [366]. В настоящее время есть разработанные схемы применения железа карбоксимальтозата у пациентов с СНнФВ и СНпФВ [541]. У пациентов с СНсФВ нет разработанной схемы коррекции дефицита железа и проводить коррекцию следует по общим принципам лечения дефицита железа.

ХСН и хроническая болезнь почек является серьезным проблемным состоянием, которое может привести к прогрессированию обоих заболеваний и ухудшению прогноза пациента. Лечение пациентов с ХСН и ХБП должно быть комплексным и направлено на снижение нагрузки на сердце и почки.

При оценке функции почек у пациентов с ХСН важным показателем является СКФ. При назначении препаратов для лечения ХСН важно учитывать как исходную СКФ, так и ее динамику на фоне назначенной медикаментозной терапии. В таблице 12 указаны данные о возможности применения основных групп ЛП для лечения ХСН в зависимости от СКФ.

Из таблицы 12 следует, что ББ (разрешенные к использованию при СНнФВ) допустимо использовать при любых значениях СКФ, при этом их назначение не должно влиять на динамику СКФ ни сразу после назначения, ни в дальнейшем. В российских инструкциях к применению карведилола, бисопролола и метопролола сукцината почечная недостаточность не является противопоказанием к назначению, но указано, что при выраженной почечной недостаточности эти препараты должны назначаться с осторожностью. В инструкции к небивололу указано, что препарат противопоказан при клиренсе креатинина <20 мл/мин/1,73 м².

У пациентов с проведением диализа следует учитывать, что карведилол не выводится при диализе, а бисопролол и небиволол выводятся в ограниченной степени, в то время как более водорастворимый метопролол выводится при диализе, что может потребовать коррекции дозы у пациентов с проведением диализа [542][543].

Говоря о иАПФ/БРА следует отметить, что, несмотря на возможное транзиторное снижение СКФ в начале лечения, данные препараты можно использовать у пациентов с любыми значениями СКФ, но с оговоркой о слабой доказательной базе по их использованию у пациентов с ХСН и СКФ <15 мл/мин/1,73 м². При принятии решения об их назначении у пациентов с ХБП следует учитывать способ выведения конкретного препарата, рекомендации по коррекции дозы в случае наличия ХБП и проверять наличие противопоказаний и показаний в инструкции к ЛП. Также важно оценивать СКФ в динамике и контролировать уровень калия.

Доказательная база АМКР имеется для значений СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² (таблица 12). И спиронолактон, и эплеренон могут вызвать транзиторное снижение СКФ и не оказывают долгосрочного положительного эффекта на СКФ. Новый препарат группы АМКР — финеренон показал положительный эффект на СКФ у пациентов с СД и ассоциированным с ним поражением почек. Роль финеренона в лечении ХСН в настоящее время изучается в продолжающихся РКИ.

Так как в основные РКИ, изучавшие АРНИ при ХСН (PARADIGM HF и PARAGON HF), включались пациенты с СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м², применение сакубитрил-валсартана следует осуществлять в первую очередь у пациентов с СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² (см. таблицу 1). В российской инструкции указано, что назначение препарата может быть рассмотрено у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² с дополнением о том, что в таком случае начальная доза должна быть 50 мг два раза в день.

Говоря об использовании иНГТ-2 при ХСН следует отметить, что в исследовании DAPA HF с дапаглифлозином нижней границей СКФ была <30 мл/мин/1,73 м², а в исследовании Emperor Reduced <20 мл/мин/1,73 м². Дапаглифлозин и эмпаглифлозин также изучались у пациентов с ХБП, причем в исследовании с дапаглифлозином при ХБП использовался критерий <25 мл/мин/1,73 м². В российской инструкции к дапаглифлозину (обновление от 01.10.2021) указано, что препарат допускается использовать при исходной СКФ ≥25 мл/мин/1,73 м². В последнем обновлении российской инструкции к эмпаглифлозину (21.06.2022) указано, что в случае лечения ХСН допускается использование препарата при СКФ не <20 мл/мин/1,73 м².

Таким образом, при назначении фармакотерапии пациентам с сочетанием ХСН и ХБП важно учитывать границу СКФ для каждого конкретного препарата и помнить, что возможны различия указанного уровня СКФ в инструкции и КР. Важно рассмотреть последнюю версию инструкции. В РФ последние версии инструкции размещаются на сайте государственного регистра ЛС — https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

Необходимо также принимать во внимание, что начало приема иАПФ, БРА, иНГТ-2 требует контроля уровня калия, креатинина и СКФ, так как в начале приема этих ЛП может отмечаться временное снижение СКФ и повышение уровня калия. При этом не всегда подобные изменения требуют коррекции дозы или отмены препаратов (таблица 13).

ХСН и кардиомиопатии. К особой группе пациентов с ХСН относятся различные кардиомиопатии, как наследственные, так и приобретенные. Лечение ХСН в группе пациентов с дилатационной кардиомиопатией не отличается от лечения пациентов с ишемической кардиомиопатией. К отдельной группе, требующей пристального внимания, стоит отнести пациентов с выявленной гипертрофией миокарда. Поскольку утолщение межжелудочковой перегородки может свидетельствовать о ряде заболеваний, требующих специфического лечения (амилоидоз и болезнь Фабри).

Амилоидоз сердца характеризуется накоплением амилоидных фибрилл в интерстициальном пространстве между кардиомиоцитами, что ускоряет повреждение клеток и нарушает их эластичность. Прогрессирующий амилоидоз сердца физиологически характеризуется как рестриктивная кардиомиопатия. Номенклатура системного амилоидоза включает букву "А" для обозначения амилоида, за которой следует аббревиатура белка, который неправильно сворачивается. Подавляющее большинство встречающихся случаев амилоидной кардиомипатии вызвано неправильным сворачиванием одного из двух белков: 1) легкая цепь моноклонального иммуноглобулина, образующаяся при заболеваниях плазматических клеток костного мозга; 2) транстиретин (TTR), также известный как предальбумин, транспортный белок тироксина и ретинола (витамин А), вырабатываемый печенью (органом, главным образом ответственным за выработку циркулирующего TTR), сосудистой оболочкой и пигментированным эпителием сетчатки. Редкие причины кардиоамилоидоза включают амилоидоз сывороточного амилоида А (АА), наследственный аполипопротеин А-1 и аполипопротеин А-4-амилоидоз.

При подозрении на амилоидоз [544] (симметричная гипертрофия миокарда, снижение вольтажа QRS при регистрации ЭКГ, выявление диастолической дисфункции 2 типа, повышение уровня тропонина, значительное повышение уровня NT-proBNP) рекомендовано проведение МРТ сердца с контрастированием [545][546]. При выявлении диффузного субэндокардиального или трансмурального отсроченного накопления гадолиния следует провести дифференциальную диагностику между видами амилодидоза.

Первым этапом рекомендовано проведение иммуногистохимического исследования для выявления повышенной экскреции легких цепей иммуноглобулинов. При положительном ответе — биопсия и выявление белка-амилоида в любой ткани или органе, подтвержденное гистологическим исследованием (окрашивание "конго-красным"). В случае отрицательного результата иммуногистохимии, рекомендовано проведение сцинтиграфии миокарда с соединениями на основе технеция (пирофосфат (Tc-PYP)) для подтверждения диагноза транстерритинового амилоидоза [547]. Неправильное сворачивание и агрегация TTR, по-видимому, усиливаются со старением (за счет еще не полностью охарактеризованных механизмов).

Результаты серии аутопсий пациентов старше 80 лет показывают, что в 25% случаев имеются отложения амилоида TTR (но не у всех в такой степени, которая проявляется клинически) [548]. Неправильное скручивание и агрегация TTR в ATTR-CM происходит в контексте генетически нормального белка (дикого типа), ранее называемого "старческим" ATTRR-CM и теперь более точно охарактеризованная как транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия дикого типа (ATTRwt-CM). Напротив, ATTR, вызванный патогенными вариантами, делающими TTR склонным к неправильному скручиванию, ранее назывался "семейным" ATTR-CM, а теперь более точно определяется как вариант транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии (ATTRv-CM). В настоящее время существуют различные схемы лечения заболевания, которые нашли отражение в консенсусе американского общества кардиологов [544].

Поражение сердца при болезни Фабри относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений [549]. Наиболее характерными признаками болезни Фабри являются гипертрофия миокарда, наличие диастолической дисфункции, нарушений ритма и проводимости сердца. Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3% от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеют гипертрофия миоцитов и фиброз.

Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, кодирующего фермент α-галактозидазу А, соответственно для диагностики болезни Фабри необходимо определение активности α-галактозидазы в пятнах крови. Для всех пациентов со сниженной активностью фермента и для лиц женского пола при клиническом подозрении на болезнь Фабри и при наличии родственников с болезнью Фабри в родословной: выявление мутаций в гене GLA²⁵. Рекомендовано проведение ферментно замещающей терапии всем пациентам мужского пола после верификации диагноза лабораторными методами. Данная терапия способствует снижению массы сердца и уменьшению накопления Gb3 в почках, тогда как влияние на поражение нервной системы установлено в меньшей степени [550][551].

Таким образом, коморбидность у больных с ХСН является распространенным явлением и требует комплексного подхода к лечению. Оптимальная тактика лечения ССЗ, таких как ИБС, АГ и ФП, а также учет наличия хронической некардиальной коморбидности, играют важную роль в улучшении прогноза у пациентов с ХСН. Учет общих должных положений по ведению больных с ХСН, наряду с принятием во внимание индивидуальных особенностей каждого из них, а также регулярное наблюдение врача помогут достичь наилучших результатов и повысить КЖ у данной категории мультиморбидных пациентов.

В целом правильнее говорить о комплексном лечении пациента с мультиморбидностью, в состав которой входит ХСН, а не только о лечении ХСН с учетом коморбидной патологии. Необходимо подчеркнуть, что тяжесть клинического состояния одного и того же мультиморбидного пациента с ХСН в различные периоды времени может быть преимущественно обусловлена различными заболеваниями и сочетаниями заболеваний, входящими в структуру индивидуального профиля мультиморбидности, тяжестью и стабильностью/нестабильностью их клинического течения, что в значительной степени обусловливает наличие компенсации либо декомпенсации СН.

ГЛАВА 2
Хронические болезни органов дыхания, нарушения дыхания во сне и коморбидность

2.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и коморбидность

ХОБЛ — гетерогенное состояние, характеризуемое хроническими респираторными симптомами (одышка, кашель, отхождение мокроты) и обострениями из-за поражения дыхательных путей (бронхит, бронхиолит) и/или альвеол (эмфизема), которые вызывают персистирующее, часто прогрессирующее ограничение воздушного потока²⁶. Обострения и коморбидные состояния являются неотъемлемой частью болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину²⁷.

ХОБЛ развивается в результате взаимодействия генов и факторов окружающей среды, приводящего к повреждению легких и/или нормальных процессов их развития/старения. Основными ФР ХОБЛ являются курение табака, других веществ, содержащих никотин, марихуаны, вдыхание токсичных частиц и газов, загрязняющих воздух окружающей среды, в том числе в быту и на производстве. К ФР развития ХОБЛ также относят пренатальное курение матери, низкий вес при рождении, хронический бронхит, БА и бронхиальную гиперреактивность, частые респираторные инфекции, особенно в детстве, туберкулез. Генетическим ФР ХОБЛ являются мутации в гене SERPINA1, приводящие к дефициту α1-антитрипсина, но он встречается редко; вклад других генетических факторов требует дальнейшего изучения²⁸ [552][553]. Принципиально важно то, что ХОБЛ является заболеванием, развитие которого можно предотвратить путем влияния на модифицируемые ФР, многие из которых связаны с развитием и других заболеваний, например, ИБС, АГ, рака.

Распространенность ХОБЛ в мире составляет 10,3% (95% ДИ 8,2%; 12,8%)²⁹ [553]. Есть обоснованные предположения, что рост распространенности курения в ряде стран, включая применение таких средств доставки никотина и других потенциально опасных веществ, как вейпы, айкосы и т.д., будет увеличивать распространенность ХОБЛ и ассоциированных с ней заболеваний.

В РФ по данным популяционного исследования GARD распространенность ХОБЛ составляет 15,3% (2014 г.) [555]; исследование RESPECT, проведенное в северо-западной части РФ, показало меньшую распространенность заболевания — 6,8%: среди мужчин — 13,2%, среди женщин — 3,8% (2016 г.) [556]. Распространенность ХОБЛ отличается в разных странах, отдельных их регионах и зависит как от распространенности ФР, так и точности ее диагностики, использования спирометрии с бронходилатационным тестом, и требует дальнейшего уточнения. Помимо высокой распространенности ХОБЛ среди возрастных групп старше 40 лет, заболевание является одной из лидирующих причин смерти в странах с высоким и средним уровнем дохода по данным ВОЗ³⁰. При этом существенная часть пациентов с ХОБЛ умирает от ССЗ и онкологических заболеваний, также являющихся лидерами в списке 10 основных причин смерти в мире.

В РФ экономический ущерб от ХОБЛ составляет 0,2-0,3% внутреннего валового продукта. В структуре экономического ущерба превалируют потери вследствие снижения производительности труда, обусловленные преждевременной смертью (86%) [557].

2.1.1. Наиболее частые варианты коморбидности при хронической обструктивной болезни легких

ХОБЛ ассоциирована с многими заболеваниями: атеросклерозом, ИБС, ХСН, нарушениями ритма сердца (включая ФП), ТЭЛА, СД, остеопорозом, анемией, депрессией и другими, а также с риском ССО. Сочетание ХОБЛ с другими ХНИЗ ухудшает прогноз больного. У пациентов с ХОБЛ часто встречается мультиморбидность, усугубляющая риск неблагоприятных исходов. Взаимосвязь ХОБЛ и других ХНИЗ обусловлена наличием системного воспаления, выраженность которого усиливается при обострениях, сохранении воздействия ФР. Системное воспаление, проявляющееся увеличением уровня фибриногена, С-реактивного белка, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, изменениями уровней других маркеров, а также оксидативный стресс, характерный для ХОБЛ, приводят к ремоделированию сосудов, активации прокоагулянтных и других факторов [558-564]. Прогностическим биомаркером, связанным с риском обострения и смерти у больного ХОБЛ, является фибриноген [565-567].

Сопутствующие заболевания у больного ХОБЛ и их плохой контроль могут быть ассоциированы с риском обострений ХОБЛ, а также имитировать обострение. Кроме того, при обострении ХОБЛ могут развиваться ССО (ИМ, МИ, СН), нарушения ритма сердца, ТЭЛА, ухудшение течения СД, другие заболевания и их осложнения. Это требует своевременной и точной дифференциальной диагностики для оказания адекватной медицинской помощи, благоприятного исхода острых событий. Отдельно выделяют заболевания, способные ухудшать течение ХОБЛ, приводить к обострениям, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), патологии носоглотки, нарушения дыхания во сне.

Сосуществование у больного ХОБЛ ССЗ и других заболеваний обусловливает критически важную необходимость разработки стратегии регулярных скрининговых обследований с целью своевременной диагностики коморбидности у больных ХОБЛ.

ХОБЛ и дислипидемия. Данных о распространенности гиперлипидемий, дислипидемий у больных ХОБЛ относительно немного. Имеющиеся свидетельствуют, что гиперлипидемии встречаются у 40-60% и более пациентов с ХОБЛ [568][569], а назначение гиполипидемических препаратов может быть относительно редким, несмотря на наличие показаний [570]. Результаты ретроспективного исследования выявили более низкую частоту пневмоний и летальных исходов у пациентов с ХОБЛ и гиперлипидемией при сравнении с пациентами с изолированным течением ХОБЛ [571]. Была установлена связь гиперлипидемии при ХОБЛ с более низким внутригрудным объемом газа и более высоким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) [569]. Следует также отметить, что гиперлипидемия положительно коррелирует с ИМТ [572].

При этом применение статинов, основанное на показаниях к их назначению, приносит дополнительную пользу пациентам с ХОБЛ за счет снижения риска обострений, снижения уровня С-реактивного белка и давления в легочной артерии (флувастатин и аторвастатин более эффективны в снижении С-реактивного белка и ЛГ у больных ХОБЛ), улучшения функции внешнего дыхания (ФВД), уменьшения риска обострения ХОБЛ (на 16-28%) и смерти от всех причин, в том числе от ССЗ [569][573-575]. Это связывают с плейотропными противовоспалительным и антиоксидативным эффектами данной группы препаратов, улучшением функции эндотелия [576-580].

Рекомендуется у каждого пациента с ХОБЛ оценивать наличие показаний к применению гиполипидемических препаратов и контролировать их использование в соответствии с актуальными рекомендациями по нозологии.

ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда. Распространенность ИБС у пациентов с ХОБЛ варьирует от 20% до 60% и более и превышает таковую в общей популяции [581-586]. Это можно объяснить не только общностью ФР данных заболеваний, например, курения. Формирующееся при ХОБЛ системное воспаление способствует развитию и прогрессированию атеросклероза, который приводит к возникновению ИБС [587]. Установлено, что уровень С-реактивного белка >5 мг/л связан с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий.

По некоторым данным частота ИБС у мужчин с ХОБЛ выше, чем у женщин [588]. Пациенты с ХОБЛ являются группой риска стенокардии и ИМ, наличия высокого уровня коронарного кальция [584][585][589]. Тем не менее, наличие ИБС не коррелирует с тяжестью ХОБЛ, что, по-видимому, указывает на роль ХОБЛ как пускового фактора развития ИБС [586]. Риск ИМ особенно высок в группах пациентов молодого возраста — от 35 лет и старше.

В одном из исследований в этой возрастной группе риск ИМ был в 10,34 раза выше (95% ДИ 3,28-32,60; p<0,001), а у лиц старше 75 лет — в 1,34 раза выше (95% ДИ 1,03-1,73; p<0,001) по сравнению с больными без ХОБЛ [589]. При наличии сопутствующей ХОБЛ осложнения ИМ наблюдаются чаще, в 44,6% случаев, а при тяжелой ХОБЛ — в 71,3% случаев. У пациентов без заболеваний легких данный показатель равен 28,6% [590]. Анализ электрокардиограмм у пациентов с ХОБЛ позволил обнаружить признаки перенесенного ИМ у 27,6% обследованных, однако только в трети случаев в диагнозе этих пациентов фигурировал постинфарктный кардиосклероз [591]. Известно, что наличие ИБС увеличивает длительность обострений ХОБЛ [592]. У пациентов с ХОБЛ проявлением хронической ИБС может быть безболевая ишемия миокарда [593][594], которая должна быть своевременно диагностирована из-за высокого риска ССО и летального исхода. При наличии у больного ХОБЛ и ИБС, и АГ усиливается выраженность симптомов ХОБЛ, более выраженно снижается переносимость физических нагрузок, наблюдаются гипоксемия, процессы ремоделирования миокарда, диастолическая дисфункция обоих желудочков, что приводит к увеличению риска летального исхода [564].

Рекомендуется у каждого пациента с ХОБЛ оценивать ССР, а при повышенном риске — проводить диагностический поиск/исключение ИБС. Медикаментозная и немедикаментозная профилактика ИБС у больного ХОБЛ, как и лечение и профилактика ХОБЛ при наличии ИБС, проводятся в соответствии с КР по каждой нозологии³¹.

ХОБЛ и хроническая сердечная недостаточность. ХСН у пациентов с ХОБЛ встречается в 20-70% случаев, наиболее часто — в старших возрастных группах и при тяжелом течении ХОБЛ [568][595-598], в некоторых исследованиях отмечалась реже у мужчин, чем у женщин с ХОБЛ [588]. Курение табака, которое служит основным ФР ХОБЛ, также увеличивает риск развития ХСН на 50% [599]. Cогласно европейским КР по ведению пациентов с ХСН, ХОБЛ является причиной развития данного синдрома в 13% случаев [248]. Наличие ХОБЛ у пациентов с ХСН способствует удлинению периода госпитализации и повышает вероятность повторного стационарного лечения и летального исхода [600][601]. Регистрируют как систолическую, так и диастолическую ХСН. При этом по данным большинства исследований среди пациентов с ХОБЛ и ХСН преобладает фенотип ХСНсФВ, а частота регистрации систолической дисфункции ЛЖ составляет от 10% до 46% [602-606]. Недиагностированная ранее СН может скрываться под маской обострения ХОБЛ (имитировать его) также, как и присутствовать при обострении [607][608]. Летальные исходы у пациентов с ХОБЛ независимо ассоциированы с низкой ФВ ЛЖ [609].

Рекомендуется регулярная оценка клинических и лабораторно-инструментальных признаков СН у больных ХОБЛ. Профилактика СН у больных ХОБЛ заключается в своевременной профилактике ФР ХОБЛ и ССЗ, ранней диагностике ХОБЛ, СН и их вторичной профилактике.

ХОБЛ и нарушения ритма сердца. Нарушения ритма в среднем встречаются у 10-20% пациентов с ХОБЛ и типичны для больных ХОБЛ при тяжелом течении заболевания [610-614]. OR возникновения нарушений ритма у пациентов с ХОБЛ составляет 1,76 по сравнению с пациентам без ХОБЛ и БА [585]. В качестве факторов, способствующих возникновению аритмий в данной группе пациентов, была доказана роль гипоксии и гиперкапнии наравне с формирующимся системным воспалением, легочной гипертензией (ЛГ), диастолической дисфункцией сердца и влиянием β₂-агонистов [610]. Наиболее часто встречается ФП, которая независимо ассоциирована с ХОБЛ, с низким ОФВ₁ и существенно ухудшает прогноз.

В одном из исследований риск новых случаев ФП был в 1,8 раз выше при значении ОФВ₁ 60-80% от должных значений по сравнению с ОФВ₁ ≥80%, а риск госпитализаций по поводу ФП был выше в 1,3 раза при ОФВ₁ 60-80% от должного, и в 1,8 раз при ОФВ₁ <60% по сравнению с ОФВ₁ ≥80% [611]. ФП может быть спровоцирована обострением ХОБЛ или сама стать триггером обострения. Например, среди госпитализированных с обострением ХОБЛ пациентов у 21,7% был пароксизм ФП, при этом частота развития пароксизма ФП была значительно выше у пациентов с более низким ОФВ₁ (57,1±7,5% против 76±8,3%; p<0,05) и более высоким уровнем PaCO₂ (70,6±5,3 мм рт.ст. против 50,1±3,5 мм рт.ст.; р <0,05) [615]. Увеличение продолжительности зубца P и интервала P-Q на электрокардиограмме служат предикторами ФП у пациентов с ХОБЛ [616]. Мультифокальная предсердная тахикардия относительно редко регистрируется в общей популяции и в большинстве случаев ассоциирована с дыхательной недостаточностью и с ХОБЛ, её возникновение провоцируется обострением заболевания. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ чаще наблюдаются эпизоды неустойчивой и устойчивой желудочковых тахикардий [617][618].

Исследования прошлых лет демонстрировали, что препараты, используемые для лечения ХОБЛ могут обладать проаритмогенным эффектом [619][620]. Однако есть доказательства, что рекомендуемые в настоящее время для регулярной терапии ХОБЛ длительно действующие β₂-агонисты, длительно действующие м-холинолитики, а также ингаляционные ГКС, в целом имеют хороший профиль безопасности [569][576-584]. По мнению экспертов международного комитета GOLD наличие ФП не должно влиять на терапию ХОБЛ, однако требуется уделять дополнительное внимание пациентам, использующим короткодействующие β₂-агонисты и теофиллин — препараты, которые могут вызывать ФП и затруднять контроль над частотой сокращения желудочков сердца³² [620-632].

Целесообразно в рутинной практике своевременно диагностировать нарушения ритма сердца у пациентов с ХОБЛ и принимать соответствующие КР решения по их профилактике и терапии.

ХОБЛ и артериальная гипертония. АГ является наиболее частым сопутствующим заболеванием у больного ХОБЛ, влияющим на прогноз, встречающимся у 40-80% и более пациентов с разной степенью обструкции дыхательных путей [356][568]. По некоторым данным АГ может чаще регистрироваться у женщин с ХОБЛ, чем у мужчин [588]. При оценке влияния уровня АД на риск смерти от всех причин у пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести, как с ССЗ, так и без ССЗ (n=16 485), были получены U-образные зависимости: САД <120 мм рт.ст. и ≥140 мм рт.ст., а также ДАД <80 мм рт.ст. и ≥90 мм рт.ст. ассоциировалось с повышенным риском. Риски сердечно-сосудистых событий соответствовали закономерностям смертности от всех причин [633].

У большинства пациентов с ХОБЛ регистрируют суточный ритм АД non-dipper, который ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, повышенной концентрацией С-реактивного белка и повышенным риском ССЗ [634]. В небольшом наблюдательном исследовании было показано, что у больных АГ, получающих регулярную АГТ, наличие ХОБЛ связано с наличием прогностически неблагоприятных фенотипов АД — скрытой неэффективности лечения АГ и неконтролируемой АГ, с повышенной вариабельностью и недостаточной степенью ночного снижения АД [570][635]. Это обуславливает у больных ХОБЛ необходимость более строгого контроля уровня как клинического, так и амбулаторного АД, в том числе с помощью суточного мониторирования АД, достижения и удержания целевых значений.

Профилактика и лечение АГ у больного ХОБЛ осуществляются в соответствии с утвержденными рекомендациями по АГ³³.

ХОБЛ, каротидный атеросклероз, мозговой инсульт и цереброваскулярная болезнь. Вероятность наличия атеросклероза сонных артерий, цереброваскулярной болезни и риск инсульта у пациентов с ХОБЛ выше, чем у пациентов без ХОБЛ. Увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, как и других, снижение эластичности, повышение упругости взаимосвязаны с гипоксемией, системным воспалением и дисфункцией эндотелия. Сочетание ХОБЛ с АГ усугубляет поражение сонных артерий в большей степени, чем бедренных [564]. В одном из метаанализов, посвященном оценке субклинического атеросклероза каротидных артерий у больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой, было показано, что толщина комплекса интима-медиа сонных артерий при ХОБЛ больше (средняя разница 0,201 мм; 95% ДИ 0,142-0,260; р<0,001) и чаще встречаются атеросклеротические бляшки OR 2,503 (95% ДИ 1,333-2,175; p<0,0001). В этом же исследовании была продемонстрирована прямая зависимость между степенью обструкции дыхательных путей и наличием атеросклеротической бляшки [589]. В небольшом исследовании частота субклинического атеросклероза у пациентов с ХОБЛ была в 3 раза выше и составляла 38,7% (в группе контроля 13,7%) [636][637].

В крупном популяционном исследовании OR развития МИ у больных ХОБЛ был 3,34 (95% ДИ 3,21-3,48) и оказался наиболее высок в группе именно молодых пациентов с ХОБЛ, продолжающих курить: в подгруппе 35-44 года 5,1 (95% ДИ 2,6-9,9), 45-54 года 2,2 (95% ДИ 1,7-3,0), 55-64 года 2,0 (95% ДИ 1,7-2,2), 65-74 года 1,2 (95% ДИ 1,1-1,3), а у курильщиков с ХОБЛ старше 74 лет отсутствовал — 1,0 (95% ДИ 0,9-1,1) [589]. В среднем, МИ любого типа (ишемический, кардиоэмболический, геморрагический) и ТИА регистрируют у 4,8-9,9% пациентов с ХОБЛ [585][589][638][639]. Чем ниже ОФВ₁, тем более высока вероятность МИ и ассоциированного с ним летального исхода [640-642]. Крупный метаанализ 30 исследований (2017 г.) подтвердил бóльшую распространенность инсульта у больных ХОБЛ, но не подтвердил, что именно ХОБЛ является независимым ФР инсульта [641]; по-видимому, вероятность МИ у больных ХОБЛ повышена в связи с системным воспалением и наличием других ФР, включая АГ и ФП [351][600]. Обращает внимание связь между обострением ХОБЛ и в 6,6 раз повышенным OR инсульта [351].

Хроническая церебральная ишемия у больных ХОБЛ может быть связана с "болезнью малых сосудов", обусловленной гипертонической или атеросклеротической микроангиопатией, ассоциирована с возрастными когнитивными и функциональными нарушениями. Распространенность и выраженность проявлений цереброваскулярной болезни у больных ХОБЛ зависят от степени тяжести заболевания и возраста [643-646]. Наличие когнитивных нарушений, последствий ОНМК может влиять на приверженность к терапии ХОБЛ и точность соблюдения техники ингаляций, что ухудшает качество лечения и прогноз.

Рекомендуется ранняя диагностика у больных ХОБЛ субклинического атеросклероза, других ФР ССЗ и их профилактика, начиная с самого молодого возраста, ранняя диагностика когнитивных нарушений. Следует уточнять приверженность к терапии и точность техники ингаляций, привлекать помощников для соблюдения адекватной терапии ХОБЛ у пациентов с неврологическими дефицитами, выбирать более приемлемый тип прибора для ингаляций и тактики ведения.

ХОБЛ и аневризма аорты. Аневризма аорты встречается у 4-11% больных ХОБЛ [647-649]. Если в среднем распространенность аневризмы аорты у больных ХОБЛ примерно равна таковой в общей популяции, то у пациентов старше 65 лет, она встречается примерно в 2 раза чаще [650]. Риск смерти от аневризмы брюшного отдела аорты у больных ХОБЛ выше, чем у пациентов без ХОБЛ, однако связи послеоперационного летального исхода с самой ХОБЛ не выявлено. Наличие разрыва аневризмы более чем в 2 раза повышает OR смерти после хирургического вмешательства у больного с ХОБЛ [651]. Пациенты с ХОБЛ и аневризмой аорты обычно старше, чаще мужского пола (OR 2,98), болеют ССЗ (OR для ИБС 2,81, заболеваний артерий 2,47) [650]. Это также подтверждается данными, которые указывали на бо́льшую связь маркеров воспаления, чем показателей функции лёгких с возникновением аневризмы аорты у пациентов с ХОБЛ [652]. Однако тяжесть течения ХОБЛ также связывают с риском аневризмы аорты, который возрастает по некоторым данным при ОФВ₁ <55% от должного [653]. Имеются также сведения, что у больных ХОБЛ весьма вероятна аневризма аорты, особенно в случае выраженной деструкции легочной ткани (эмфиземы) и кальцификации аорты по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Таким пациентам целесообразна визуализация брюшного отдела аорты [654].

У пациентов с ХОБЛ целесообразны ранняя профилактика и диагностика атеросклероза, включая оценку состояния грудного и брюшного отделов аорты, особенно в старших возрастных группах, при коморбидных ССЗ и выраженной эмфиземе легких.

ХОБЛ и заболевания периферических артерий. Частота атеросклероза периферических артерий у больных ХОБЛ существенно превышает таковую у пациентов без ХОБЛ и может достигать 9% (в одном из исследований — 8,5% против 1,8% у пациентов без ХОБЛ). Более трети больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ, могут иметь атеросклероз периферических артерий [655]. Эти заболевания связаны между собой независимо от статуса курения [656].

Атеросклероз артерий нижних конечностей у больных ХОБЛ зачастую приводит к окклюзирующему поражению и необходимости реваскуляризаций, сочетается с поражением коронарных артерий, существенно ограничивает физическую активность пациентов, ухудшает КЖ [655][656], функциональные возможности больного и общий статус здоровья; в этой группе пациентов выше летальность, чем у пациентов с отдельными данными заболеваниями [656]. При этом две трети пациентов с ХОБЛ и подтвержденным атеросклерозом периферических артерий не имеют жалоб, связанных с этим заболеванием, что повышает вероятность его гиподиагностики [657]. Сведений об атеросклерозе артерий верхних конечностей у больных ХОБЛ недостаточно, случаи клинически значимого поражения относительно редки [658][659].

Рекомендуется у пациентов с ХОБЛ оценивать в рутинной практике периферические артерии для точного понимания риска сосудистых событий и комплексной оценки функциональных нарушений³⁴. Профилактика и лечение атеросклероза артерий конечностей осуществляются у больного ХОБЛ в соответствии с актуальными рекомендациями по нозологии.

ХОБЛ и тромбоэмболия легочной артерии. Риск ТЭЛА у больного ХОБЛ повышен примерно в 5,5 раз. ТЭЛА чаще встречается при обострении ХОБЛ, особенно у госпитализированных пациентов, у которых повышен риск тромбоза глубоких вен. Среди них ТЭЛА может регистрироваться до 5,9% случаев [660-662]. При этом ХОБЛ относится к заболеваниям, которые могут маскировать проявления ТЭЛА [663]. Есть данные о том, что ТЭЛА может встречаться у больных ХОБЛ без признаков тромбоза глубоких вен, но с сопутствующей ХБП или СД [664]. Указанные факторы приводят к гиподиагностике ТЭЛА в данной группе больных. При посмертном исследовании ТЭЛА регистрируют у 28-51% пациентов с ХОБЛ [663].

У больных ХОБЛ необходима оценка риска ТЭЛА и проведение мер профилактики, включая назначение антикоагулянтов при наличии показаний [665][666].

ХОБЛ и лёгочная гипертензия. ЛГ у больных ХОБЛ регистрируется чаще при тяжелой обструкции дыхательных путей, с левожелудочковой ХСН, ОАС, у перенесших ТЭЛА [667-669]. ЛГ является независимым предиктором повторной госпитализации у пациентов с ХОБЛ [670]. В развитии ЛГ участвуют различные механизмы, включая дисфункцию эндотелия и деструкцию легочной ткани, которые развиваются в условиях гипоксии, воспаления и респираторного ацидоза [671][672]. В 2013 г. предложена классификация коморбидности ХОБЛ и ЛГ, в которой выделяют группу со средним давлением в легочной артерии ≥25 мм рт.ст. и группу с тяжелой ЛГ, когда среднее давление в легочной артерии ≥35 мм рт.ст. либо ≥25 мм рт.ст., но с наличием низкого сердечного индекса <2,0 л/мин/м² [673].

Некоторые исследования свидетельствуют о большой распространенности ЛГ у больных ХОБЛ, до 38% [674], однако этих данных недостаточно для точной оценки. При этом тяжелая ЛГ у пациентов с ХОБЛ встречается относительно редко. Это сочетание заболеваний может рассматриваться как отдельный фенотип пациентов с ХОБЛ, для которых характерно значительное снижение толерантности к физическим нагрузкам и ухудшение прогноза [675]. В исследовании, которое включало 998 пациентов с ХОБЛ (средний ОФВ₁ 33% от должного), находящихся на стационарном лечении из-за дыхательной недостаточности, доля пациентов с тяжелой ЛГ составляла 2,7% [676]. Как правило, прогрессирование ЛГ при ХОБЛ медленное и увеличение среднего давления в легочной артерии составляет 0,4 мм рт.ст. в год [677].

Предикторами летальности больных ХОБЛ с ЛГ являются выраженность клинических симптомов по тесту CAT (таблица 14) и шкале Борга, частота обострений ХОБЛ, размеры правого предсердия, уровень СДЛА, концентрация в крови С-реактивного белка, фибриногена, N-концевого натрийуретического пептида С- и В-типа. Выживаемость больных ХОБЛ при сочетании с ЛГ зависит от степени тяжести заболевания [677]. Имеются данные о связи длительного применения статинов с меньшим риском ЛГ у больных ХОБЛ [578-580].

Целесообразно исключать другие причины ЛГ у больных ХОБЛ, например, первичные и метастатические поражения легких и средостения, постлучевые фиброзы, интерстициальные заболевания легких, васкулиты и перечисленные выше, прежде чем констатировать связь ЛГ с ХОБЛ. Профилактика ЛГ при ХОБЛ заключается в ранней диагностике и профилактике ФР ХОБЛ, лечении ХОБЛ и сопутствующих заболеваний и состояний в соответствии с КР, в профилактике и ранней диагностике ХСН, ОАС, ТЭЛА, других заболеваний, ассоциированных с ЛГ.

ХОБЛ и рак лёгкого (РЛ) имеют сходные механизмы развития патологического процесса в бронхах и легочной паренхиме, обусловленные систематическим повреждающим воздействием табака и продуктов загрязнения окружающей среды в сочетании с генетической (наследственной) предрасположенностью [678][679]. РЛ занимает первое место по распространенности у мужчин (16,3% от всех впервые диагностированных опухолей) и десятое место у женщин (3,8%). В РФ в 2015 г. заболеваемость РЛ составила 55 157 человек³⁵. По частоте регистрации летальных исходов РЛ занимает ведущую позицию, составляя 25% в структуре смертности от ЗНО [680].

Согласно эпидемиологическим данным, у курильщиков с ХОБЛ заболеваемость РЛ в 4-5 раз выше, чем у курильщиков без ХОБЛ, имеющих нормальную ФВД, несмотря на возраст и стаж курения [681-683]. При этом, по некоторым данным, около 20% случаев РЛ при ХОБЛ остаются не диагностированы [684]. По результатам исследования отдельных сочетаний РЛ и ХОБЛ (118 пациентов, период наблюдения 6 лет) плоскоклеточный рак диагностирован в 54,2% случаев, периферический рак легкого — в 45,8%, аденокарцинома — в 34,7%, мелкоклеточный рак — в 5,9%, нейроэндокринный карциноидные опухоли — в 2,5%, крупноклеточный рак — в 1,7% [678]. Признаки бронхиальной обструкции определяются у 40-70% пациентов с установленным раком легких [685].

Пятилетняя выживаемость у больных РЛ с ХОБЛ существенно ниже (38%), чем у пациентов без ХОБЛ (54%), а смертность выше (63% и 45%, соответственно) [681]. Было показано, что умеренное снижение ОФВ₁ является предиктором рака легких, увеличивая риск его развития в 1,3 раза (95% ДИ: 1,05-1,62) у мужчин и 2,6 (95% ДИ: 1,30-5,31) раза у женщин [686].

Выделяют следующие ФР, связанные со смертностью у пациентов с ХОБЛ и РЛ: возраст пациента, морфологический вид опухоли, более распространенные стадии по размеру первичной опухоли и ее локализации (по классификации TNM), выраженность метастазирования (по классификации TNM), более тяжёлая одышка (по шкале mMRC, таблица 15), гипоксемия, наличие ателектазов, эпизодов пневмонии и метастазов некоторых локализаций (поражение плевры, надпочечников, отдаленных нерегиональных лимфатических узлов, костей скелета). Хирургическое лечение первичной опухоли может способствовать лучшей выживаемости больных РЛ и ХОБЛ [678].

Исследование генетических факторов, способных повышать вероятность возникновения указанных патологий, позволили установить роль генотипа CHRNA5 AA в повышенной чувствительности организма к воздействию табака, а также увеличении риска развития ХОБЛ и рака легких [687]. Кроме генетических, существует ряд эпигенетических механизмов, главным образом связанных с курением, которые приводят к изменению экспрессии генов и тем самым способствуют развитию ХОБЛ и рака легких [685].

С целью профилактики развития РЛ пациентам с ХОБЛ рекомендуется отказ от курения любого вида, активного и пассивного, использование современных средств защиты при контакте с веществами, обладающими канцерогенным действием: асбестом, хромом, никелем, кадмием, мышьяком, дизельным топливом и прочими с целью первичной профилактики³⁶. Вторичная профилактика направлена на выявление злокачественных опухолей на ранних стадиях [683].

ХОБЛ и нарушения дыхания во сне. В ночной период даже у здоровых людей во время сна физиологические механизмы способствуют развитию гиповентиляции. Этот физиологический процесс усугубляется при ХОБЛ [688]. У больных с ХОБЛ REM-зависимая альвеолярная гиповентиляция более выражена, чем у здоровых добровольцев, что приводит к длительным эпизодам ночной гипоксемии.

Частота ОАС у больных ХОБЛ, не имеющих симптомов ОАС, может составлять >50% и увеличивается со степенью тяжести ХОБЛ [689][690]. Однако доля пациентов с ОАС и ХОБЛ статистически не отличается от таковой среди пациентов без сопутствующей ХОБЛ [591][691]. Риск развития ОАС зависит от фенотипа ХОБЛ: у пациентов с эмфизематозным фенотипом чаще наблюдается снижение ИМТ, в то время как пациенты с преимущественно бронхитическим типом ХОБЛ часто имеют повышенный ИМТ, что ассоциировано с увеличением жировой ткани в области шеи и повышением риска развития ОАС. ОАС дополнительно снижает КЖ больных ХОБЛ, ухудшает прогноз, включая риск смерти от любых причин, кроме ХОБЛ, повышает риск ТЭЛА и других ССЗ [669][692-694]. ОАС у пациентов с ХОБЛ характеризуется более частыми эпизодами десатурации, большей продолжительностью общего времени сна с гипоксемией и гиперкапнией, чем ОАС у пациентов без ХОБЛ [695]. При ХОБЛ апноэ характеризуются более выраженной гипоксемией, гиперкапнией и сопровождается большими значениями среднего давления в легочной артерии, что повышает риск развития дыхательной недостаточности и правожелудочковой ХСН [696]. В дневные часы у больных ХОБЛ и ОАС более низкие значения РаО₂, чем у пациентов с ОАС без ХОБЛ [697]. При сочетании ОАС и ХОБЛ чаще диагностируется ЛГ, чем у пациентов с каждым из этих заболеваний по отдельности, чаще развивается ремоделирование правых отделов сердца [667-669]. ОАС связано с системным воспалением [698-700]. Выраженность ОАС усугубляется при респираторных инфекциях, обострении ХОБЛ и других заболеваниях. Лечение ОАС снижает риск смерти, частоту госпитализаций в связи с ХОБЛ, вносит вклад в более быстрое снижение активности системного воспаления, в том числе при обострении ХОБЛ и после него [701-705].

Целесообразно в рутинной практике осуществлять диагностику и профилактику ОАС у пациентов с ХОБЛ в соответствии с имеющимися рекомендациями по ОАС.

ХОБЛ и бронхиальная астма. Распространенность БА у пациентов с ХОБЛ относительно невелика и составляет в США 4,3%, в Германии — 5,0%, в Италии — 6% [706-708]. Симптомы, характерные для коморбидного течения ХОБЛ и БА встречаются относительно часто: у 30% с ХОБЛ и 26% с БА [709-711]. Чаще всего ХОБЛ присоединяется к БА у пациентов старше 40 лет, имеющих длительное воздействие ФР (курение, профессиональные и бытовые вредные факторы) [711]. Среди пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА обнаружено более раннее начало развития ХОБЛ, чем при изолированном течении данного заболевания [712]. Сочетанное заболевание протекает тяжелее, обострения развиваются чаще, чем при изолированной БА или ХОБЛ, снижается эффективность ГКС, прогрессирует дыхательная недостаточность [713][714]. При подозрении на наличие у больного сосуществования ХОБЛ и БА ингаляционная терапия должна обязательно включать ИГКС³⁷.

Профилактика ХОБЛ у больного БА заключается в правильном лечении БА и устранении других ФР ХОБЛ.

ХОБЛ, метаболический синдром и сахарный диабет. Манифестацию МС и СД чаще отмечают у пациентов с ХОБЛ, чем без ХОБЛ [365]. Более чем у 30% больных ХОБЛ может быть МС. Основные компоненты МС у больных ХОБЛ — АГ (56%), гипергликемия (44%), абдоминальное ожирение (39%). У пациентов с ХОБЛ и МС выше ИМТ и ОФВ₁, среди них чаще встречаются женщины, чем при отсутствии МС [715]. Было обнаружено, что пациенты с ХОБЛ и избыточной МТ или ожирением 1 степени имеют более благоприятный прогноз в отношении обострений ХОБЛ и выживаемости. Этот феномен известен как "парадокс ожирения" [716]. Имеющиеся данные указывают, что бо́льшая мышечная масса у пациентов с ХОБЛ и высоким ИМТ соответствовала лучшей выживаемости в период обострения, так как эти пациенты легче переносили потерю мышечной ткани [717]. Дополнительными защитными свойствами обладает бурая жировая ткань, которая подавляет системное воспаление при ХОБЛ, что также может способствовать улучшению прогноза [718][719]. Однако при сочетании ХОБЛ с СД 5-летний риск смерти выше, чем при ХОБЛ без СД, особенно при более тяжелой обструкции дыхательных путей [356].

Профилактика, диагностика и лечение МС и СД у больных ХОБЛ осуществляются как обычно [715].

ХОБЛ и остеопороз. Остеопороз зачастую не диагностируют у пациентов с ХОБЛ [720], хотя его частота весьма велика в данной группе больных [720][721], а наличие остеопороза прямо ассоциировано с ССР [722]. По имеющимся данным частота остеопороза у пациентов с ХОБЛ достигает 38% и превышает распространенность остеопороза в общей популяции в 2-5 раз [723]. При оценке минеральной плотности кости (МПК) было обнаружено ее снижение у 58% пациентов с ХОБЛ, а при тяжелой ХОБЛ — у 84% [723]. ФР остеопороза у пациентов с ХОБЛ являются как общие (курение, снижение физической активности, низкий ИМТ/саркопения), так и специфические факторы, характерные для ХОБЛ (системное воспаление, прием ГКС, дефицит витамина Д, гипоксия/гиперкапния, анемия и др.) [724][725].

Профилактика и лечение остеопороза у больных ХОБЛ могут вносить положительный вклад и в сердечно-сосудистый прогноз, осуществляются согласно соответствующим рекомендациям.

ХОБЛ и дефицит витамина Д. Витамин Д принимает активное участие в процессах хронического воспаления, в том числе при ХОБЛ [726][727]. Полагают, что дефицит витамина Д может играть важную роль в патогенезе ХОБЛ посредством своих многочисленных эффектов, усиливая воспаление в легочной ткани и формирование эмфиземы, особенно на фоне длительного воздействия табачного дыма. Витамин Д повышает продукцию ИЛ-10, антибактериальных пептидов и регулирует активность внеклеточных матриксных металлопротеиназ (MMPs) [726][727]. В плазме витамин Д связан с глобулином, играющим существенную роль в развитии воспаления и деструкции легочной паренхимы (влияет на хемотаксис нейтрофилов и активацию макрофагов) [727]. Известна зависимость между уровнем витамина Д и степенью обструкции бронхов при ХОБЛ: чем меньше величина ОФВ₁ и больше ее ежегодное снижение, тем меньше уровень витамина Д [728-730].

Развитию дефицита витамина Д при ХОБЛ способствуют факторы, характерные для пожилого возраста (возрастные изменения кожи, приводящие к снижению ее синтетических функций, уменьшение времени пребывания на солнце из-за ограничения мобильности, ухудшение качества питания и нарушение функции почек), а также повышенный метаболизм данного витамина, который наблюдается при приеме ГКС [731]. Показано, что у пациентов с ХОБЛ с ОФВ₁ <50% только 1/3 имела нормальный уровень витамина Д.

Дефицит витамина Д при ХОБЛ по данным исследований увеличивает риск смерти в 3 раза [732], ассоциируется с низкой толерантностью к физической нагрузке и худшим ответом на реабилитационные тренировки при тяжелой ХОБЛ [733][734]. Обращает внимание, что уровень витамина Д ≥33 нг/мл ассоциирован с меньшим риском сердечно-сосудистых событий у пожилых пациентов с ХОБЛ и ХБП [735]. Применение витамина Д у пациентов с тяжелой ХОБЛ позволяло снизить частоту обострений, увеличить силу дыхательных мышц и максимальное потребление кислорода [736].

Эксперты комитета GOLD рекомендуют контроль уровня витамина Д у пациентов с ХОБЛ³⁸.

ХОБЛ, тревога и депрессия. Тревога и депрессия у больных ХОБЛ являются прогностически важными компонентами статуса здоровья [737][738]. У пациентов с ХОБЛ тревога и депрессия ассоциированы с более молодым возрастом, женским полом, курением, более низкими значениями ОФВ₁, кашлем, плохим КЖ и анамнезом ССЗ [681][739][740]. Наличие тревоги и депрессии у пациентов с ХОБЛ также ассоциируется со снижением физической активности, увеличением выраженности одышки и частоты обострений, что может негативно влиять на прогноз [741]. Кроме того, в систематическом обзоре было показано, что пациенты с ХОБЛ в 1,9 раз чаще совершают суицидальные попытки, чем пациенты без ХОБЛ [742]. Частота депрессии наиболее высока у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ, а тяжесть депрессии имеет прямую связь с тяжестью течения ХОБЛ [743]. Существует теория, что тревога и депрессия в данной группе пациентов могут быть связаны со страхом смерти, вероятность которой повышается при обострениях ХОБЛ [744][745]. По-видимому, легочная реабилитация может быть полезна в этих аспектах, т.к. физическая реабилитация в целом приносит пользу пациентам с депрессией [746][747]. Целесообразно в рутинной практике выявлять признаки тревоги и депрессии у больных ХОБЛ с помощью валидированных вопросников.

Профилактику и лечение данных заболеваний проводят по общим правилам.

ХОБЛ и когнитивные нарушения. У пациентов с ХОБЛ повышен риск развития когнитивных нарушений [748]. Примерно от 32% до 56% пациентов с ХОБЛ с любой степенью обструкции могут иметь когнитивные нарушения [749-753]. Они возникают чаще у тех пациентов, у которых ХОБЛ выявлена в среднем возрасте [749][754]. Кроме того, ХОБЛ ассоциирована с возникновением деменции [755]. Вероятно, одним из ведущих факторов, способствующих развитию когнитивных нарушений у пациентов с ХОБЛ, является гипоксемия, которая изменяет функционирование кислородозависимых ферментов, участвующих в синтезе нейротрансмиттеров, например ацетилхолина [756]. Наблюдаются более выраженные когнитивные нарушения в период обострения ХОБЛ по сравнению с острой декомпенсацией ХСН. У большинства таких пациентов регистрируется восстановление когнитивных функций через 6 недель после стабилизации течения ХОБЛ [757]. Когнитивные нарушения у больного ХОБЛ связаны с риском госпитализации, большей продолжительностью стационарного лечения обострения ХОБЛ, неспособностью применять ингаляторы [758-760], влияют на повседневную активность [758][761], что может ухудшать исходы и требует профилактики.

Среди пациентов с ХОБЛ также наблюдается повышенная распространенность легких когнитивных нарушений (36% при ХОБЛ и 12% при отсутствии ХОБЛ) [762]. Наравне с повышенной частотой данного состояния имеется проблема его гиподиагностики при ХОБЛ. На важность оценки возможного наличия легких когнитивных нарушений в данной группе пациентов указывает их потенциальная обратимость на ранних стадиях либо прогрессирование до деменции [757].

Рекомендуется регулярно при ДН больных ХОБЛ оценивать когнитивные способности, своевременно диагностировать нарушения и лечить с ранних проявлений. При выраженных когнитивных нарушениях требуется контроль терапии и техники ингаляций врачом, помощь других лиц в осуществлении регулярного лечения.

ХОБЛ и анемия. Анемия независимо ассоциирована с риском неблагоприятных исходов, включая риск смерти, госпитализации и плохого КЖ у пациентов с ХОБЛ, в том числе с сопутствующими ССЗ [266][446][612][763]. Распространенность анемии у больных ХОБЛ колеблется от 10 до 30% [764-767]. Наиболее часто при ХОБЛ регистрируется анемия хронических заболеваний, однако при длительном течении ХОБЛ наблюдается снижение уровня железа и развитие железодефицитной анемии [767]. Механизм формирования анемии при ХОБЛ можно отчасти объяснить снижением продолжительности существования эритроцитов, нарушением обмена железа и резистентностью со стороны красного костного мозга в ответ на повышение концентрации провоспалительных цитокинов [768]. Кроме того, системное воспаление приводит к подавлению выработки эритропоэтина [769]. Анемия чаще встречается у пациентов с тяжелой ХОБЛ и при частых обострениях, в то время как эритроцитоз наблюдается существенно реже [764].

ХОБЛ и эритроцитоз. Эритроцитоз в среднем при ХОБЛ может встречаться с частотой до 11,7% случаев [770][771]. Однако эритроцитоз является независимым ФР внутрибольничной смерти от всех причин у больных ХОБЛ, госпитализированных с ТЭЛА, но характеризовавшихся ее низким риском по шкале PESI [771]. Причиной развития эритроцитоза служит хроническая гипоксемия, способствующая повышению синтеза эритропоэтина [772].

Рекомендуется оценка в рутинной практике у больных ХОБЛ гемограммы и принятие соответствующих решений при выявлении отклонений от нормальных параметров.

ХОБЛ и гастроэзофагеальная болезнь. Частота ГЭРБ у больных ХОБЛ составляет около 25% [773][774]. Пациенты с ХОБЛ особенно подвержены ГЭРБ, так как факторами, усугубляющими рефлюкс, являются повышенное внутрибрюшное давление, отрицательное внутригрудное давление, частый кашель и использование β₂-агонистов [775][776]. К воспалению дыхательных путей, в том числе к развитию и прогрессированию ХОБЛ, обострениям, приводят рефлюксы жидкого, газообразного и кислотного содержимого при ГЭРБ [777]. Среди пациентов с сочетанием ХОБЛ и ГЭРБ респираторные симптомы и дисфагия встречаются чаще, чем среди пациентов с одной из двух нозологий [777].

Коморбидное течение ХОБЛ и ГЭРБ встречается чаще у женщин, у пациентов более пожилого возраста (OR 1,20 (95% ДИ 1,02-1,41) при увеличении возраста на каждые 10 лет), с избыточной МТ или ожирением, с менее выраженным нарушением легочной функции, но худшим общим состоянием здоровья. У таких пациентов чаще регистрируются постоянные сухие хрипы, данные о наличии БА, меньший уровень нейтрофилов и ИЛ-6 [773].

ГЭРБ ассоциирована с риском обострений ХОБЛ, госпитализации с обострением и смерти (HR обострений 1,35 (95% ДИ 1,23-1,48), p<0,0001; HR смерти 1,42 (95% ДИ 1,25-1,61), p<0,0001) [778]. При этом пациенты, принимающие антирефлюксную терапию, не имеют повышенного риска обострений [779]. Добавление к лечению ингибиторов протонной помпы (ИПП) для лечения ГЭРБ может снижать риск обострений ХОБЛ почти на 70% (OR 0,31; 95% ДИ 0,20-0,50; р<0,0001) и более чем на 65% риск смерти (OR 0,36; 95% ДИ 0,20-0,65; р=0,0007). В тоже время при использовании антагонистов гистаминовых 2-рецепторов подобного влияния на указанные риски не отмечено [780].

В рутинной практике необходимы первичная профилактика ГЭРБ, ее ранняя диагностика и терапия у больных ХОБЛ.

2.1.2. Особенности ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и коморбидностью

Диагностика. Спирометрия — основной метод рутинной практики для диагностики ХОБЛ и динамического контроля показателей. Диагностическим критерием ХОБЛ является величина отношения ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <0,70 после ингаляции бронходилататора (рекомендуется обычно применение короткодействующего β₂-агониста сальбутамола 400 мкг). ОФВ₁ в процентах от должного после бронходилатации учитывают для классификации степени обструкции. Критерий диагностики ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,70 после ингаляции бронходилататора имеет очень высокую чувствительность, однако характерные для ХОБЛ патофизиологические процессы в бронхиальном дереве и легочной ткани возникают значительно раньше³⁹ [781]. На ранних стадиях развития заболевания воспалительные изменения затрагивают терминальные и респираторные бронхиолы, что проявляется, в том числе, их сужением и закупоркой слизью. Такие изменения приводят к повышению сопротивления дыхательных путей, легочной гиперинфляции и эмфиземе, последние могут быть зафиксированы с помощью визуализирующих методов, например, КТ [782][783] Среди курильщиков, в том числе бывших, по некоторым данным, до 42% могут иметь признаки эмфиземы и утолщения стенок бронхов, но нормальный показатель отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ [784]. Кроме курильщиков, проблема гиподиагностики ХОБЛ при использовании спирометрии была установлена среди молодых пациентов, в то время как естественные инволютивные процессы в легочной ткани, наблюдающиеся у пожилых пациентов, могут приводить к гипердиагностике ХОБЛ в этой группе [785].

Проведение спирометрии для подтверждения ХОБЛ у пациентов с ССЗ имеет ряд особенностей. Требуется учитывать, что у пациентов с ХСН возможна регистрация как рестриктивных, так и обструктивных изменений при оценке ФВД. У пациентов со стабильной ХСН типичными изменениями на спирометрии являются рестриктивные нарушения, напротив, при декомпенсации данного синдрома чаще определяются обструктивные изменения. В клинических случаях, когда наблюдается коморбидное течение ХОБЛ и ХСН, это может создавать картину более или менее выраженных обструктивных нарушений, маскируя или, наоборот, усугубляя реальную тяжесть заболевания. Для получения более точных результатов исследования, рекомендуется наиболее полное купирование застойных явлений [786]. Однако даже у стабильных пациентов со значительным снижением ФВ ЛЖ наблюдается снижение ОФВ₁ и ФЖЕЛ. Для диагностики ХОБЛ в таких клинических случаях возможно применение бодиплетизмографии [802]. У пациентов с МС без легочной патологии характерны рестриктивные изменения по данным спирометрии [787]. Низкие значения ОФВ₁ у пациентов с коморбидностью ССЗ и ХОБЛ являются более значимым предиктором смертельного исхода, чем уровень ХС крови. При снижении ОФВ₁ на каждые 10% риск сердечно-сосудистой смерти может расти на 28% [788].

Установлено, что ежегодное снижение ОФВ₁ наибольшее у продолжающих курить пациентов с ХОБЛ и пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ: на 66,2 мл/год против бывших курильщиков с 5,7 мл/год, р<0,01 и на 30,2 мл/год против 10,8 мл/год у пациентов с изолированной ХОБЛ, p<0,05 [789]. У пациентов с ХОБЛ и РЛ показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ обратно связаны с риском смерти, что предлагают использовать для прогнозирования исходов РЛ [790]. Рекомендуется определение ФВД у пациентов с РЛ при отсутствии метастазов для исключения ХОБЛ, однако при уже существующем метастазировании данный метод исследования имеет ограничения к использованию. Спирометрия не должна проводиться у пациентов с ИМ (по разным данным от 1 нед. до 1 мес.) и острой декомпенсацией ХСН, легочным кровотечением⁴⁰. Определение динамики снижения ОФВ₁ позволяет судить о прогнозе пациента с ХОБЛ, включая прогноз жизни.

Рентгенологические методы диагностики. Повышение воздушности легочной ткани, которое наблюдается на рентгенограмме органов грудной клетки при ХОБЛ способно повлиять на результаты оценки размеров сердца. Наблюдающаяся гиперинфляция приводит к снижению кардиоторакального индекса. Это особенно значимо для пациентов с ХОБЛ и ССЗ, в первую очередь с ХСН. В результате ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и повышения прозрачности легочной ткани на рентгенограмме могут отсутствовать признаки отека, а типичные для застойных явлений изменения будут регистрироваться только при условии сохранения нормальной васкуляризации [791][792]. Это обуславливает и то, что для пациентов с ХОБЛ более характерна ХСНсФВ.

Кроме того, рентгенограмма органов грудной клетки не позволяет верифицировать наличие эмфиземы легких, ее тип и, соответственно, классифицировать фенотип ХОБЛ, а также выявлять бронхоэктазы. С этой целью следует проводить КТ.

Обзорная рентгенограмма легких обладает низкой чувствительностью в диагностике РЛ у пациентов с установленной ХОБЛ и в группах риска. Оценка эффективности мероприятий, направленных на скрининг РЛ, позволила установить, что проведение КТ в группе пациентов старше 55 лет с индексом курения ≥30 пачка/лет позволило снизить летальность от РЛ на 20% по сравнению с программой скрининга, включающей обзорную рентгенограмму органов грудной клетки [793]. КТ позволяет выявить РЛ на ранней стадии и обеспечить проведение своевременного хирургического вмешательства [794]. Однако до 60% пациентов с РЛ не соответствуют данным критерием скрининга, особенно среди женщин [795]. Следовательно, при сборе анамнеза необходимо активно выявлять другие ФР РЛ, кроме возраста и статуса курения. Следует также учитывать, что ХОБЛ и РЛ имеют схожие симптомы: одышка и кашель, который может быть сухим или с выделением небольшого количества мокроты [796].

Продолжается изучение возможностей использования КТ в диагностике ЛГ при ХОБЛ. Это необходимо, так как проведение катетеризации правых отделов сердца у таких пациентов применимо только при наличии дополнительных показаний к процедуре [797]. При этом в отношении КТ, проводимой у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ЛГ, была определена прямая связь между отношением диаметра легочной артерии к диаметру восходящего отдела аорты и средним давлением в легочной артерии [798]. КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием является основным методом диагностики ТЭЛА.

Эхокардиография (ЭхоКГ) позволяет оценить структуру и функциональное состояние правых отделов сердца, определить размеры и давление в легочной артерии. Эти данные необходимы для регистрации развития легочного сердца — осложнения ХОБЛ, которое проявляется правожелудочковой недостаточностью. При использовании новых ЭхоКГ методов, позволяющих оценить деформацию миокарда, правожелудочковую недостаточность диагностировали у 50% пациентов с ХОБЛ, также было показано, что гипертрофия правого желудочка и нарушение его систолической функции могут наблюдаться при отсутствии ЛГ [799]. Кроме того, оценка состояния правых и левых камер сердца важна при коморбидном течении ХОБЛ и ССЗ. Однако возникающая при ХОБЛ гиперинфляция и эмфизема усложняют визуализацию сердца. Качество данных, получаемых с помощью ЭхоКГ, расценивается как неудовлетворительное у 10,4% пациентов с ХОБЛ; наблюдается возрастание доли таких пациентов с увеличением тяжести заболевания до 35% при тяжелом течении и 50% при крайне тяжелом [599]. В случаях, когда результаты ЭхоКГ оказываются неинформативными, рекомендуется применение МРТ.

Проведение ЭхоКГ позволяет предоставить ценную диагностическую информацию при верификации ЛГ у пациентов с ХОБЛ с помощью оценки систолического давления в правом желудочке, рассчитываемого по скорости трикуспидальной регургитации. Однако изучение надежности данного метода исследования показало, что в половине случаев не удавалось измерить этот показатель у пациентов с ХОБЛ и ЛГ [677].

Лабораторные методы диагностики сопутствующих заболеваний при ХОБЛ. Современные алгоритмы диагностики ХСН включают определение концентрации специфических биомаркеров в сыворотке крови. Наиболее изученным из них является NT-proBNP. При ХСНсФВ типичным признаком является умеренное повышение уровня данного биомаркера. Аналогичный результат часто наблюдается при наличии легочного сердца у пациентов с ХОБЛ, что усложняет верификацию ХСН у данной группы пациентов [599].

Одним из патологических состояний при ХОБЛ является гиперкоагуляция, которая наиболее выражена при обострении и сопровождается повышением концентрации протромбина, фибриногена и Д-димера. Было установлено, что повышение Д-димера у пациентов как со стабильной ХОБЛ, так и в период обострения связано с повышением вероятности летального исхода [800]. Следует учитывать, что в некоторых клинических случаях повышение Д-димера у пациентов с ХОБЛ может быть неверно интерпретировано как возникновение ТЭЛА. Для дифференциальной диагностики данных состояний применяют КТ ангиографию и шкалу Уэллса [801].

Немедикаментозная профилактика у больных ХОБЛ с другими ХНИЗ заключается в регулярном контроле основных поведенческих ФР и ФР окружающей, в т.ч. производственной, среды: отказ от курения, использование средств индивидуальной и общей защиты при работе в условиях воздействия профессионально-производственных ФР, проветривание жилых помещений при использовании биоорганического топлива для отопления и приготовления пищи, использование очистителей воздуха при его загрязнениях и другие⁴¹.

Программы физической реабилитации повышают КЖ и физическую активность больных ХОБЛ, являются неотъемлемой частью ведения больных; возможно применение, в том числе в домашних условиях, портативных дыхательных тренажеров⁴² [802]. Больным ХОБЛ с низким ИМТ, кахексией назначается нутритивная поддержка; при ожирении — соответствующее лечение и консультативная помощь диетолога для коррекции питания, расширение двигательной активности. При ОАС, ночной гиповентиляции, гипоксемии, при наличии показаний, — применение соответствующего оборудования для респираторной поддержки во время сна.

Особенности медикаментозной терапии и профилактики и влияние на прогноз у больных ХОБЛ с сопутствующими заболеваниями. В настоящее время нет доказательств, что у пациентов с ХОБЛ должны быть отдельные подходы к профилактике и лечению каких-либо заболеваний, включая ССЗ. Однако, как и в группах пациентов с другими ФР, другими ХНИЗ, могут быть некоторые ограничения к применению медикаментозной профилактики ССЗ при наличии сопутствующей БА (см. подраздел "Медикаментозная профилактика ССЗ у больного ХОБЛ с сопутствующей бронхиальной астмой", раздел "Профилактика ССЗ у больных бронхиальной астмой"). Как и у других мультиморбидных пациентов, следует стараться избегать тяжелой полипрагмазии.

Бронходилататоры длительного действия. Первым крупным исследованием, показавшим положительное влияние терапии ХОБЛ на сердечно-сосудистые исходы, было исследование UPLIFT, оценивавшее эффективность лечения ХОБЛ м-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом (n=5 993, в т.ч. 3 006 в группе плацебо, 2 987 в группе тиотропия). За 4-х летний период наблюдения произошло снижение риска смерти в группе тиотропия (HR 0,84; 95% ДИ 0,73-0,97). Статистическая значимость наблюдалась в конце периода лечения, определенного протоколом (р=0,034), но не через 30 дней после этого (р=0,086). Для респираторной смерти HR составил 0,86 (95% ДИ 0,68-1,09), при этом произошло значимое снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 14% (HR 0,86; 95% ДИ 0,75-0,99). Дополнительный анализ данных показал в группе тиотропия по сравнению с плацебо более позднее возникновение первого события СН, отсутствие связи между применением препарата и аритмиями и ИМ, а продолжение применения тиотропия пациентами, перенесшими сердечно-сосудистые события не было связано с повышенным риском смерти или другими сердечно-сосудистыми событиями [803][804]. Двойная и тройная ингаляционные терапии среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ также продемонстрировали значимое снижение не только респираторной, но и сердечно-сосудистой смертности [805][806].

Однако представляется целесообразной более тщательная оценка данных ЭКГ у больных с ХСН и ФП при применении высоких доз β₂-агонистов, а также при первом в жизни пожилого пациента назначении двойной бронхолитической терапии (длительно действующий β₂-агонист + длительно действующий м-холинолитик), хотя надежная доказательная база для этого отсутствует. Кроме того, несмотря на объективную пользу от применения длительно действующих бронхолитиков в терапии ХОБЛ, есть данные о возможной связи применения длительно действующих β₂-агонистов с риском СН, что требует определенной осторожности при их применении у пациентов с СН в анамнезе [807].

Применение препаратов теофиллина у пациентов с ХОБЛ ограничено КР. В случае клинической необходимости применения следует учитывать узкий терапевтический диапазон доз данных препаратов из-за побочных эффектов, особенно проаритмогенного (синусовая и предсердная тахикардии, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковые аритмии). Токсический эффект препаратов теофиллина на сердечно-сосудистую систему могут усиливать антигистаминные препараты и антибактериальные средства из группы макролидов, табакокурение, заболевания печени. Рекомендуется мониторировать концентрацию препарата в крови при необходимости его применения.

Системные глюкокортикостероиды (СГКС). Имеются данные, которые указывают на улучшение прогноза пациентов, госпитализированных из-за обострения ХОБЛ, у которых лечение обострения ХОБЛ в стационаре включало применение СГКС, что проявлялось сокращением длительности периода госпитализации, более ранним наступлением ремиссии, снижением риска раннего рецидива обострения, улучшением показателей ОФВ₁ и уменьшение признаков гипоксемии. Наибольший положительный эффект от терапии СГКС наблюдался у таких пациентов при уровне эозинофилов крови >2%.

Однако СГКС у больных ХОБЛ должны применяться только по показаниям и в соответствии с КР⁴³ из-за высокого риска побочных эффектов: гипокалиемии, нарушений ритма сердца, включая ФП, тромботических осложнений, утраты контроля АГ, СД, прогрессирования остеопороза. Одним из наиболее значимых нежелательных явлений при использовании СГКС считается стероидная миопатия, которая проявляется слабостью мышц, снижением толерантности к физической нагрузке и усугублением дыхательной недостаточности при тяжелом течении ХОБЛ. Применение СГКС должно сопровождаться осуществлением мер профилактики осложнений. С целью снижения риска побочных эффектов рекомендуется избегать использования СГКС в течение длительного периода⁴⁴.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), в отличие от системных, имеют лучший профиль безопасности, если нет передозировки. Они рекомендуются в составе регулярной терапии при некоторых фенотипах ХОБЛ (у пациентов с эозинофилией периферической крови свыше 300 клеток в 1 мкл, сопутствующей БА и при частых обострениях)⁴⁵. Применение СГКС у пациентов с ХОБЛ не позволяет прогнозировать ответ на ИГКС⁴⁶.

Данные исследований демонстрируют, что использование ИГКС у больных ХОБЛ ассоциировано со снижением активности системного воспаления, в некоторых исследованиях отмечается уменьшение проявлений ИБС у больных ХОБЛ, включая уменьшение риска развития ИБС и ИМ [808][809]. Вероятно, такое протективное действие данной группы ЛС связано и со снижением частоты и тяжести обострений ХОБЛ, которые в свою очередь являются ФР ССЗ. Другим важным фактором, потенциально уменьшающим риск развития или прогрессирования ССО, служит уменьшение легочной гиперинфляции и гипоксемии в связи с лечением ИГКС. Применение таких препаратов с противовоспалительной активностью, как ИГКС и статины, в некоторых исследованиях продемонстрировало снижение риска развития РЛ, однако данные исследований в этом аспекте все же противоречивы [810][811].

Вазодилататоры для лечения ЛАГ. Оценка эффективности ведения пациентов с ХОБЛ и ЛАГ с применением вазодилататоров привела к двойственным результатам. При изучении влияния ингибиторов фосфодиэстеразы 5 на пациентов с ОФВ₁ не ниже 30% от должного было получено улучшение гемодинамических показателей (снижение среднего давления в легочной артерии и сопротивления легочных сосудов, а также увеличение сердечного индекса), индекса BODE (таблица 16) и показателя шкалы mMRC (таблица 15). Однако при исследовании результатов терапии вазодилататорами у пациентов с более тяжелым течением обоих заболеваний, наряду с улучшением показателей гемодинамики, были зафиксированы увеличение гипоксемии и выраженности симптомов, а также — снижение толерантности к физическим нагрузкам [813]. Более положительные результаты были получены при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов при ведении пациентов с ХОБЛ и ЛГ [814].

Изучаются возможности иАПФ в замедлении прогрессирования развития эмфиземы легких и аневризмы аорты [815][816].

Антибактериальная терапия. Пациентам с ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами и наличием частых гнойных обострений в анамнезе рекомендована длительная терапия макролидами, в частности азитромицином в дозировке по 250 мг/сут. или 500 мг 3 дня в неделю. Данные метаанализа указали на снижение частоты обострений на 37% и госпитализаций на 21% у пациентов с ХОБЛ при применении макролидов в течение 3-12 месяцев. Однако подобные режимы терапии не только способствуют формированию резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, ни и развитию кардио- и ототоксичности, что ограничивает широкое их применение, особенно у пациентов с удлиненным интервалом QT [817]. Пациентам с удлиненным интервалом QT не рекомендуется назначение фторхинолонов, которые могут удлинять интервал QT и при его исходно нормальной длительности.

Другие эффекты препаратов для лечения ХОБЛ. Кандидозное поражение ротовой полости и изменение тембра голоса относятся к нежелательным эффектам применения ИГКС. Изолированное использование ИГКС или в комбинации с длительно действующим β₂-агонистом повышает риск развития остеопороза, переломов, пневмонии. Повышенный риск развития пневмонии относится к класс-эффектам ИГКС. Кроме того, было установлено, что пациенты с заболеваниями бронхолегочной системы, получающие ИГКС, особенно в высоких дозах, имеют повышенный риск развития СД и его прогрессирования [818].

Проведение длительной оксигенотерапии у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ, ЛГ и гипоксемией в течение 6 мес. приводило к повышению выживаемости и к снижению среднего давления в легочной артерии предположительно за счёт уменьшения легочной вазоконстрикции, вызванной гипоксией [819]. При этом у пациентов с аналогичными заболеваниями, но уровнем кислорода периферической крови выше порогового значения, длительная оксигенотерапия не влияла на данные показатели [819]

Медикаментозная профилактика ССЗ у больного ХОБЛ с сопутствующей бронхиальной астмой. У больных ХОБЛ с сопутствующей БА могут быть ограничения к использованию препаратов, обладающих способностью блокировать β-адренорецепторы, препаратов АСК и иАПФ, других средств⁴⁷. В случае клинической необходимости назначения пациенту с ХОБЛ и БА препарата, потенциально влияющего на течение астмы, необходима оценка соотношения "риск/польза", применение первой дозы в присутствии врача с наблюдением в течение нескольких часов, более частая оценка динамики симптомов астмы с помощью валидированного вопросника⁴⁸, контроль изменений показателей ОФВ₁ и данных бронходилатационного теста.

Особенности диспансерного наблюдения и реабилитации. Основная цель ДН больного ХОБЛ — замедление прогрессирования ХОБЛ, профилактика развития обострений и осложнений, а также профилактика, ранняя диагностика и лечение сопутствующих заболеваний, улучшение прогноза и КЖ пациента. Задачами ДН являются модификация ФР (отказ от курения, применение индивидуальных мер защиты от вредных ингаляционных воздействий, в том числе и на рабочем месте, контроль за домашними и промышленными ирритантами, гигиенические мероприятия), оценка состояния больного (физикальный осмотр, лабораторно-инструментальные методы исследования), коррекция терапии при клинической необходимости, реабилитация, вакцинопрофилактика респираторных инфекций, профилактика, ранняя диагностика и лечение сопутствующих заболеваний, информирование пациентов или лиц, ухаживающих за ними, о сущности заболевания, принципах лечения и профилактики, обучение ингаляционной терапии, применению вспомогательного оборудования, средств для лечебной физкультуры и дыхательных тренировок.

Порядок и содержание ДН определяются национальными регламентирующими документами. ДН подлежат пациенты с установленным диагнозом ХОБЛ, независимо от степени тяжести. У каждого пациента с ХОБЛ следует предполагать вероятность ССЗ, других заболеваний, ассоциированных с риском ССЗ и ССО (АГ, гиперлипидемия, ОАС, МС, остеопороз и др.), осуществлять их раннюю диагностику и профилактику.

При ДН необходимо регулярно использовать инструменты оценки выраженности симптомов ХОБЛ, КЖ и прогноза течения заболевания: САТ-тест оценки КЖ больного ХОБЛ (таблица 14), шкалу mMRC (таблица 15), индекс BODE (таблица 16), а также соответствующие инструменты оценки коморбидных ХНИЗ.

На каждом диспансерном приеме также оценивается соответствие медикаментозной терапии актуальным КР и её эффективность. Для оценки эффективности используются такие критерии как частота и тяжесть обострений ХОБЛ, динамика уровня ОФВ₁, параметры газового состава крови.

Вакцинопрофилактика респираторных инфекций. Вакцинопрофилактика — важная составляющая ДН пациентов с ХОБЛ и коморбидными ХНИЗ. Примерно половина обострений ХОБЛ связана с респираторной инфекцией, при которой у больных ХОБЛ высок риск летального исхода, как и у пациентов с ССЗ и высоким ССР [820]. COVID-19 также ассоциирована с неблагоприятными исходами и при наличии ХОБЛ, и при ССЗ [821][822]. Респираторные инфекции в 2 раза повышают риск развития первого ИМ и МИ [823]. Пациенты с ХОБЛ, ССЗ и другими заболеваниями, курильщики, пациенты с несколькими ХНИЗ имеют в несколько раз большую вероятность заболеть пневмококковой инфекцией [824], которая может осложняться неблагоприятными событиями, включая ССЗ и ССО [825-827]. Пациентам с ХОБЛ рекомендуется вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции, COVID-19 в соответствии с национальными регламентирующими документами, включая КР^49,50. CDC США рекомендует и вакцинацию против коклюша, столбняка и дифтерии, если пациент не был привит в подростковом возрасте⁵¹ [828].

Курсы легочной реабилитации рекомендуются пациентам с ХОБЛ, у которых отмечается постоянная одышка, несмотря на использование бронходилататоров (препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей), а также физически малоактивным пациентам с частыми обострениями или непереносимостью физической нагрузки [829][830].

Критериями эффективности легочной реабилитации являются [829-831]: 1) улучшение переносимости физической нагрузки; 2) уменьшение ощущения одышки; 3) улучшение КЖ, связанного со здоровьем; 4) уменьшение количества и длительности госпитализаций; 5) уменьшение уровня тревоги и депрессии, связанных с ХОБЛ; 6) улучшение выживаемости; 7) улучшение результатов госпитализации по поводу обострений; 8) усиление действия длительно действующих бронходилататоров.

Реабилитация является многокомпонентным подходом. Рекомендуется включать в программу легочной реабилитации психологическую поддержку и борьбу с депрессией, обучение, нутритивную поддержку, индивидуальные занятия лечебной физкультурой [832], а также дренирующие дыхательные упражнения, применение вибрационно-перкуссионных методов при наличии бронхоэктазий и респираторные тренировки с помощью дыхательных тренажеров, включая портативные, которые можно использовать и в домашних условиях. Программа реабилитации, частота и интенсивность занятий подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от степени тяжести заболевания, сопутствующих ХНИЗ, исходных показателей гемодинамики, сатурации, мышечной силы, физической активности и работоспособности, переносимости физических упражнений. В отечественных и международных рекомендациях подчеркивается, что респираторная реабилитация является одним из наиболее эффективных методов лечения ХОБЛ. Длительность такой программы не установлена, однако считается, что она может продолжаться от 4 до 10 недель [833].

Обучение пациентов улучшает их здоровье, сокращает частоту обращений в отделения неотложной помощи и количество госпитализаций, степень тяжести обострений. Создание индивидуального письменного плана действий, направленного на оказание пациентом самопомощи, приводит к улучшению КЖ и сокращает время выздоровления при обострении в связи с минимизацией задержки начала лечения. Обучение пациентов, наряду с письменными инструкциями по оказанию самопомощи и индивидуальным планом действий, может улучшить исходы обострений.

Исходы и прогноз при ХОБЛ с коморбидностью. Коморбидность зачастую неблагоприятно влияет на исходы ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и ССЗ, как правило, наблюдается взаимоотягощающее влияние заболеваний друг на друга, что увеличивает риск нетрудоспособности, инвалидизации и смерти. Переносимость физической нагрузки при коморбидности ХОБЛ с ИБС и/или АГ снижается, особенно при одновременном сочетании ХОБЛ + ИБС + АГ + ХСН. Присоединение к ХОБЛ ИБС и/или АГ способствует более быстрому прогрессированию нарушений ФВД, выражающихся в нарастании бронхиальной обструкции [834]. Данный феномен особенно выражен при сочетании ХОБЛ + ИБС + АГ. Замечено, что изменения ФВД происходят однонаправленно и параллельно с изменениями систолической функции миокарда [835].

Повышение сердечных тропонинов у больных с ХОБЛ и повышенным ССР ассоциируется с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (до 4-кратного) и смерти (до 20-кратного), особенно в период обострения [836][837].

При СН, сопутствующей ХОБЛ, восьмилетняя смертность выше в семь раз — OR 7,06 (95% ДИ 3,88-12,84), с поправкой на пол и возраст — примерно в 4 раза (OR 3,75; 95% ДИ 1,97-7,15) [838]. Выявлен и повышенный риск смерти от ИМ, ишемического инсульта и внутричерепного кровоизлияния в течение 90 дней от госпитализации по поводу обострения ХОБЛ [839][840], что еще раз обосновывает чрезвычайную важность профилактики обострений ХОБЛ.

Между заболеваниями периферических артерий и ХОБЛ не было обнаружено статистической взаимосвязи в отношении риска смерти [656]. Напротив, ОАС у пациентов с ХОБЛ приводит к более тяжёлой гипоксемии и увеличивает частоту нарушений ритма сердца, ССО, ЛАГ, риск смерти по сравнению с пациентами только с ОАС или только с ХОБЛ [667][668].

Наличие тревоги и депрессии по данным систематического обзора у пациентов с ХОБЛ увеличивают частоту самоубийств в 1,9 раза [742]. Сосуществование когнитивных нарушений и ХОБЛ было связано с повышенным риском госпитализации [759] и увеличением продолжительности госпитализации в связи с обострением [760].

Основными причинами смерти при ХОБЛ являются дыхательная недостаточность (38%), СН (13%), пневмонии (11%), ТЭЛА (10%), нарушения ритма сердца (8%) и рак легких (7%), но соотношение этих причин в разных исследованиях варьируется [841][842].

ФР смерти у пациентов с обострением ХОБЛ, требующими госпитализации, являются пожилой возраст, высокое PaСО₂, прогрессирующая необъяснимая потеря веса, выраженные функциональные нарушения (одышка при самообслуживании, одевании, умывании или принятии пищи) [843-845]. Прогноз у пациентов с ХОБЛ определяется и тяжестью обструкции дыхательных путей. При ОФВ₁ в пределах 35-55% пятилетняя смертность составляет 40%, при меньшем ОФВ₁ — 55% [846].

Более точное прогнозирование риска смерти у пациентов с ХОБЛ возможно при совокупной оценке ИМТ (B), степени обструкции дыхательных путей (O, т.е. ОФВ₁), одышки (D, оценивается по шкале mMRC) и физической работоспособности (E, определяется по результатам теста с 6-мин ходьбой). Все указанные факторы включены в индекс BODE [812] (таблицы 14, 15). Каждый показатель оценивается баллами, которые суммируются. Расчетная 4-х летняя выживаемость пациентов с ХОБЛ по индексу BODE 1-2 балла составляет 80%, 3-4 балла — 67%, 5-6 баллов — 57%, 7-10 баллов — 18% [812]. Кроме того, пожилой возраст, заболевания сердца, анемия, тахикардия в покое, гиперкапния и гипоксемия ухудшают прогноз выживаемости, тогда как хороший ответ на лечение современными ингаляционными препаратами, включенными в КР, улучшает его⁵².

2.2. Бронхиальная астма и коморбидность

БА представляет собой гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей и такими респираторными симптомами, как свистящее дыхание, одышка, стеснение в груди и кашель, которые меняются с течением времени и по интенсивности, а также вариабельным ограничением воздушного потока, которое позже может стать стойким⁵³.

БА до настоящего времени является заболеванием с невыясненной этиологией. Однако доказано, что в развитии БА имеют значение экзогенные и эндогенные факторы. Факторами, ассоциированными с развитием БА являются отягощенная наследственность, респираторные вирусы, аллергические заболевания, курение, профессиональные вредные факторы, стресс и эмоциональные нагрузки. Имеется связь между курением родителей, бабушек и развитием БА у ребенка, а также с приемом антибиотиков и парацетамола в раннем детском возрасте, перенесенными пневмониями. Основу патогенетического механизма заболевания составляет воспаление и отек стенки бронха, бронхообструкция⁵⁴.

В мире около 300 млн пациентов страдают БА [847], в РФ по данным эпидемиологического исследования GARD (2014 г.) распространенность БА среди взрослых составляет около 6,9% [555], в других странах колеблется от 1 до 21% [848]. Среди женщин астма встречается примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин⁵⁵. Бремя БА существенно и многообразно. Заболевание в значительной мере влияет на КЖ больного вплоть до социальных связей (могут быть ограничены), выбора профессии, утраты трудоспособности. Затраты, связанные с БА, довольно велики и растут со степенью тяжести заболевания и обострений [849]. Дополнительный вклад может вносить недостаточная приверженность лечению, ассоциированная с плохим контролем БА, что повышает риск обострений и, соответственно, ведет к увеличению расходов системы здравоохранения [850].

Более половины пациентов с БА имеют сопутствующие заболевания, которые отрицательно влияют на течение БА [851]. Чем старше пациент с БА, тем более вероятно наличие нескольких сопутствующих заболеваний. Наличие множественных ФР различных ХНИЗ может обуславливать мультиморбидность и у относительно молодых пациентов с БА. Сопутствующие заболевания, их плохой контроль связаны с недостаточным контролем БА и приверженностью терапии, более частыми обращениями за медицинской помощью, не только более низким КЖ, но и более высокой смертностью⁵⁶ [852]. Характер и частота тех или иных сопутствующих заболеваний при БА отличается от таковых при ХОБЛ, что связывают с существенными различиями данных нозологий по типу воспаления.

У больных БА по данным разных исследований соотношение сопутствующих заболеваний различно. Например, в одном из них частота АГ составила 20,1%, остеоартрита (ОА) — 11,5%, экземы — 11,5%, диспепсии — 10,7%, ХОБЛ — 9,5%, ССЗ оказались наиболее распространены в возрастной группе старше 75 лет (82,1%) [853]. Распространенность сопутствующих заболеваний выше у пациентов с БА по сравнению с пациентами без БА, по данным метаанализа, ССЗ почти в 2 раза, цереброваскулярной болезни на 44%, ожирения на 51%, АГ на 66%, СД на 25%, других метаболических и эндокринных заболеваний на 60%, психических и неврологических заболеваний на 63%, заболеваний кишечника и мочевыводящих путей почти в 2 раза, рака на 17%, а других заболеваний дыхательной системы — в 5,6 раза [854].

Данных о взаимосвязи БА и ССЗ несколько меньше, чем о связи ССЗ и ХОБЛ. Общими ФР ССЗ и БА являются, как и при ХОБЛ, курение и загрязнение окружающей среды поллютантами/ирритантами, включая профессионально-производственные факторы. Важную роль, как фактору, ассоциированному с БА, с трудностью ее контроля, а также с ССЗ, отводят ожирению⁵⁷.

БА часто является компонентом мультиморбидного состояния. При этом сопутствующие астме заболевания могут представлять собой как коморбидности, развившиеся на фоне основной/индексной болезни и имеющие с ней тесную патогенетическую связь, так и быть нозологиями, не связанными с БА общими механизмами. Независимо от этого, сопутствующие заболевания оказывают значительное влияние на течение астмы, подбор фармакологической терапии, пути достижения контроля ее симптомов и прогноз. Поэтому необходимы своевременная диагностика сопутствующих астме патологий и комплексное ведение пациента, учитывающее коморбидности.

2.2.1. Наиболее частые варианты коморбидности при бронхиальной астме

БА и хронические воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. По результатам крупных популяционных исследований известно, что наиболее часто БА сочетается со следующими хроническими заболеваниями/состояниями, влияющими на ее контроль: хронические риниты и риносинуситы, назальные полипы, аллергические дерматозы, ожирение, МС, ГЭРБ, ОАС, ХОБЛ, сердечно-сосудистая патология.

БА и хронические риниты и риносинуситы. Риниты и риносинуситы представляют собой группу воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с многофакторной этиологией. По разным оценкам, данной патологией страдает от 10,9 до 13,4% населения западных стран [855]. В России регистрируется около 10 млн случаев риносинуситов в год. Считается, что риносинуситы находятся в числе десяти наиболее распространенных заболеваний в амбулаторной практике [856]. Распространенность хронических риносинуситов среди пациентов с БА по разным оценкам составляет от 22 до 45% [857], а 10-40% больных с хроническим риносинуситом страдают также БА [858].

БА и аллергический ринит. АР — атопическое (общий иммуноглобулин класса Е (IgE)-опосредованное) воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа, характеризующееся возникновением как минимум двух из следующих симптомов в ответ на контакт с причинно-значимым аллергеном: заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в полости носа [859]. Распространенность АР в разных странах колеблется от 4 до 40%, в России этот показатель составляет 10-24% [859][860].

Эпидемиологические исследования показали, что АР диагностируют у 55-90% больных БА, при этом БА страдают до 40% пациентов с АР⁵⁸. Клинические и патофизиологические исследования убедительно свидетельствуют о том, что АР не только часто сочетается с БА, но и является ФР ее развития, а недостаточный контроль симптомов АР приводит к снижению контроля БА⁵⁹. Сходство анатомического строения слизистой оболочки дыхательных путей предрасполагает к развитию общего типа воспаления [861].

В основе патогенеза АР лежит аллергия немедленного типа. При контакте с причинно-зависимым аллергеном происходит активация Th2-клеток, которые продуцируют ряд цитокинов (ИЛ-4, -5, -6, -10, -13), а также обеспечивают передачу В-лимфоцитам сигнала для индукции синтеза аллерген-специфического IgE. При повторном поступлении в организм аллергена, он связывается с IgE, фиксированными на специализированных рецепторах эозинофилов, базофилов, моноцитов, тучных клеток слизистой оболочки, что приводит через активацию этих рецепторов к секреции медиаторов воспаления — гистамина, лейкотриенов, простагландина D2 и активации плазменных кининов. В результате развивается повышение проницаемости сосудистой стенки, отек, гиперсекреция слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры. В дальнейшем при участии молекул адгезии и хемокинов происходит инфильтрация слизистой оболочки носа воспалительными клетками, которые в свою очередь секретируют провоспалительные медиаторы, таким образом, обеспечивая позднюю фазу аллергического воспаления [859]. Данный механизм Th2-воспаления лежит и в основе патогенеза T2-эндотипа БА [862].

Помимо перечисленных выше основных симптомов АР, возможны следующие проявления: снижение обоняния, изменение тембра голоса, носовые кровотечения, общая слабость, раздражительность, головные боли, нарушения сна, подавленное настроение. Установлена прямая связь между состоянием психической сферы пациента и степенью тяжести АР. Частые стрессы, депрессивное настроение, мысли о самоубийстве можно рассматривать как факторы, связанные с АР, при учете демографических характеристик и социально-экономического статуса пациента [863]. Зачастую у таких пациентов отмечается и аллергический конъюнктивит. У пациентов с сочетанием БА и АР назальные и глазные симптомы более выражены, чем у больных, страдающих только АР [887][888]. Эффективное лечение АР способствует улучшению контроля БА⁶⁰.

БА и хронический полипозный риносинусит. Хронический полипозный риносинусит (ХПР) — это воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, протекающее с образованием и рецидивирующим ростом полипов [864].

ХПР диагностирован у 1,1% населения в США, в Европе количество таких больных достигает 2,1-4,6% [865][866], в Китае — 2,2-8% [867]. В России показатель обращаемости за медицинской помощью по поводу полипозного риносинусита составляет 4,9 на 10 000 населения, а количество ежегодно регистрируемых новых случаев — ~70 000 [868].

БА и ринит обычно упоминаются как состояния, которые часто сосуществуют с ХПР. В исследовании более 400 000 пациентов показано, что у пациентов с ХПР была значительно более высокая преморбидная распространенность БА (OR 2,8 [ 2,3-3,5], р<0,0005), АР (OR 2,6 [ 2,2-3,1], р<0,0005), хронического ринита (OR 3,5 [ 2,8-4,4], р<0,0005) и острого риносинусита (OR 2,2 [ 1,8-2,6], р<0,0005) [869]. В другом исследовании продемонстрировано, что наличие БА увеличивает риск сопутствующего ХПР в 3,5 раза (p<0,001) [870]. У 8,7-26% пациентов с ХПР диагностируется гиперчувствительность к НПВП [871], что является плохим прогностическим фактором, предсказывающим высокую склонность к рецидивам назальных полипов. БА и ХПР при обострении взаимно отягощают друг друга.

Патогенез ХПР сложен и изучен не до конца. Выделяют следующие группы факторов, способствующие развитию этого заболевания: особенности аэродинамики полости носа, аллергические и инфекционные факторы, эндокринный дисбаланс, генетическая предрасположенность. В непосредственных клеточных механизмах патогенеза ХПР ведущую роль играют эозинофилы. Предполагается, что продуцируемые тучными клетками и Th2-лимфоцитами цитокины, в частности ИЛ-5, индуцируют миграцию эозинофилов в слизистую оболочку и их дегрануляцию. Эозинофилы образуют "купол" над областью слизистой оболочки, под которым формируется псевдокиста, из которой затем формируется полип⁶¹ [864].

БА и ХПР входят в "аспириновую триаду", включающую непереносимость АСК и/или других НПВС. Патогенез данного состояния связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и перепроизводством лейкотриенов и цистеинил-лейкотриенов, а также недостаточной выработкой простагландина Е2, имеющего противоспалительные эффекты [972].

Для пациентов с аспириновой триадой характерен дебют БА на фоне длительного течения ХПР в 20-25% случаев. При этом и астма, и ХПР характеризуются тяжелым течением, плохо поддающимся медикаментозной терапии, в том числе системными ГКС. Однако определенный успех в контроле хронического риносинусита с назальными полипами может достигаться при применении генно-инженерной биологической таргетной терапии, направленной на Т2-воспаление (омализумаб, меполизумаб, дупилумаб), что улучшает и исходы тяжелой БА⁶².

БА и атопический дерматит. Атопический дерматит — мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения⁶³.

Aтопический дерматит или атопическая экзема, является распространенным хроническим воспалительным заболеванием [873], которое, по данным ВОЗ, встречается у более чем 230 млн человек в мире и является четвертой по значимости причиной инвалидности. Распространенность атопического дерматита среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого — 2-8% [973]. Атопический дерматит может быть ассоциирован с респираторной аллергией — с АР и БА. Риск развития респираторной аллергии у пациентов, страдающих атопическим дерматитом, составляет по разным данным от 30% до 80%. ~60% пациентов с атопическим дерматитом имеют латентную предрасположенность к развитию БА, а 30-40% пациентов заболевают БА [974][975]. По данным систематического обзора у 29,5% детей с атопическим дерматитом в возрасте 6 лет или старше диагностирована БА [976]. Риск развития БА существенно выше у детей с пищевой аллергией и атопическим дерматитом. Пищевая сенсибилизация в раннем возрасте в сочетании с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам значительно повышает риск развития БА в возрасте 7 лет (OR 10,12; 95% ДИ, 3,81-26,88). Риск развития БА у пациентов с атопическим дерматитом связан с очень ранним его началом, тяжелым и персистирующим течением дерматита, высокими уровнями IgE и семейным анамнезом атопии и БА. Согласно концепции "атопического марша", у пациентов с атопическим дерматитом и пищевой аллергией может произойти последовательное развитие других атопических заболеваний — АР и БА на протяжении жизни [977].

В патогенезе атопического дерматита большое значение имеют генетические факторы — наличие мутации гена филаггрина, связанной со снижением функции эпидермального барьера, а также семейный анамнез IgE-опосредованных аллергических заболеваний [978]. В воспалительном процессе при атопическом дерматите, также как при аллергической БА, преобладают механизмы Th2-иммунного ответа с участием ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и гиперпродукцией IgE [979].

БА и пищевая аллергия. Пищевая аллергия — это вызванная приемом пищевого продукта патологическая реакция, в основе которой лежат иммунные механизмы: специфические IgE-опосредованные реакции, клеточный иммунный ответ (не IgE-опосредованные) или их сочетание — реакции смешанного типа [880].

По данным ВОЗ, проявления пищевой аллергии встречаются в среднем у 2,5% населения. Проблема наиболее актуальна в младенческом и раннем детском возрасте, но встречается и у взрослых⁶⁴. Распространенность доказанной пищевой аллергии в развитых странах среди детей раннего возраста составляет 6-8%, в подростковом возрасте — 2-4%, у взрослых — 2%. Среди детей, страдающих атопическим дерматитом, частота пищевой аллергии превышает 30% [880][881].

БА и пищевая аллергия взаимосвязаны друг с другом общими патогенетическими механизмами. Пищевая аллергия часто предшествует астме и предрасполагает к ней. Взаимодействие заболеваний варьирует от респираторных симптомов и гиперреактивности бронхов на фоне пищевой анафилаксии до тяжелой астмы, а также тяжелых, иногда летальных, анафилактических реакций [882]. У детей отмечено увеличение сенсибилизации к пище с увеличением тяжести БА [913]. Проблема пищевой аллергии у взрослых больных БА изучена мало и может существенно недооцениваться. При этом пищевая аллергия может вносить вклад в плохой контроль БА у взрослых, вызывать симптомы заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), головные боли, недомогание [881].

Причинно-значимыми аллергенами при пищевой аллергии являются белки пищевых продуктов, способные у генетически предрасположенных людей вызывать активацию Th2-лимфоцитов и гиперпродукцию Ig E. В "большую восьмерку" продуктов, наиболее часто вызывающих аллергические реакции, входят: коровье молоко, куриное яйцо, арахис, орехи, рыба, морепродукты, пшеница и соя [882].

Пациенты с пищевой аллергией и/или атопией чаще, чем в остальной популяции, имеют патологические реакции, вплоть до анафилаксии, на пищевые добавки химического и натурального происхождения, такие как сульфиты, салицилаты, бензойная кислота, аннато (Е160b), кармин (Е120), шафран, эритритол (ERT), гуаровая камедь (Е412), каррагинан и др. Известно, что сульфиты и салицилаты, тартразин и бензойная кислота являются веществами, способными вызвать обострение БА [882]. Следует учитывать наличие пищевой аллергии при ведении пациента с БА.

БА и эозинофильные заболевания ЖКТ. Эозинофильные заболевания ЖКТ представляют собой группу воспалительных заболеваний с неизвестной этиологией и патогенезом, при которых имеет место первичная, не связанная с другими известными причинами, эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки различных отделов ЖКТ.

Наиболее частая локализация эозинофильного поражения ЖКТ — пищевод. Заболеваемость эозинофильным эзофагитом варьирует от низкой — 2,1 случаев на 100 000 населения в год в Нидерландах до довольно высокой — 12,8 случаев на 100 000 человек в год в штате Огайо, США. В исследованиях, посвященных изучению распространенности этого заболевания показано, что она растет в последние десятилетия [884]. Эозинофильный эзофагит клинически проявляется симптомами дисфункции пищевода, сходными с проявлениями ГЭРБ, но не отвечающими на антирефлюксную и антацидную терапию.

Эозинофильный эзофагит часто ассоциирован с БА, АР и атопическим дерматитом. Международные ретроспективные исследования, показали, что 12-68% взрослых с диагнозом эозинофильного эзофагита также страдают и БА⁶⁵ [885]. Исследователи предполагают, что такая связь между заболеваниями объясняется общностью механизмов Th2-воспаления [886].

Долгосрочный прогноз для пациентов с эозинофильным эзофагитом неизвестен, заболевание считают доброкачественным, с хроническим рецидивирующим течением, не связанным с риском малигнизации [887]. Были сообщения о спонтанной ремиссии заболевания у некоторых пациентов, однако риск рецидива не изучен. К осложнениям длительно текущего нелеченного заболевания относят: ремоделирование пищевода, стриктуры пищевода, формирование кольца Шацкого, ахалазию [888].

БА и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и в ряде случаев дуоденального содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих КЖ пациентов, к повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений не ороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных цилиндроклеточной метаплазии [889].

Распространенность ГЭРБ в популяциях составляет в среднем от 18 до 40% [889], в Азии достигает 10%, а в странах Западной Европы и Северной Америки — 27% [890], в РФ — от 18 до 46% [889]. Примерно 4,6% пациентов с ГЭРБ имеют сопутствующую БА [891]. Распространенность типичных симптомов ГЭРБ (отрыжка и/или регургитация, изжога) среди пациентов с БА варьирует от 33 до 87,3% [892][893]. В свою очередь ГЭРБ у больных БА может быть следствием самой БА или противоастматической терапии, кашель и одышка могут усугублять ГЭРБ [775].

Тяжесть течения БА и выраженность клинических и эндоскопических признаков ГЭРБ взаимосвязаны⁶⁶. В основе патогенетических механизмов взаимодействия БА и ГЭРБ выделены два основных: микроаспирация и рефлекторное воздействие. Микроаспирация дуоденогастрального содержимого вызывает повреждение бронхов и респираторные симптомы [894]. В основе рефлекторного воздействия лежит непрямой механизм, при котором дистальный рефлюкс пищевода стимулирует блуждающий нерв, способствуя бронхоконстрикции. При ведении пациентов с БА и ГЭРБ требуется контроль обоих заболеваний.

БА и ожирение. У пациентов с БА чаще регистрируют ожирение, чем у пациентов без БА, и среди лиц с ожирением чаще встречаются пациенты с БА. Однако, респираторные симптомы, связанные с ожирением, могут имитировать симптомы БА. Ожирение может приводить как к гиподиагностике, так и гипердиагностике БА⁶⁷. Наличие ожирения способствует более тяжелому течению БА, плохому контролю, риску обострений [895][896]. Патогенетически БА и ожирение связывают системное воспаление, окислительный стресс, активация макрофагов [897].

Отдельно выделяют фенотип "БА у пациентов с ожирением", характеризующийся другим типом воспалительной реакции (не эозинофильным), более тяжелым течением, резистентностью к обычной терапии, поздним началом и преимущественно развивающимся у лиц женского пола [898]. В основе патофизиологических механизмов фенотипа БА с ожирением лежит системное воспаление, изменение уровней адипокинов и механический стресс [899]. Клетки жировой ткани вырабатывают различные воспалительные цитокины, например, лептин, ФНО-α и ИЛ-6, которые в свою очередь запускают ряд патогенетических механизмов, лежащих в основе метаболических нарушений и ССЗ, а также участвуют в патогенезе бронхообструкции. ИЛ-6 повышен у больных с тяжелой неконтролируемой БА, страдающих ожирением: экспрессия ИЛ-6 в мокроте и его уровень в сыворотке крови не только связаны с обструкцией бронхов и тяжелой БА, но и способствуют развитию резистентности к инсулину, что, в свою очередь, активирует воспаление жировой ткани [900-902]. Кроме того, при ожирении зачастую есть другие заболевания, которые могут дополнительно ухудшать течение БА: ГЭРБ, ОАС и др.⁶⁸. Ожирение, как метаболическое нарушение, повышает риск развития СД и ССЗ у больного БА [239]. Появление гипергликемии повышает риск развития СД и бактериальной инфекции [903]. У пациента с БА и ожирением рекомендуются мероприятия по снижению МТ. В исследованиях отмечают улучшение ФВД и облегчение симптомов БА при снижении МТ даже на 5-10% [904][905].

БА, метаболический синдром и сахарный диабет. Сведения данного подраздела отчасти перекликаются с предыдущим, поскольку ожирение взаимосвязано с МС и СД.

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [239].

МС ассоциирован с развитием хронического системного воспаления низкой степени, которое признано важным звеном патогенеза многих ХНИЗ, в том числе и БА. В крупном проспективном исследовании с участием >23 000 взрослых пациентов было показано, что у больных с МС риск развития БА на 50% выше в течение 11 лет наблюдения по сравнению с лицами, не имеющими данного расстройства. Из всех компонентов МС, наибольший риск развития БА связан с большей окружностью талии (OR 1,62; 95% ДИ 1,36-1,94) и гипергликемией (OR 1,43; 95% ДИ 1,01-2,04) [906][907].

При СД примерно 80% больных имеют избыточный вес и ожирение, половина — АГ и гиперлипидемию, что связано с риском ССО⁶⁹ [908]. Гипергликемия способствует развитию ангиопатии, в том числе капиллярной, интерстициального фиброза, и, как следствие, усугублению бронхиальной обструкции, снижению ОФВ₁, ФЖЕЛ, эластичности легочной ткани [909]. При СД2 развивающаяся в результате инсулинорезистентности гиперинсулинемия и повышение продукции инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИРФ-1) могут быть непосредственной причиной повышенной сократимости гладкомышечных волокон дыхательных путей. В исследованиях показано, что даже у пациентов СД без сопутствующей БА показатели ФВД на 3-10% ниже по сравнению с больными без СД [910][911]. У больных БА следует рассматривать СД, обусловленный регулярным приемом СГКС (стероидный СД), хотя в последние годы данная проблема встречается реже. Наличие СД у пациента с БА требует тщательной оценки комплексной терапии и профилактики обоих заболеваний.

БА и сердечно-сосудистые заболевания. Роль в развитии ССЗ у больных БА могут играть традиционные ФР: наследственная предрасположенность, курение, ожирение, НФА и другие. Патогенетически коморбидность БА с ССЗ обусловлена такими факторами, как системное воспаление, увеличение выработки цитокинов, окислительный стресс, нарушение обмена оксида азота, эндотелиальная дисфункция, которые развиваются на фоне воспаления дыхательных путей; происходит повреждение сосудов, нарушение регуляции тонуса гладкой мускулатуры, изменения функционирования иммунной системы, ремоделирование сосудов и бронхов. Определенную роль играют генетические факторы и, в некоторых случаях, лекарственная терапия. Цитокины, тучные клетки, эозинофилы, фибриноген, С-реактивный белок — не только медиаторы системного воспаления, но и клетки, участвующие в атерогенезе.

БА и артериальная гипертония. Частота сочетания АГ и БА по разным данным колеблется от 6,8% до 76,3%, при этом распространенность АГ у больных с БА выше (38,7%), чем в общей популяции (33,5%) [912]. При БА больные имеют более высокие значения САД и ДАД, а также повышенную вариабельность АД [635][913]. Наличие АГ ухудшает течение БА и контроль симптомов, в 1,5 раза увеличивается число госпитализаций [914], чаще встречается персистирующее и тяжелое течение БА, повышается смертность.

Легочная ткань участвует в метаболизме серотонина, брадикинина, ацетилхолина, простагландинов. БА способствует замедлению их инактивации, увеличению количества, что нарушает легочную микроциркуляцию. Кроме того, при БА повышается в крови уровень серотонина, простагландинов, катехоламинов, ИЛ-5, ИЛ-8 и ФНО-α, которые имеют вазоконстрикторное влияние, нарушают легочную микроциркуляцию, способствуют развитию АГ [915][916].

Пациенты с БА, имеющие сопутствующую АГ, как правило, обладают некоторыми фенотипическими особенностями, включая пожилой возраст, позднее начало БА, высокий ИМТ, более высокий уровень ОХС, чем больные АГ без БА [570]. У пожилых пациентов БА чаще сочетается с АГ и депрессией (OR 1,48; 95% ДИ 1,38-1,62 и OR 1,52; 95% ДИ 1,44-1,68, соответственно) [917].

БА и ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда. Согласно исследованиям, ИБС у больных с БА более распространена по сравнению с общей популяцией [918]. По данным крупного российского регистра больных БА, 68% взрослых пациентов с БА имели сопутствующие ССЗ, при этом у 40% регистрировалась стенокардия [919]. В другом исследовании показано, что у больных БА в 2 раза выше риск развития ИБС и инсульта, чем у пациентов без БА [920].

В метаанализе 18 исследований сравнение с группой без БА показало, что у больных БА примерно на треть повышен риск развития ИБС (RR 1,33; 1,19-1,50; I²=80,3%; p<0,001), ИМ (RR 1,39; 1,16-1,66, I²=59,3%; p<0,001) и смерти от ССЗ (RR 1,35; 1,15-1,59, I²=0%; р<0,001). При этом больные с плохо контролируемой БА имеют более высокий риск ССЗ, чем пациенты с контролируемым течением [921].

В исследовании NHANES III распространенность ИБС у больных с наличием аллергических заболеваний оказалась несколько выше по сравнению с пациентами без атопии (4,8% и 3,9%, соответственно) [922]. В крупном популяционном исследовании было показано, что пациенты с атопическим дерматитом и БА имеют высокий риск развития ИМ (скорректированное HR 1,57; 95% ДИ 1,15-2,16) [923].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе сочетания БА и ИБС, в настоящее время остаются предметом изучения. Предполагается, что в качестве общего механизма выступает системное воспаление, характеризующееся активацией эозинофилов, тучных клеток, цитокинов, в том числе, участвующих в атерогенезе и дестабилизации атеросклеротической бляшки [924][925].

БА и нарушения ритма сердца. Различные нарушения сердечного ритма при БА диагностируются в 40-90% случаев, особенно при использовании суточного мониторирования ЭКГ. У большинства пациентов выявляется синусовая тахикардия (98% случаев) [926]. В метаанализе 18 исследований было показало, что по сравнению с пациентами без БА у больных БА риск ФП повышен на 70% (RR 1,70; 1,45-2,00, I²=0%; p<0,001) [921]. В одном популяционном исследовании показано, что у больных с ФП в 1,2 раза чаще развивалась БА независимо от сопутствующих заболеваний и лечения кортикостероидами и бронхолитиками (OR скорректированный 1,2, 95% ДИ 1,109-1,298), однако эти сведения требуют дальнейшего уточнения, возможно, и исключения гиподиагностики БА в прошлом, потенцирования ее развития при использовании определенных препаратов для лечения аритмии [927].

Основной механизм развития нарушений сердечного ритма у больных БА — нарушение легочной вентиляции, преходящая гипоксемия, изменение кислотно-щелочного и электролитного балансов, ведущие к электрической нестабильности миокарда. Развивающаяся при выраженных симптомах БА активация симпато-адреналовая системы с повышением концентрации норадреналина в крови также имеет аритмогенный эффект вследствие развивающейся гипокалиемии и гипомагниемии. Снижение активности парасимпатической нервной системы, преходящая или хроническая гипоксия миокарда вследствие гипоксемии при тяжелом течении БА могут увеличивать вероятность появления тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе фатальных [928]. В тоже время у больных с БА может встречаться синдром удлиненного интервала QT, что связано с повышенным риском сердечных событий (синкопе, "прерванная" или "реанимированная" остановка сердца, внезапная смерть) [929].

Роль в развитии нарушений сердечного ритма при БА могут играть принимаемые для лечения ингаляционные препараты (β₂-агонисты, холинолитики), некоторые антигистаминные средства, используемые для лечения аллергических заболеваний, системные ГКС [948][930].

Рекомендуется в рутинной практике у пациентов с БА, особенно тяжелого течения и специфическими жалобами ("перебои" в работе сердца, потери сознания), шире использовать методы диагностики нарушения ритма сердца, включая длительное мониторирование ЭКГ.

БА и хроническая сердечная недостаточность. Распространенность ХСН у больных c БА, согласно российским и зарубежным исследованиям, составляет ~20% [914][930][931]. У больных БА по сравнению с пациентами без этого заболевания риск ХСН примерно в 2 раза выше (RR 2,10; 1,98-2,22, I²=17,4%; p<0,001) [921][931]. В крупном исследовании было показано, что по сравнению с контрольной группой риск СН повышен у больных БА с поздним дебютом (HR 1,5; 95% ДИ 1,1-2,2; p=0,02) и, особенно, с БА, развившейся в детском возрасте (HR 2,2; 95% ДИ 1,4-3,4; p<0,001) [932]. Длительное персистирующее воспаление, коморбидные АГ, ИБС и другие ССЗ, ожирение, ОАС, тяжелая бронхиальная обструкция являются основными патогенетическими механизмами ремоделирования миокарда, формирования ХСН, повышения давления в легочной артерии. Важно отметить, что, согласно документу GINA, признаки ЛГ по данным КТ органов грудной клетки служат признаком, патогномоничным для ХОБЛ⁷⁰. Своевременная диагностика ХСН у пациентов с БА весьма важна и должна осуществляться в рутинной практике с целью раннего вмешательства для улучшения прогноза больного.

БА и обструктивное апноэ сна. Единичный эпизод ОАС — это временное полное прекращение или нарушение респираторного потока воздуха при сохранном дыхательном усилии длительностью не менее 10 секунд вследствие нарушения проходимости верхних дыхательных путей, характеризующееся снижением респираторного потока на 50% и более от исходного уровня и/или снижением респираторного потока <50% от исходного уровня, сопровождающимся падением сатурации крови на 4% или пробуждением. ОАС — это повторные эпизоды апноэ в количестве 5 или более в час, происходящие во время сна и связанные с обструкцией верхних дыхательных путей [933].

ОАС ведет к увеличению заболеваемости и смертности от ССЗ и несчастных случаев вследствие усталости в 3-5 раз. На фоне ОАС многие ХНИЗ протекают в более тяжелой форме. ОАС может усиливать проявления депрессии и синдрома хронической усталости [934]. ОАС у пациентов с БА встречается в 2-3 раза чаще, чем у пациентов без астмы [935]. Вероятность наличия ОАС прямо растет в зависимости от длительности анамнеза астмы. ОАС встречается у пациентов с БА разной степени тяжести, при этом у пациентов с трудно контролируемой астмой выявляется практически в 100% случаев [936]. Общими ФР БА и ОАС являются воспаление, ожирение, ринит и ГЭРБ, отягощающие течение первых двух заболеваний [937][938]. Наличие связи между ОАС и тяжелым течением астмы с частыми обострениями, выраженными дневными и ночными симптомами, высокой потребностью в быстродействующих бронходилататорах и низким КЖ показано во многих исследованиях [938-941].

Отдельно у больных с БА рассматривают ночную гиповентиляцию, приводящую к гипоксемии, и, как правило, ассоциированную с ожирением [942]. И ОАС, и ночная гиповентиляция у больных БА могут усугубляться при развитии респираторной инфекции, интоксикациях, вследствие иных причин, что может требовать назначения или коррекции режимов респираторной поддержки.

В рутинной практике у больных БА следует своевременно диагностировать нарушения дыхания во время сна, требующие лечения.

БА и остеопороз. Остеопороз — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43 и 44%, соответственно. Частота остеопороза увеличивается с возрастом [943]. БА является одним из тех заболеваний, которое связано с риском развития остеопороза. Остеопороз и БА имеют общие ФР (женский пол, НФА). У больных БА в развитии остеопороза могут играть роль низкий уровень витамина Д, частое использование СГКС, высокие дозы ИГКС.

Доказано, что ИГКС имеют меньшее влияние на МПК, чем длительный прием системных ГКС. По данным исследований, у больных БА и ХОБЛ прием ИГКС в средних терапевтических дозах в течение 2-3 лет не приводил к снижению плотности костной ткани, а при применении высоких доз отмечалось изменение маркеров костного обмена без снижения плотности костной ткани [944]. В одном из популяционных исследований частота переломов верхних конечностей возрастала на 12% с каждым увеличением дозы ИГКС на 1000 мкг/сут. (средний возраст пациентов составлял 81 год), RR переломов шейки бедра увеличивался на 61% при использовании дозы свыше 2000 мкг/сут. [945].

ГКС подавляют образование и активность остеобластов через уменьшение синтеза простагландина Е2, увеличивается остеокласт-опосредованная резорбция костной ткани, увеличивается выведение кальция из организма, снижается содержание активных форм метаболитов витамина Д и витамин-Д-связанного белка [946]. Стероидный остеопороз у больных БА последние годы относительно редок в связи с активным развитием и применением ИГКС, появлением генно-инженерной биологической терапии БА, что существенно снизило применение СГКС. Для развития стероидного остеопороза при БА важное значение имеет суммарная доза ГКС, длительность применения СГКС. Важно то, что стероидный остеопороз можно предупредить и он является обратимым, что обуславливает необходимость профилактики и раннего начала терапии этого заболевания.

БА и дефицит витамина Д. Витамин Д играет важнейшую роль в регулировании обмена кальция в организме и ремоделировании костной ткани, оказывает модулирующее действие на врожденный и адаптивный иммунитет, что частично объясняет его связь с воспалением, наблюдаемым при БА, и ремоделированием гладких мышц бронхов. Вопрос о точных механизмах снижения уровня витамина Д у больных БА до настоящего времени остается открытым, также не выяснено, развивается ли более тяжелое течение астмы в связи с гиповитаминозом Д или наоборот, уровни витамина Д снижаются вследствие тяжелого течения БА. В нескольких исследованиях показано, что низкий уровень уровень витамина Д в сыворотке крови связан с нарушением функции легких, высокой частотой обострений и снижением ответа на ГКС⁷¹ [947].

Прием витамина Д может снижать вероятность обострений БА, требующих назначения СГКС, и улучшать контроль симптомов заболевания при исходном уровне 25(ОН)D <25-30 нмоль/л⁷² [948][949]. Следует отметить, что обзор, представленный в базе данных Cochrane в 2023 г., не находит доказательств, подтверждающих роль добавки витамина Д в пищу или его гидроксилированных метаболитов в снижении риска обострений астмы или улучшении ее контроля. По мнению авторов, пациенты с тяжелой БА и с исходной концентрацией 25(OH)D <25 нмоль/л в исследованиях были представлены плохо, что обуславливает необходимость дальнейших работ в этой области. Было лишь одно исследование по изучению эффектов кальцидиола с положительными результатами [950]. По-видимому, в настоящее время следует рекомендовать прием витамина Д больным БА при его низком уровне, в первую очередь, с целью профилактики остеопороза. Кроме того, следует учитывать другие ФР дефицита витамина Д, например, курение, оба широко распространены в популяциях [951].

БА, депрессия и тревожные расстройства. Депрессивное расстройство характеризуется длительными периодами подавленного настроения либо утраты интереса к привычной деятельности или способности получать от нее удовольствие. По данным ВОЗ, ~5% взрослого населения мира страдают депрессией⁷³.

Тревога — это отрицательно окрашенная эмоция, выражающая ощущение неопределенности, ожидание негативных событий, трудноопределимые предчувствия. Тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, специфические фобии и социальное тревожное расстройство. Длительность тревожного состояния составляет как минимум 6 мес., оно не поддается сознательному контролю со стороны пациента и может приводить к выраженной дезадаптации и повышенному суицидальному риску [952].

Тревожные расстройства и депрессия у пациентов с БА встречаются чаще, чем в общей популяции: по данным разных исследований при БА их распространенность составляет от 16 до 52%, а шансы наличия данных расстройств у больных БА повышены в 2 и более раз [953][954]. Депрессивное и тревожное расстройства ухудшают контроль симптомов БА и КЖ пациентов, снижают приверженность к лечению, являются факторами, ассоциированными с обострениями, обращениями к врачу и госпитализацией по поводу БА, коррелирует со степенью тяжести заболевания [955]. Наличие тревоги или депрессии способно повлиять на особенности информирования врача пациентом о симптомах БА. Данная патология часто остается нераспознанной, а панические атаки могут восприниматься как астма. Эксперты комитета GINA полагают, что оценка ментального здоровья у пациентов с симптомами тревоги или депрессии, является важной частью ведения больного БА для исключения влияния стресса на течение заболевания. Обследование у профильных специалистов и адекватную терапию получают <15% больных с БА и психическими расстройствами [956]. Рекомендуется при симптомах тревоги или депрессии использовать известные валидированные вопросники, так как специально созданных для пациентов с БА в настоящее время нет⁷⁴.

2.2.2. Особенности ведения пациентов с бронхиальной астмой и коморбидностью

Коморбидность у пожилых пациентов с БА. В старших возрастных группах пациентов более выражены коморбидность и мультиморбидность ХНИЗ. Рекомендуется учитывать, что пожилые пациенты могут не сообщать о симптомах БА, считать нарушения дыхания характеристикой возраста или коморбидности (ССЗ, ожирение). Наличие артритов, неврологических нарушений, мышечной слабости, нарушений зрения, слабого вдоха может создавать трудности в применении ингаляторов. БА у пожилых характеризуется более высокой частотой госпитализаций. Коморбидность и мультиморбидность у пожилых пациентов с БА являются предиктором неблагоприятного прогноза при острых респираторных инфекциях (ОРИ), COVID-19 [957]. У пожилых пациентов чаще развиваются побочные эффекты β₂-агонистов, ГКС, теофиллина⁷⁵ [958-960].

Особенности диагностического поиска коморбидности при БА

Аллергический ринит. У пациентов с БА следует учитывать наличие жалоб на ежедневно проявляющиеся два или более из следующих симптомов: заложенность носа, водянистые выделения из носа, чихание и зуд в полости носа. Для АР характерны следующие физикальные данные: затруднение носового дыхания и/или дыхание через рот, отечность и гиперемия кожи над верхней губой и крыльев носа.

Лабораторные данные, указывающие на наличие у пациента с АР: эозинофилия крови, эозинофилия носового секрета по данным цитологического исследования смывов из носоглотки, повышенный уровень IgE) и/или аллерген-специфических IgE.

Инструментальные методы, необходимые для установления диагноза АР, включают: риноскопию и эндоскопию носоглотки, при которых выявляются отечность носовых раковин, цианотичность и пятнистость слизистой оболочки носа, наличие пенистого секрета; рентгенографию околоносовых пазух, аллергологические кожные пробы для выявления причинно-значимых аллергенов [859][860].

Больных АР следует опрашивать на наличие симптомов БА, исследовать ФВД с бронходилатационным тестом, в том числе для выявления латентной бронхиальной обструкции.

Хронический полипозный риносинусит. Диагностика ХПР основывается на обнаружении полипов в полости носа при риноскопии и эндоскопии носоглотки, КТ околоносовых пазух; проводится гистологическое исследование ткани полипов⁷⁶.

Атопический дерматит. Диагностика атопического дерматита базируется на оценке клинических проявлений, которые разделены на большие (основные) и малые (дополнительные) критерии. Необходимо сочетание трех больших и не менее трех дополнительных критериев. К большим критериям относятся: кожный зуд, типичная морфология и локализация высыпаний, хроническое рецидивирующее течение и наличие семейного или личного анамнеза по другим атопическим заболеваниям. Дополнительные критерии включают сухость кожи, локализацию высыпаний на конечностях, гиперлинеарность ладоней и подошв, повышение содержания общего и аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, рецидивирующий конъюнктивит, хейлит, пищевые непереносимости, зуд при повышенном потоотделении, а также при воздействии провоцирующих факторов и др.

Пациентам с сочетанием атопического дерматита и какого-либо другого аллергического заболевания, в том числе БА, рекомендуется проводить аллергологическое обследование для выявления причинных аллергенов и подтверждения аллергической природы заболевания: определение уровней специфических IgE в крови и/или проведение кожных аллергологических проб⁷⁷.

Пищевая аллергия. При диагностике пищевой аллергии учитывается связь возникновения жалоб с употреблением определенных продуктов, воспроизводимость этих реакций, семейный и личный анамнез аллергических заболеваний. Оценивается наличие следующих проявлений при употреблении возможных причинно-значимых аллергенов: крапивница и другие кожные проявления, отек Квинке, симптомы БА, гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, наличие крови и слизи в стуле), ринит, конъюнктивит, анафилаксия. Лабораторные и инструментальные методы диагностики пищевой аллергии включают общий анализ крови для оценки уровня эозинофилов, определение общего и аллерген-специфического IgE в сыворотке крови, уровня эозинофильного катионного белка, проведение кожных аллергологических проб. Большое значение для выявления причинно-связанных аллергенов, особенно в случае не-IgE-опосредованной пищевой аллергии имеют пробная элиминационная и пробная провокационная диеты⁷⁸.

Эозинофильный эзофагит. Больные с T2-эндотипом БА, особенно имеющие другие аллергические заболевания, предъявляющие упорные жалобы, свидетельствующие о дисфункции пищевода, требуют обследования для исключения у них эозинофильного эзофагита. Пациенты с эозинофильным эзофагитом на начальных стадиях заболевания предъявляют жалобы, сходные с таковыми при ГЭРБ — отрыжка, изжога, боли за грудиной. Настораживающим в отношении эозинофильного эзофагита признаком является отсутствие значимого эффекта от антисекреторной и антацидной терапии, наличие связи появления симптоматики с употреблением определенных продуктов. В дальнейшем при усилении воспаления и образовании стриктур пищевода на первый план выходят жалобы на дисфагию, задержку пищи в пищеводе, интенсивные боли и жжение за грудиной.

Лабораторные методы исследования, включающие общий анализ крови и определение уровня общего IgE и аллерген-специфических IgE, используются для диагностики эозинофильного эзофагита, однако результаты их не имеют решающего значения, так как известно, что в части случаев эозинофильного эзофагита не наблюдается эозинофилии и повышения IgE в крови.

Инструментальные методы включают эзофагогастродуоденоскопию с обязательной биопсией слизистой пищевода из нескольких участков. Макроскопически картина эозинофильного эзофагита очень вариабельна — от интактной слизистой до наличия диффузного поражения с образованием изъязвлений и стриктур. Однако выделяют и патогномоничные эндоскопические признаки: наличие фиксированных концентрических сужений пищевода, продольной линейной исчерченности, белесоватых участков экссудативного налета на поверхности слизистой оболочки [961].

При гистологическом исследовании слизистой оболочки при эозинофильном эзофагите на всем протяжении пищевода обнаруживается массивная интраэпителиальная инфильтрация эозинофилами >15 в одном поле зрения, гиперплазия клеток базального слоя, на поздних стадиях — фиброз. Дополнительным диагностическим признаком является разрешение инфильтрации эозинофилами при переходе пациента на аналлергенную диету с полной заменой белка на аминокислотные комплексы [962].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Диагностика ГЭРБ основывается на оценке типичных жалоб на изжогу, регургитацию, некардиальные боли в грудной клетке, дисфагию и одинофагию, а также внепищеводных проявлений — осиплость и изменение тембра голоса, першение в горле, халитоз, эрозии эмали зубов, сухой кашель и приступы удушья, провоцируемые рефлюксом. Диагноз должен быть подтвержден данными инструментальных методов исследования — эзофагогастродуоденоскопией с биопсией слизистой оболочки нижней трети пищевода, суточной рН-метрией. При эзофагогастродуоденоскопии обнаруживается рефлюкс-эзофагит различной степени тяжести от катарального до эрозивно-язвенного, а также возможные осложнения ГЭРБ — стриктуры пищевода и пищевод Баррета [776].

Ожирение. Гипердиагностика БА у пациентов с ожирением может достигать 30%. Не исключена и гиподиагностика БА у больных ожирением. Необходимо у пациентов с ожирением при подозрении на БА доказать вариабельность обструкции дыхательных путей для верификации данного заболевания. Кроме того, при ожирении следует дифференцировать симптомы БА от симптомов, связанных с механической рестрикцией дыхательных путей и/или ОАС, а также с симптомами астмы физического усилия⁷⁹.

Изменения биомеханики дыхания, связанные с ожирением, ведут к изменению ФВД, что необходимо учитывать при проведении спирометрии. Установлено, что при ожирении снижаются функциональная остаточная емкость легких, резервный объем выдоха, жизненная емкость легких. ОФВ₁ и ФЖЕЛ обычно незначительно снижены, а их соотношение остается в пределах нормальных значений, исключение составляют пациенты с морбидным ожирением, у которых данные показатели также значительно изменены [963].

Метаболический синдром и сахарный диабет. Диагностика МС и СД у больных БА осуществляется в соответствии с актуальными КР. Следует учесть возможную роль в развитии СД регулярного приема СГКС и длительного приема больших доз ИГКС, возможный их вклад в трудности контроля СД.

Артериальная гипертония. Особенности диагностики АГ у больных БА и БА у больных АГ отсутствуют. Однако следует учитывать возможность гипердиагностики БА у больных АГ при АНТ иАПФ ("брадикининовый кашель"), ББ (бронхоконстрикция) без надлежащей верификации диагноза.

Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда. Диагностика ИБС у больных БА может оказаться несвоевременной и привести к развитию ССО (острого ИМ, ХСН). Такие симптомы, как приступообразная одышка/удушье и чувство сдавления в груди, т.е. часть из симптомов БА, характеризующейся вариабельностью выраженности проявлений, могут не рассматриваться в качестве эквивалентов стенокардии. У пациентов с БА следует оценивать факторы ССР, проводить соответствующее обследование для ранней диагностики ИБС, включающее дифференциальную диагностику симптомов, анализ данных ЭКГ, в том числе мониторирование ЭКГ по Холтеру, пробы с физической нагрузкой, включая спироэргометрию, стресс-ЭхоКГ и другие, согласно КР.

При оценке данных ФВД для диагностики БА у больных в ранние сроки после ОКС, ИМ, у больных ИБС, осложненной ХСН, важно учитывать возможность выявления обструктивных и рестриктивных нарушений, связанных с гемодинамическими изменениями в легких [964].

Нарушения ритма сердца. Учитывая высокую распространенность нарушений ритма сердца у больных БА и связанные с возникновением аритмий риски, необходимо своевременное выявление данной патологии. Для ранней диагностики нарушений ритма сердца у пациентов с БА используется мониторирование ЭКГ [965].

Хроническая сердечная недостаточность. Респираторные симптомы ХСН и БА во многом схожи: одышка, сухой кашель, сухие хрипы при интерстициальном отеке легких, что может вызвать диагностические затруднения. Для выявления ХСН и определения вклада ХСН в тяжесть респираторных симптомов необходим тщательный сбор анамнеза и детализация жалоб с выделением возможных триггеров ухудшения, условий возникновения и купирования одышки, оценка физикальных данных: расширение границ сердца, появление патологических тонов и шумов при аускультации сердца, периферически отеки, набухание шейных вен и другие. Значительную помощь в диагностике ХСН у пациентов с БА оказывают лабораторные методы исследования — определение уровня NT-proBNP, а также данные инструментальных методов — ЭхоКГ, обзорной рентгенографии органов грудной клетки.

Остеопороз и дефицит витамина Д. До развития патологического перелома остеопороз зачастую не имеет клинических проявлений, но наличие единственного перелома тела позвонка повышает риск последующих переломов позвонков в 3-5 раз, а риск переломов бедренной кости и другой локализации в 2-3 раза. В перечень заболеваний и состояний, которые могут привести к развитию вторичного остеопороза включен дефицит витамина Д и прием ГКС в суммарной дозе ≥5 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы в течение ≥3 мес. независимо от давности [966]. Диагностика остеопении и остеопороза должна носить "превентивный" характер у пациентов с БА, получающих высокие дозы ИГКС или частые курсы СГКС.

Кроме того, для выявления среди других пациентов с БА группы риска остеопороза, которой необходимо проведение лабораторных и инструментальных методов его диагностики, используется алгоритм FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), позволяющий оценить индивидуальную 10-летнюю вероятность низкотравматического перелома. FRAX одобрен ВОЗ и доступен в качестве бесплатного ресурса (для РФ https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=rs) [943].

Для диагностики остеопороза применяют лабораторные методы исследования: исследование уровней кальция, фосфора крови, щелочной фосфатазы, маркеров костного ремоделирования (С-концевого телопептида коллагена, N-терминального пропептида проколлагена 1 типа, остеокальцина крови). Инструментальные методы включают рентгенографию позвоночника грудного и поясничного отделов (Th4-L5) в боковой проекции пациентам с жалобами на боли в спине для выявления компрессионных переломов тел позвонков, особенно получающих терапию ГКС, рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Лицам с индивидуальной 10-летней вероятностью переломов (FRAX) в интервале между низкой и высокой рекомендовано проведение двухэнергетической рентгеновской денситометрии (ДРА). Для определения уровня витамина Д в организме используется анализ крови на 25-гидроксикальциферол (25-(ОН)D).

Нарушения дыхания во сне. Для выявления больных с высокой вероятностью ОАС необходимо тщательно собрать анамнез, ориентируясь на характерные жалобы. Для ОАС характерны две группы симптомов: 1) проявляющиеся во сне громкий храп, остановки дыхания, беспокойный сон, пробуждения с чувством удушья, потливость, частые позывы на мочеиспускание, изжога; 2) отмечаемые во время бодрствования утомляемость, утренние головные боли, дневная сонливость, снижение памяти и концентрации внимания, перепады настроения, снижение либидо, изжога. При выявлении данных жалоб в отсутствие других причин для их появления необходимо направить пациента на консультацию и инструментальное обследование к сомнологу (полисомнография, кардиореспираторное мониторирование во время ночного сна) [934].

Диагностика депрессии и тревожных расстройств основана на тщательной оценке специфических жалоб и данных анамнеза, выявлении психических и соматических симптомов, соответствующих критериям данных расстройств и должна осуществляться психиатром. На этапе ПМСП возможно использование валидированных специализированных шкал и вопросников для выявления пациентов, нуждающихся в дальнейшем обследовании.

Особенности лечения и профилактики БА у пациентов с коморбидностью

Аллергический ринит. Единство патогенетических механизмов определяет сходство терапии АР и БА. Рациональное своевременное медикаментозное лечение АР, в особенности, патогенетическая терапия интраназальными ГКС, позитивно сказывается как на течении АР, так и на глазных проявлениях аллергии, и течении БА⁸⁰. Учитывая мультисимптомность аллергии, лечение и ДН больных АР и БА должно проводиться с участием аллерголога, оториноларинголога, пульмонолога, офтальмолога.

Лечение АР включает медикаментозную терапию, элиминацию аллергенов, аллерген-специфическую иммунотерапию и зависит от степени тяжести аллергического ринита, эффективности препаратов первоначальной терапии. Медикаментозное лечение АР проводится с использованием пероральных H₁-блокаторов II поколения, интраназальных H₁-блокаторов и препаратов кромоглициевой кислоты, пероральных антагонистов лейкотриеновых рецепторов (в том числе в комбинации с H₁-блокатором), интраназальных ГКС (в том числе в комбинации с H₁-блокатором).

У коморбидных пациентов следует учесть, что может быть ограничено применение H₁-блокаторов при почечной и печеночной недостаточности, удлинении интервала QT, гипокалиемии, эпилепсии, в пожилом возрасте, при наличии факторов, предрасполагающих к задержке мочи, а также прием этих препаратов может сопровождаться тахикардией. Назначение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста по данным документа GINA, ссылающегося на сведения 2020 г. CDC США, следует рассматривать после оценки риска нейропсихиатрических событий (нарушений сна, поведенческих реакций) и перед применением ЛП предупреждать об этом пациента или ухаживающих за ним лиц^81,82.

Препаратами скорой помощи являются интраназальные адреномиметики (деконгестанты) и СГКС. Деконгестанты используют при обострении АР с выраженной назальной обструкцией курсами от 3-х до 7 дней, т.к. может возникать тахифилаксия, медикаментозный ринит, при длительном применении и в больших дозах — нарушения ритма сердца, повышение АД, ухудшение контроля АД у больных АГ. Считается, что применение комбинированных ЛП деконгестант+H₁-блокатор позволяет снизить дозу адреномиметика и повысить эффективность лечения назальной обструкции. Однако курс такой терапии не должен быть >7 дней. Показания для назначения, дозы и длительность приема пероральных СГКС определяются врачом индивидуально с учетом всех сопутствующих заболеваний.

При тяжелом персистирующем течении АР, и неэффективности комбинированной терапии перечисленными группами ЛП рассматривают назначение омализумаба, операцию на нижних носовых раковинах вне сезона пыления причинно-значимых аллергенов [858][860].

К элиминационным мероприятиям относят исключение контакта с причинно-значимым аллергеном (использование специальных фильтров, ежедневная влажная уборка, исключение контакта с домашними животными, переезд на время цветения причинно-значимых растений в другую климатическую зону и т.д.), использование препаратов для увлажнения и защиты слизистой оболочки носа.

Проведение аллерген-специфической иммунотерапии позволяет предупредить трансформацию АР в БА, предупредить расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента. В документе GINA 2023 г. эксперты отмечают, что идет пересмотр рекомендаций по аллерген-специфической иммунотерапии для пациентов с БА и они будут опубликованы позже⁸³. Согласно российским КР по аллерген-специфической иммунотерапии ее проводят в период ремиссии АР при легкой БА и средней степени тяжести, контролируемых терапией^84,85 [858]. Лечение осуществляют оториноларинголог, аллерголог-иммунолог.

Хронический полипозный риносинусит. Лечение ХПР сочетает хирургические вмешательства и длительную медикаментозную терапию: интраназальные ГКС, размещение имплантатов с кортикостероидным покрытием в решетчатом лабиринте у пациентов с рецидивирующим полипозом после хирургического вмешательства, короткие курсы СГКС, ирригационная терапия. При непереносимости назальных ГКС возможно назначение антилейкотриеновых препаратов. Деконгестанты не улучшают симптомы. Иногда в специализированных стационарах используется десенситизация к аспирину и НПВС при их непереносимости, что может улучшать контроль симптомов и ХПР, и БА.

При инфекции возможно применение курса топического и/или системного антибиотика с учетом спектра чувствительности микроорганизма. В некоторых случаях назначают дополнительную длительную системную терапию макролидным антибиотиком в низких дозах (более 3-х мес) с иммуномодулирующей целью до и после хирургического лечения ХПР, что может помочь лучшему контролю роста полипов после операции. Однако применение макролидов ограничено из-за кардио- и ототоксичности, других возможных побочных эффектов.

При тяжелом течении ХПР, несмотря на проводимое лечение, рассматривают применение терапии моноклональными антителами (дупилумаб, омализумаб, меполизумаб). Сочетание ХПР с БА является одним из критериев необходимости такого лечения. Эффективное лечение и поддержание длительной ремиссии ХПР может способствовать лучшему контролю БА⁸⁶. Лечение осуществляют оториноларинголог, аллерголог-иммунолог.

Атопический дерматит. Лечение атопического дерматита включает немедикаментозные методы (диетотерапия, фототерапия), аллерген-специфическую иммунотерапию, медикаментозную терапию и зависит от степени тяжести. Медикаментозное лечение предусматривает использование наружных средств (эмоленты, топические ГКС, топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус), другие средства для лечения заболеваний кожи) и препаратов системного действия (H₁-блокаторы, селективные иммунодепрессанты аброцитиниб, барицитиниб, дупилумаб, упадацитиниб, циклоспорин, СГКС). К методам местного воздействия относят ультрафиолетовое облучение. При присоединении бактериальной/грибковой инфекции назначают местные и системные антибиотики, местные антисептики и другие препараты. Значительные преимущества для пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, имеющих БА, другие аллергические заболевания может иметь раннее начало таргетной терапии дупилумабом, направленной на общий патогенетический механизм⁸⁷ [967]. В лечении участвуют дерматолог и аллерголог-иммунолог.

Пищевая аллергия. Важнейшим условием успешной терапии пищевой аллергии является элиминация идентифицированных причинно-значимых аллергенов из рациона питания, однако это не означает их полного исключения, рекомендуется использование в таких низких дозах, гипоаллергенных формах, в подогретом или приготовленном виде, которые не провоцируют симптомы пищевой аллергии [880]. Аллерген-специфическая иммунотерапия при пищевой аллергии в рутинной практике не рекомендуется. Медикаментозная терапия пищевой аллергии включает ситуационное использование системных и местных антигистаминных средств для снятия остро возникших нежизнеугрожающих симптомов, с профилактической целью терапия этими препаратами не рекомендуется [879][880]. В лечении участвует аллерголог-иммунолог, при необходимости — диетолог.

Эозинофильный эзофагит. Немедикаментозная терапия эозинофильного эзофагита представляет собой элиминационную (при выявлении причинно-значимых аллергенов) или гипоаллергенную диету (замена диетического белка на аминокислотный эквивалент или глубокие гидролизаты белка).

Медикаментозная терапия включает применение ИПП, топических ГКС (флютиказон, будесонид) [960][968]. В качестве потенциального подхода к лечению эозинофильного эзофагита изучается применение моноклональных антител к IgE (омализумаб) и антител (IgG4), блокирующих передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα) (дупилумаб)⁸⁸ [969-971]. Хирургическое лечение применяют при значимых стриктурах пищевода [960]. Лечение осуществляют гастроэнтеролог, аллерголог-иммунолог.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Лечение ГЭРБ включает консервативные и хирургические методы. К консервативному лечению относятся мероприятия по изменению образа жизни и щадящая диета, направленные на уменьшение числа рефлюксов и общей их продолжительности, а также медикаментозная терапия. Используются ЛС, действие которых обеспечивает снижение агрессивных свойств рефлюктата, защиту слизистой оболочки пищевода и улучшение моторики: антациды и алгинаты, эзофагопротекторы, ИПП, прокинетки. Хирургическое лечение проводится при осложненном течении ГЭРБ: стриктуры пищевода, пищевод Баррета, дисплазия эпителия высокой степени, доказанной двумя морфологами, частые аспирационные пневмонии [889]. Лечение ГЭРБ, в том числе хирургическое, у больных БА улучшает контроль симптомов астмы⁸⁹ [775][972].

Ожирение. В связи с тем, что контроль БА при ожирении, как правило, хуже и тип воспаления может быть неэозинофильным, особенно, если речь идет о фенотипе "астма у больных с ожирением", могут требоваться более высокие суточные дозы препаратов для лечения БА.

Немедикаментозное лечение ожирения у пациентов с БА также, как и при других ХНИЗ, включает гипокалорийную диету в сочетании с рациональным питанием, нормализацию пищевого поведения, повышение физической активности пациента. У пациентов с БА и пищевой аллергией, непереносимостью сульфитов (часто используются в качестве консерванта для некоторых продуктов и лекарств⁹⁰ может потребоваться учет данных особенностей при составлении рациона питания. Необходимость медикаментозного и хирургического лечения ожирения у больных БА оценивается индивидуально.

Медикаментозная терапия ожирения назначается дополнительно к немедикаментозным мероприятиям при ИМТ ≥30 кг/м² или ИМТ ≥27 кг/м² при наличии ФР ССО и/или коморбидных заболеваний. Хирургические лечение рассматривается при морбидном ожирении в возрасте 18-60 лет при неэффективности консервативных мероприятий при ИМТ >40 кг/м² (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) и при ИМТ >35 кг/м² и наличии тяжелых заболеваний (СД, заболевания суставов, ОАС), на течение которых можно воздействовать путем снижения МТ⁹¹.

Снижение МТ улучшает контроль симптомов астмы, функцию легких, здоровье пациента в целом и может содействовать снижению доз используемых препаратов для лечения БА⁹² [904][905][973], коморбидной АГ. У пациентов с коморбидным ОАС через 6 мес СИПАП-терапии в одном из исследований снизилась частота обострений БА [974].

Необходимо оценить терапию и достижение контроля над всем комплексом сопутствующих заболеваний у пациента с трудно контролируемой БА и ожирением (возможно сочетание этой коморбидности с ОАС, ГЭРБ, ССЗ, СД, артропатией и другими заболеваниями). Успешное лечение ожирения и контроль других сопутствующих заболеваний обычно вносит существенный положительный вклад в течение БА.

Метаболический синдром и сахарный диабет. Лечение МС направлено на снижение МТ, достижение целевого уровня АД, достижение стабильного контроля показателей углеводного и липидного обмена, мочевой кислоты (МК). Немедикаментозное лечение МС включает диетические мероприятия, повышение физической активности и физические упражнения, результатом которых должно быть уменьшение выраженности ожирения (см. выше). Медикаментозная терапия МС и СД осуществляется в соответствии с актуальными КР по нозологиям.

Артериальная гипертония. Используемые для регулярной терапии БА противовоспалительные и бронхолитические препараты, особенно системные и ингаляционные в высоких дозах, чрезмерное использование коротко действующих β₂-агонистов могут влиять на сердечно-сосудистую систему [975]. В свою очередь, некоторые ЛП, используемые для лечения АГ, имеют ограничения к приему у пациентов с БА. ББ способствуют развитию бронхообструкции и могут вызвать обострение БА⁹³ [976], а у больных с атопией — усилить аллергические проявления. Петлевые и тиазидные диуретики вызывают потерю калия с мочой, что в сочетании с высокими дозами ИГКС и β₂-агонистов или СГКС может привести к гипокалиемии и метаболическому алкалозу. ИАПФ вызывают накопление брадикинина и, таким образом, могут усиливать кашель у пациентов с БА. Для лечения АГ у пациентов с БА предпочтительно применение АК и БРА, поскольку они реже, чем иАПФ провоцируют кашель.

Ишемическая болезнь и инфаркт миокарда. Применение ББ, у больных БА возможно только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный вред⁹⁴. Решение о назначении ББ больному с БА должно приниматься группой экспертов. После приема первой дозы больной должен находится несколько часов под контролем врача в связи с риском обострения БА. Следует учесть, что ухудшение течения БА при назначении ББ может наступить и через более длительное время. Встречаются пациенты с БА, которые удовлетворительно переносят ББ. Однако параметры ФВД должны оцениваться с помощью спирометрии с бронходилатационным тестом до, после назначения ББ и периодически при продолжении их приема. Малейшие сомнения в отношении безопасности приема ББ у больного с БА должны рассматриваться как противопоказание к их назначению⁹⁵. В качестве альтернативы при стабильной стенокардии целесообразно рассмотреть назначение недигидропиридиновых АК.

При ОКС назначение ББ пациентам с БА в первые 24 ч нахождения в стационаре ассоциировано с большей выживаемостью, но потенциальный риск и польза должны быть оценены⁹⁶ [976]. Дезагрегантная терапия у пациентов с сочетанием ИБС и БА с помощью АСК противопоказана при индуцированном АСК и/или НПВП респираторном заболевании, рекомендуется использовать другие дезагрегаганты⁹⁷ [966].

ЛП, используемые для лечения БА, могут оказывать неблагоприятные эффекты на течение ИБС. β₂-агонисты способны увеличивать ЧСС, удлинение интервала QT, гипокалиемию, гипомагниемию и гипергликемию, усилить явления ишемии миокарда. Однако профиль безопасности у длительно действующих β₂-агонистов в целом более благоприятный, чем у коротко действующих препаратов этого класса [977]. Для профилактики кардиотоксичности β₂-агонистов важен надежный контроль БА, достигающийся за счет оптимальной противовоспалительной терапии, контроля коморбидных заболеваний, ассоциированных с течением астмы. Это может способствовать уменьшению доз β₂-агонистов длительного действия в объеме регулярной терапии и уменьшить потребность в β₂-агонистах короткого действия.

ГКС, в первую очередь системные, приводят к увеличению уровня ХС ЛНП, обладают проаритмогенным эффектом, способствуют гипокалиемии, гиперкоагуляции⁹⁸. Метилксантины обладают проаритмогенным действием и не рекомендованы пациентам с ССЗ (не являются препаратами первого ряда в лечении БА). Антигистаминные препараты, используемые в терапии сопутствующих аллергических заболеваний у больного БА, способны вызывать удлинение интервала QT. Омализумаб повышает риск тромбозов и неблагоприятных кардиоваскулярных событий⁹⁹.

Нарушения ритма сердца. При подборе медикаментозной терапии пациентам с БА, имеющим нарушения ритма сердца, возникают трудности, связанные с возможными побочными кардиотоксическими и проаритмогенными эффектами β₂-агонистов, антигистаминных препаратов, метилксантинов, описанные в предыдущих разделах. Не меньшей проблемой являются неблагоприятные эффекты большинства антиаритмических средств (1А, 1В, 1С, 2 и 3-й классы) в отношении усиления бронхиальной обструкции, способности угнетать дыхательный центр, обладающих фиброзирующим действим на легочную ткань. Кроме того, большинство антиаритмиков способно вызвать удлинение интервала QT [929].

Препаратами выбора для лечения нарушений ритма сердца у больных БА являются недигидропиридиновые АК. Для коррекции синусовой тахикардии целесообразно использовать блокатор I_f-каналов синусового узла ивабрадин [966].

Хроническая сердечная недостаточность. Выше описаны особенности использования ЛП кардиологического профиля и средств для лечения БА у пациентов с коморбидными БА и ССЗ. Необходимо добавить, что у пациентов с ХСН также, как при лечении АГ предпочтение следует отдавать БРА, поскольку, по сравнению с иАПФ, они значительно реже вызывают сухой кашель. При необходимости контроля ЧСС альтернативой ББ у данной категории пациентов является ивабрадин [929][966].

Нарушения дыхания во сне. Для лечения ОАС используются поведенческие методы (снижение МТ при ожирении не менее чем на 5-10%, позиционная терапия — применение устройств и приспособлений для предотвращения положения лежа на спине во время сна, отказ от использования ЛП, угнетающих центральную нервную систему, курения и алкоголя), а также внутриротовые приспособления, фиксирующие нижнюю челюсть в выдвинутом положении и лечение постоянным положительным давлением в дыхательных путях. Возможно применение хирургических методов лечения для расширения дыхательных путей оперативным способом за счет коррекции мягких тканей или костных компонентов [934].

Методом выбора лечения ОАС средней и тяжелой формы является использование неинвазивной вентиляционной поддержки во сне (PAP-терапия или другие виды неинвазивной вентиляции). Этот метод позволяет контролировать ночные симптомы нарушений дыхания, приводит к полной ремиссии апноэ, улучшает КЖ больных тяжелой и трудно контролируемой БА, имеющих ОАС. Одним из важнейших аспектов у пациентов с БА и коморбидным ОАС является лечение ожирения [978].

Остеопороз и дефицит витамина Д. Лечение и профилактика остеопороза и дефицита витамина Д осуществляются у пациентов с БА в соответствии с общими принципами, изложенными в актуальных КР. Целесообразно выделять группы риска среди пациентов с БА, нуждающихся в контроле уровня витамина Д в сыворотке крови и оценке плотности костной ткани, например, курильщики, пациенты, длительно принимающие СГКС и высокие дозы ИГКС, другие.

Депрессия и тревожные расстройства. Лечение депрессии и тревожных расстройств у больных БА, как и у других пациентов, включает психотерапию и медикаментозную терапию. Имеются ограниченные данные о лучших подходах к лечению сопутствующей тревоги и/или депрессии у пациентов с астмой [979].

Пожилые пациенты с БА. Следует уточнять перечень всех препаратов, которые принимает пожилой пациент в связи с любыми заболеваниями, включая глазные капли (могут содержать ББ), учитывать лекарственные взаимодействия и побочные эффекты; принимать во внимание наличие и контроль сопутствующих заболеваний, вероятность слабого самостоятельного вдоха. Если используется комбинация препаратов для лечения БА, то предпочтительнее рекомендовать один ингалятор, содержащий необходимые компоненты. Использовать те ингаляционные средства доставки, которые при слабом вдохе могут обеспечить хорошую биодоступность препаратов. Письменный план действий при БА для пожилого пациента должен быть подробным и читаемым, напечатан. Письменный план должен содержать сведения о ЛП, их дозах и кратности приема отдельно для регулярной терапии и терапии для купирования симптомов, отражать перечень действий при обострении БА, перечень признаков, требующих обращения к врачу или за неотложной медицинской помощью, правила применения домашней пикфлоуметрии или спирометрии, перечень элиминационных мероприятий, инструкции по физической активности и упражнениях. Наличие когнитивных нарушений может потребовать участия других лиц для осуществления рекомендаций врача¹⁰⁰.

Вакцинопрофилактика респираторных инфекций. Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, другая вакцинация, входящая в национальный календарь прививок взрослого населения, у больного БА осуществляются в соответствии с утвержденными правилами вакцинации, с учетом вакцинного и аллергоанамнеза, сопутствующих заболеваний. Вакцинацию проводят в период ремиссии заболеваний на фоне базисной терапии БА или через 2-4 нед. после купирования обострения¹⁰¹.

Особенности диспансерного наблюдения и реабилитации. Основная цель ДН больного БА заключается в достижении и удержании контроля над симптомами заболевания, предупреждении прогрессирования заболевания, включая развитие фиксированной обструкции дыхательных путей, профилактике обострений и осложнений, побочных эффектов препаратов. Основными результатами ДН должны быть достижение контроля над симптомами, снижение частоты и тяжести обострений астмы, поддержание физической активности и улучшение качества КЖ.

Диспансерный прием должен включать:

— оценку динамики течения заболевания, включая изменение выраженности симптомов и уровня их контроля (используют валидированный вопросник АСТ, ACQ или 4 вопроса по GINA, таблица 17), оценку наличия обострений за 12 мес. и их тяжести, осложнений;

— анализ соответствия проводимой терапии БА уровню контроля симптомов, степени тяжести заболевания и необходимой ступени терапии;

— анализ факторов, ассоциированных с плохим контролем астмы (включает оценку характера и объема терапии, приверженности, техники ингаляций, контакта с аллергенами/триггерами, сопутствующих заболеваний и их лечения);

— определение возможных побочных эффектов терапии БА (микоз полости рта и дыхательных путей, системные эффекты ГКС и др.);

— составление письменного плана дальнейшего ведения пациента (медикаментозная и немедикаментозная терапия и профилактика, в том числе обострения БА, элиминационные меры, признаки, требующие обращения к врачу или за неотложной медицинской помощью, реабилитация, консультации и др.), предоставление и разъяснение его пациенту.

Для пациентов с тяжелой БА, не контролируемой терапией 4-5 ступени, несмотря на хорошую приверженность и контроль всех сопутствующих заболеваний, должна быть проведена оценка показаний/противопоказаний к таргетной терапии генноинженерным биологическим препаратом (совместно с пульмонологом и аллергологом-иммунологом).

Для пациентов с АР при легкой БА и средней степени тяжести, контролируемых терапией, в период ремиссии АР оценить показания/противопоказания к аллерген-специфической иммунотерапии совместно с оториноларингологом и аллергологом-иммунологом^{102, 103} [859].

Учитывая хронический характер БА и высокую вероятность наличия сопутствующих заболеваний, необходимо обратить особое внимание на их диагностику и лечение, возможное влияние некоторых ЛП на течение БА. На каждом визите ДН оценивается эффективность контроля каждой сопутствующей БА нозологии согласно КР.

Диспансерному наблюдению подлежат пациенты с установленным диагнозом БА, независимо от степени тяжести и уровня контроля над симптомами, ДН осуществляется пожизненно. Частота визитов и объем обследования зависят от степени тяжести БА, уровня контроля симптомов, наличия осложнений, клинической необходимости и предписаний национальных документов.

Медицинская реабилитация состоит из трех этапов. На каждом из них учитывается фенотип, течение, степень тяжести и уровень контроля симптомов БА, а также характер и контроль сопутствующих ХНИЗ. Первый этап медицинской реабилитации осуществляется в стационарных условиях в специализированных пульмонологических отделениях, второй этап может осуществляться в отделениях медицинской реабилитации больных с соматическими заболеваниями и в профильных санаторно-курортных организациях, третий может проводиться в амбулаторно-поликлинических учреждениях.

В качестве рекомендуемых пациентам с БА физических упражнений рассматривается кинезиотерапия, общеразвивающие физические упражнения в сочетании с дыхательными упражнениями¹⁰⁴ [980-983].

Противопоказаниями к выполнению физических упражнений у больных БА являются: часто повторяющиеся, тяжелые приступы БА; отсутствие стабилизации контроля БА с повторяющимися приступами средней степени тяжести; развитие спонтанного пневмоторакса, острых гнойных заболеваний легких, ТЭЛА; наличие больших кист в легких; других противопоказаний к назначению физических методов лечения [981][982].

Дозированные регулярные физические тренировки улучшают адаптивность дыхательной и сердечно-сосудистой систем, могут улучшить контроль БА и показатели функции легких, в том числе плавание для молодых пациентов. У взрослых пациентов с БА средней степени тяжести и тяжелой повышение физической активности ассоциировано с улучшением симптомов и КЖ. Дыхательные упражнения применяют как дополнительный элемент к фармакотерапии БА, они не снижают риск обострений и не имеют стабильного влияния на функцию легких. Для профилактики индуцированного физическими упражнениями бронхоспазма следует пациентам с БА рекомендовать придерживаться регулярной патогенетической терапии ингаляционным ГКС, а также проведение разминки перед занятиями. Дополнительно можно рекомендовать перед упражнениями ингаляцию короткодействующего β₂-агониста или фиксированной комбинации низких доз ГКС и формотерола¹⁰⁵.

В комплексе реабилитационных мероприятий у больных БА используется психотерапия (включая техники релаксации и дыхательные упражнения), лечебное питание, может играть роль социальная поддержка¹⁰⁶. Для пациентов с БА предпочтителен основной вариант стандартной диеты (стол № 10) с исключением пищевых аллергенов [981].

В комплекс реабилитационных мероприятий включают программы:

— отказа от курения табака и вейпинга,

— обучения пациентов с БА элиминации аллергенов/триггеров в быту и на работе, в медикаментах и питании,

— профессионального ориентирования в связи с заболеванием,

— контроля за коморбидными ХНИЗ, включая ожирение,

— обучения технике использования ингаляционных устройств (для улучшения биодоступности препаратов и снижения риска побочных эффектов),

— обучения физическим упражнениям для самостоятельных занятий и применения портативных дыхательных тренажеров,

— проведения пикфлоуметрии или спирометрии, пульсоксиметрии с помощью домашних портативных приборов,

— самооценки контроля над заболеваниями и управления заболеванием (включают работу с письменным планом самоведения).

Составление письменного плана самоведения направлено на улучшение способности пациента лучше контролировать БА и другие ХНИЗ, вовремя распознавать ухудшение течения БА и предупреждать обострение. План должен содержать индивидуальные для каждого пациента инструкции о возможном изменении поддерживающей (базисной) терапии и терапии для купирования симптомов, реабилитации, другие необходимые сведения.

У пациента с БА и коморбидными ХНИЗ для домашнего использования целесообразно наличие: спейсера, пикфлоуметра (или портативного спирометра), тонометра с плечевой манжетой соответствующего размера и функцией контроля пульса, напольных весов, у больных трудно контролируемой и тяжелой БА, ХСН — пульсоксиметра и небулайзера, при СД — глюкометра. Желательно наличие и применение средств физической реабилитации — портативного дыхательного тренажера (трешолда, флаттера или другого, разрешенного к применению при БА), палок для скандинавской ходьбы и др.

Для обеспечения больного БА и членов его семьи необходимой информацией о течении болезни, способах контроля за ее течением, провоцирующих факторах при аллергологических и пульмонологических кабинетах амбулаторно-поликлинических учреждений, стационаров, организуются астма-школы, аллергошколы, группы психологической поддержки пациентов [984-987].

Исходы и прогноз при БА и коморбидности. Смертность от БА за последние 30 лет снизилась благодаря современным методам диагностики и лечения. Плохая выживаемость взаимосвязана с тяжелой, плохо контролируемой БА, астмой с поздним дебютом, курением, эозинофилией, гиперсекрецией мокроты, наличием бронхоэктазов и заболеваний сердца [988-990].

В другом исследовании было показано, что наиболее частыми причинами смерти госпитализированных больных БА были ССЗ (29,3%), ЗНО (20,7%) и инфекции (14,6%, в том числе пневмонии 6%), реже — заболевания ЖКТ (8,5%) и дыхательная недостаточность (6%) [991].

В масштабном исследовании 717 200 больных БА, среди которых у 28,3% имелся сопутствующий СД, смертность от всех причин была выше при повторных госпитализациях по поводу БА в течение 230 дней после предыдущей (2,4% против 0,9%; p<0,001) [992]. Анализ причин смерти пациентов с БА в небольшом исследовании в Пермском крае РФ за 2008-2014 гг. показал, что в 25 случаях из 29 проанализированных (всего умерло 32 пациента) причиной смерти являлась тяжелая коморбидная патология у пациентов, в большинстве случаев, с тяжелой неконтролируемой БА [993].

Крупное исследование, проведенное в Великобритании для оценки риска респираторной смерти у больных БА (n=65 021) и ХОБЛ (n=45 649), показало, что по прогнозам только у 14 из 100 000 пациентов с БА произойдет смерть от респираторных причин в течение 10 лет после постановки диагноза, тогда как при ХОБЛ этот показатель составляет 98 из 100 000. Астма связана с увеличением смертности от респираторных заболеваний на 0,01%, тогда как ХОБЛ — на 0,07%. В этом исследовании среди пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ (n=22 145) наблюдалcя повышенный риск респираторной смерти по сравнению с пациентами, страдающими только астмой (HR 1,30; 95% ДИ 1,21–1,40), но не ХОБЛ (HR 0,89; 95% ДИ 0,83-0,94) [994].

Смертность от всех причин повышается после тяжелого обострения БА, особенно в первый месяц после события. Отказ от курения, лечение сопутствующих заболеваний могут снижать этот риск [909]. Обращает внимание, что отсутствие контроля или частичный контроль симптомов БА, даже при легком ее течении, — серьезные ФР обострений. В национальном обзоре смертей от БА Великобритании 2014 г. было показано, что 46% смертей от БА можно было избежать, если бы в первичном звене здравоохранения соблюдались утвержденные рекомендациями принципы лечения [995].

С повышенным риском смерти БА связано длительное использование СГКС [996], а также β₂-агонистов длительного действия в качестве монотерапии [997]. Ингаляционные β₂-агонисты короткого действия при регулярном лечении в качестве монотерапии способствует эозинофильному воспалению дыхательных путей [998], вызывают ухудшение контроля [999], увеличивают риск смерти [1000][1001].

Исследователи Тайваня продемонстрировали, что независимыми ФР смерти у больных БА, госпитализированных с обострением являются: пневмония (OR 3,82, 95% ДИ 2,41-6,05), заболевания мочеполовой системы (OR 1,75, 95% ДИ 1,17-2,62), септицемия (OR 4,26, 95% ДИ 2,61-6,94), СД (OR 2,10, 95% ДИ 1,30-3,38), аритмия (OR 2,00, 95% ДИ 1,14-3,50) и госпитализация по поводу астмы в анамнезе (OR 4,48, 95% ДИ 2,77-7,25). Кроме того, использование короткодействующего β₂-агониста, дозировка пероральных ГКС >70 мг преднизолона во время предыдущей госпитализации (все p<0,05) и ≥110 мг преднизолона/месяц во время амбулаторного лечения (OR 2,21, 95% ДИ 1,08-4,50) также независимо повышали риск смерти. ИГКС в количестве ≥4 дозированных ингаляторов/год (OR 0,39, 95% ДИ 0,19-0,78) независимо снижали риск смерти [1002].

В целом, смертность от самой БА относительно низкая по сравнению с другими болезнями легких, включая ХОБЛ. Вклад БА в причины смерти на популяционном уровне невелик — астма не входит в перечень основных 10 причин смерти по данным ВОЗ¹⁰⁷ и в последние десятилетия отмечается существенное снижение смертности от астмы, благодаря более широкому применению патогенетической противовоспалительной терапии ИГКС, в том числе в фиксированных комбинациях.

Для улучшения прогноза у больного БА с коморбидными ХНИЗ требуется профилактика и своевременная диагностика всех заболеваний и состояний, их лечение в соответствии с актуальными КР, достижение и удержание контроля над ключевыми параметрами каждой нозологии.

2.3. Нарушения дыхания во сне и коморбидность

Среди всех нарушений дыхания во сне наиболее распространенным в настоящее время является ОАС — хроническое, сложное и гетерогенное заболевание c высокой распространенностью среди населения и важными последствиями для здоровья.

Обструктивное апноэ сна. Апноэ (гипопноэ) сна обструктивного характера — это повторяющиеся эпизоды полной (или частичной) обструкции верхних дыхательных путей, приводящие к перемежающейся гипоксии, колебаниям внутригрудного давления, фрагментации сна, которые, в свою очередь, вызывают "дневные" симптомы (избыточная дневная сонливость, нарушение повседневного функционирования, ухудшение памяти и других когнитивных функций) [1003][1004].

Вышеперечисленные патологические процессы вызывают нарушения на клеточном и молекулярном уровне разной степени выраженности (зависят от тяжести апноэ и индивидуальной реакции организма). К ним относятся возбуждение симпатической части вегетативной нервной системы, системное воспаление, окислительный стресс, метаболическая и эндотелиальная дисфункция [1005-1008].

ОАС является одним из наиболее часто встречающихся хронических заболеваний в мире, признаки которого могут встречаться почти у 1 млрд человек, при этом тяжелые формы ОАС, требующие врачебной курации, могут выявляться приблизительно у 500 млн пациентов [1009], достигая распространенности в некоторых странах до 50% взрослого трудоспособного населения [1010].

Наиболее частые варианты коморбидности при нарушениях дыхания во сне. По данным многочисленных проведенных исследований ОАС тесно связано с некоторыми метаболическими, сердечно-сосудистыми, почечными, легочными и нервно-психическими заболеваниями [1011].

Для некоторых из них ОАС является независимым ФР, но в последнее время появились данные о том, что и некоторые ХНИЗ могут сами предрасполагать к развитию ОАС. Таким образом, становится все больше свидетельств о взаимовлиянии ОАС и других ХНИЗ, что вызывает взаимную коморбидность [1012].

Роль различных патофизиологических механизмов и степени их выраженности может быть вариабельной во время остановки дыхания, что во многом определяет формирование того или иного типа коморбидности и/или мультиморбидности. Например, стимуляция симпатической части вегетативной нервной системы при апноэ является основным механизмом в развитии АГ, особенно ночной [1013], в то время как фрагментация сна, воспаление и окислительный стресс, вероятно, будут более весомо влиять на развитие ожирения [1014].

В этом разделе приводятся основные коморбидные патологии, сопутствующие ОАС, в отношении которых накоплена наибольшая доказательная база (хотя не всегда однозначная), анализируются их представленность, особенности патогенеза, характер взаимовлияния (если таковое имеется), а также освещаются эффекты лечения при сочетании ОАС и различных ХНИЗ.

ОАС и артериальная гипертония. Частота ОАС у больных с АГ составляет около 35% [1015], увеличиваясь до 70-80% у лиц с резистивной к лечению АГ [1016][1017]. Влияние ОАС на развитие АГ было показано в исследовании ESADA, где одна треть пациентов с ОАС и исходной нормотензией сообщили о развитии АГ через 9 лет наблюдения [1018]. Было также установлено, что REM-зависимое апноэ сна (остановки дыхания, возникающие в период парадоксального сна) связано с нарушением суточного профиля АД по типу недостаточного снижения или повышения АД в ночное время [1019].

Респираторные задержки во время сна обуславливают резкие подъемы АД, возникающие в момент окончания апноэ и гипопноэ, тем самым увеличивая среднее ночное АД и повышая его вариабельность. Основным патогенетическим механизмом является симпатическая активация вегетативной нервной системы, возникающая в момент окончания апноэ [1020]. Была показана зависимость между тяжестью ОАС и более высоким уровнем АД [1021]. Резистентная АГ, то есть неполный контроль АД при лечении минимум тремя АГП, также часто встречается у пациентов с ОАС.

В пользу обратного влияния (АГ на развитие ОАС) свидетельствуют несколько фактов. В эксперименте и на небольших выборках было показано, что колебания АД могут влиять на тонус верхних дыхательных путей, вызывая их дилатацию. Следовательно, снижение уровня АД в ночной период может улучшить проходимость верхних дыхательных путей и уменьшить тяжесть ОАС [1022]. Метаанализ 11 исследований, включая проспективные и рандомизированные, подтверждает данную концепцию, согласно которой гипотензивные препараты могут снижать степень тяжести апноэ (наиболее выраженный эффект был показан при приеме диуретиков) [1023].

Лечение ОАС у больных АГ. Терапевтический эффект РАР (Positive Airway Pressure)-терапии (терапия положительным давлением в верхних дыхательных путях, первая линия терапии при лечении ОАС, сочетающегося с дневной сонливостью) при АГ варьирует и зависит от степени тяжести ОАС, приверженности лечению и исходных значений АД [1024]. Пациенты с ОАС и резистентной АГ демонстрируют большее снижение АД при РАР-терапии (снижение САД в среднем на 8 мм рт.ст., ДАД на 6 мм рт.ст.) по сравнению с пациентами на фармакотерапии без лечения ОАС [1025].

В настоящее время пациентам с АГ и ОАС рекомендуют фармакологический контроль уровня АД, профилактику ФР, ассоциированных с АГ и ОАС, РАР-терапию, особенно при наличии дневной сонливости [1026][1027].

ОАС и хроническая сердечная недостаточность. ХСН тесно связана также с развитием центрального апноэ сна (дыхание Чейна-Стокса), но для целей данного обзора отметим, что будет обсуждаться только взаимосвязь с ОАС.

Частота ОАС у больных с ХСН по разным данным колеблется на уровне 35-40% [1028][1029]. Также зафиксирован рост ОАС в зависимости от роста тяжести основного заболевания. И наоборот, была продемонстрирована обратная связь — повышение риска возникновения ХСН на 58% у пациентов с тяжелым ОАС по сравнению с пациентами без апноэ [1030].

Основным механизмом, ухудшающим течение ХСН при ОАС, являются значительные колебания внутригрудного давления, что приводит к увеличению преднагрузки на миокард и правые отделы сердца, снижению давления наполнения ЛЖ и дальнейшему увеличению постнагрузки на ЛЖ в момент разрешения апноэ [1031]. Эти патофизиологические механизмы апноэ стимулируют РААС, способствуя задержке натрия и воды [1032]. Таким образом, ночная остановка дыхания может привести к резкому нарушению сердечной функции вплоть до развития эпизода острой СН [1033].

ОАС может негативно влиять на прогноз ХСН. У таких пациентов зарегистрирована связь с увеличением числа повторных госпитализаций и повышенным уровнем смертности [1034].

Обратная связь между ХСН и апноэ во сне может быть частично объяснена как общими ФР (возраст, ожирение и гиподинамия) так и тем, что больные с ХСН имеют меньший ударный объем, что способствует задержке жидкости за счет активации нейрогенного и различных гуморальных механизмов. Ночное перераспределение жидкости в положении лежа к таким областям тела, как парафарингеальные мягкие ткани шеи, увеличивает сопротивление верхних дыхательных путей и приводит к росту тяжести ОАС [1035]. На это может влиять также потребление больными ХСН натрия с пищей [1036].

Взаимовлияние терапии ОАС и ХСН. Доказано, что лечение ОАС с помощью краткосрочной РАР-терапии положительно влияет на уровень АД, ЧСС и ФВ ЛЖ у пациентов с ХСН с ее снижением [1037].Однако длительные наблюдения за влиянием РАР-терапии на течение ХСН противоречивы в основном из-за небольших размеров наблюдаемых когорт и разных периодов лечебного вмешательства [1038].

Данные о выживаемости без трансплантации сердца у больных с ХСН, использовавших РАР-терапию, отсутствуют. РКИ, посвященные вторичной профилактике ССЗ, при помощи PAP-терапии (исследование SAVE) не продемонстрировали значимых преимуществ у таких пациентов, в том числе и при ХСН (хотя исследование было ограничено низкой комплаентностью к РАР-терапии (использование всего 3,3 часа за ночь в среднем) и отсутствием в исследовании пациентов с выраженной дневной сонливостью, отражающей тяжелые формы апноэ) [1039].

Как отмечалось выше, тяжесть ОАС может колебаться в зависимости от степени перераспределения жидкости к парафарингеальной области. Поэтому можно предположить, что ОАС должен регрессировать в ответ на лечение ХСН. Однако в РКИ у пациентов с тяжелым ОАС ограничение натрия и терапия диуретиками приводили лишь к незначительному снижению тяжести ОАС [1040]. Из этих данных следует, что накопление жидкости лишь частично объясняет причинно-следственную связь ОАС и ХСН. Влияние ресинхронизирующей терапии ХСН мало изучено при ОАС, хотя потенциально оно может быть эффективно для достижения нормализации дыхания во сне [1041].

ОАС и аритмии (фибрилляция предсердий). Различные сердечные аритмии встречаются у пациентов с ОАС, наиболее часто — ФП. При диагностике ОАС у пациентов с пароксизмальной формой ФП, подвергшихся разным лечебным вмешательствам (оперативное или фармакологическое), частота встречаемости ОАС колебалась от 56 до 74% в разных когортах [1042-1044].Сочетание ОАС и ФП указывает на наиболее высокий риск рецидива ФП у таких пациентов по сравнению с теми, кто не имеет апноэ сна.

Возможными механизмами, приводящими к возникновению аритмии, являются перемежающаяся гипоксия и в тяжелых случаях гиперкапния, повышение симпатического тонуса с последующей вазоконстрикцией и повышением АД [1045].

Кроме того, наличие нарушений дыхания во сне влияет на рост жесткости сосудов, вызывает их эндотелиальную дисфункцию и косвенно может способствовать расширению левого предсердия, что в свою очередь влечет активацию механизмов запуска пароксизма ФП [1046]. И наконец, выраженные колебания трансмурального давления в грудной клетке при апноэ сна приводит к изменениям размера (объема) камер сердца, особенно предсердий [1047]. Данные о желудочковых аритмиях при ОАС встречается реже и гетерогенны [1048]. Такова же картина, касающаяся частоты внезапной сердечной смерти (желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков) у больных ОАС. По одним данным она увеличивается в ночное время при наличии апноэ [1049], в то время как другие исследования не выявили такой зависимости [1050].

ОАС и острое нарушение мозгового кровообращения. Нарушения дыхания во сне часто встречаются у пациентов после перенесенного ОНМК. Является ли ОАС ФР инсульта или возникает как последствие самого поражения головного мозга, на настоящий момент не всегда ясно. Сложная взаимосвязь между инсультом и нарушениями дыхания во сне имеет явный двунаправленный характер [1051].

Как было показано, ОАС является ФР развития инсульта и двукратно увеличивает его частоту. Метаанализ выявил повышенную частоту ОНМК у пациентов с ОАС (с поправкой на влияние других ФР (возраст, ИМТ, СД2 и АГ)) [1052]. В исследовании [1053] была продемонстрирована прямая связь между ОАС и последующим риском развития ОНМК. В другой большой когорте был отмечен повышенный риск развития инсульта (OR 4,3) у лиц с тяжелой формой ОАС [1054]. Нужно отметить, что до 25% случаев ОНМК происходят во время сна, что, вероятно, предполагает влияние на патофизиологию инсульта фазы парадоксального (REM) сна как возможного триггера сосудистой катастрофы [1055]. Также было показано, что наличие ОАС увеличивает риск рецидивирующего или повторного инсульта [1056]. С другой стороны, при перенесенном инсульте ОАС тяжелой формы регистрировалось у трети выживших пациентов [1057], хотя можно предположить, что апноэ могло существовать до начала болезни.

Патофизиологическими аспектами ОАС, которые могут спровоцировать ОНМК, являются циркадианная активация РААС и колебания АД, что приводит к изменению мозгового кровотока. Это стимулирует промежуточные механизмы заболевания, такие как агрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция и повреждение эндотелия сосудов мозга. Дополнительными условиями развития ОНМК у нелеченных больных ОАС являются сопутствующий атеросклероз, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и сердечные аритмии, особенно рефрактерная к лечению ФП.

В то же время ОАС как следствие инсульта реализуется через нарушение архитектуры постинсультного сна (нарушение механизмов контроля дыхания), а также через снижение тонуса мышц верхних дыхательных путей, внося определенный вклад в развитие их коллапса. Доказательствами такой причинно-следственной связи является тот факт, что частота ОАС снижается по мере восстановления мозга после сосудистого поражения [1058].

Апноэ также влияет на неблагоприятный исход и последствия ОНМК, в том числе наихудшие функциональные и когнитивные исходы, а также более длительное время госпитализации и реабилитации [1059]. Проспективное исследование обнаружило 1,8-кратное повышение риска смерти при 10-летнем наблюдении за пациентами с инсультом и диагностированным ОАС [1060].

Влияние терапии ОАС на ОНМК. Роль РАР-терапии у пациентов с сочетанием ОАС и ОНМК противоречива и на сегодняшний день результаты когортных исследований не однозначны. Наблюдательные исследования указывают на снижение риска развития инсульта у пациентов с леченным ОАС, особенно при соблюдении комплаентности к лечению [1061]. РКИ показали, что соблюдение режима лечения >4 ч может принести улучшение исходов ОНМК [1062]. Хотя в исследовании SAVE не сообщалось о снижении частоты инсультов при терапии ОАС [1039], последующий post-hoc анализ этого исследования выявил, что храп и апноэ сами по себе являются ФР возникновения инсульта [1063]. Постинсультная реабилитация при не леченном ОАС может протекать дольше и тяжелее, особенно при снижении некоторых когнитивных функций (внимание, бодрость и психомоторика). Некоторые РКИ демонстрируют улучшение как краткосрочных, так и долгосрочных функциональных результатов с помощью РАР-терапии [1064], особенно у пациентов, соблюдавших режим использования терапии [1065].

ОАС и ожирение. В эпидемиологических исследованиях показано, что ~70% пациентов с ОАС страдают ожирением [1066] и, наоборот, 50% лиц с ИМТ >30 кг/м² имеют ОАС, представлены все формы тяжести заболевания [1067]. Более высокое значение ИМТ обычно коррелирует с более тяжелым течением ОАС.

Вклад центрального ожирения (преимущественный тип, характерный для ОАС) в развитии апноэ может быть объяснен несколькими механизмами. Во-первых, скопление жира в области шеи способствует сужению верхних дыхательных путей на уровне ротоглотки, что увеличивает их податливость [1066]. Во-вторых, абдоминальное ожирение уменьшает тракцию верхних дыхательных путей, что еще больше предрасполагает к их коллапсу [1068]. В-третьих, прерывистая гипоксия, которая является главной составляющей патогенеза ОАС, вызывает провоспалительную реакцию в висцеральной жировой ткани [1014].

Хотя проведено ограниченное количество исследований по обратному влиянию ОАС на ожирение, они свидетельствуют о том, что апноэ сна приводит к снижению уровня дневной физической активности (избыточная дневная сонливость) и склонности к перекусам с высоким содержанием калорийных продуктов вследствие нарушения структуры сна с дефицитом глубоких стадий медленноволнового сна. Эти поведенческие нарушения, связанные с ОАС, способствуют увеличению веса.

Влияние терапии ожирения на ОАС. Значительное снижение веса, особенно после бариатрической хирургии, снижает степень тяжести ОАС и даже может привести к состоянию полной ремиссии [1069], в то время как изолированное диетическое вмешательство потери веса в течение 10 лет показало слабое влияние в отношении ОАС [1070]. Мужчины с ожирением и ОАС теряют меньше веса в ответ на годичную диету и программу упражнений по сравнению с мужчинами с таким же ожирением без ОАС [1071]. В то время как PAP-терапия очень эффективна в борьбе с ОАС, нужно отметить парадокс прибавки в весе после ее начала у некоторых групп пациентов, особенно у женщин и пациентов без ожирения [1072].

В целом взаимосвязь между ожирением и ОАС является синергической с точки зрения кардиометаболического риска. Различные промежуточные механизмы, включая воспаление, эндотелиальную дисфункцию и инсулинорезистентность, усиливаются при наличии обоих заболеваний [1073].

ОАС и сахарный диабет 2 типа. Текущие исследования свидетельствуют о том, что СД2 и ОАС часто диагностируются совместно, а также появляется все больше доказательств двунаправленной связи между этими патологиями [1074].

Несколько перекрестных исследований показали высокую распространенность ОАС среди пациентов с СД2 (от 8,5 до 86% и от 23,8 до 70% среди, соответственно, пациентов средней и тяжелой степени ОАС) и высокой распространенностью СД2 у пациентов с ОАС (до 30%) [1075][1076]. Такая широкая вариабельность результатов обусловлена разными методами диагностики и критериями, используемыми для определения ОАС [1077][1078].

ОАС может представлять собой независимый ФР развития СД [1074]. Несколько одномоментных наблюдательных когортных исследований продемонстрировали независимую связь ОАС с СД2 и резистентностью к инсулину, включая Европейскую базу данных по апноэ во сне (ESADA) [1079][1080].

Механизмы развития СД2 и резистентности к инсулину в зависимости от наличия ОАС включают в себя прерывистую гипоксию и фрагментацию сна, что приводит к активации симпатической части нервной системы и воспалению. В отличие от одномоментных существует немного долгосрочных исследований этого ФР. Исследование [1081] (мужчины среднего возраста) показало, что OR возникновения диабета у пациентов с ОАС составляет 4,4 (95% ДИ 1,1-18,0) после 10-летнего наблюдения и поправки на ФР. Другое когортное исследование с участием 8 678 взрослых, обследованных на предмет ОАС, показало, что у лиц с тяжелой формой апноэ риск развития СД2 выше, чем у пациентов без ОАС, после среднего периода наблюдения 67 мес. (также с поправкой на другие ФР) [1082].

Некоторые последствия СД2 могут предрасполагать к развитию или прогрессированию ОАС. Возможным механизмом этой связи является нейропатия мышц верхних дыхательных путей и нарушения дыхательного контроля, приводящие к апноэ. Ретроспективное когортное исследование ПМСП с участием >1 млн человек выявило скорректированный коэффициент заболеваемости ОАС у пациентов с СД2 1,48 (95% ДИ 1,42-1,55; p<0,001) по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена [1083].

Влияние терапии ОАС на течение сахарного диабета 2 типа. В исследовании [1084] сообщалось, что только PAP-терапия в течение 24 нед. не улучшала чувствительность к инсулину у пациентов без СД2 с наличием ОАС в отличие от снижения веса. РКИ, оценивающие PAP-терапию у диабетических пациентов с ОАС, дали смешанные результаты, некоторые из них не показали видимой пользы от этой терапии для контроля СД2 или чувствительности к инсулину, в то время как другие сообщали о положительном эффекте [1074]. Отмечалось, что хорошая комплаентность к лечению PAP явилась фактором снижение риска возникновения СД2 в исследовании [1085].

Таким образом, имеются убедительные доказательства двунаправленной связи между ОАС и СД2, но данные о пользе РАР-терапии для контроля гликемии пока очень ограничены.

Обструктивное апноэ сна и почечная дисфункция. Текущие данные свидетельствуют о том, что почечная недостаточность и апноэ во сне влияют друг на друга. Терминальная стадия ХБП может привести к ухудшению течения ОАС. Появляется все больше доказательств того, что ОАС повышает риск повреждения почечной ткани и связан с прогрессирующим снижением функции почки [1086]. Представленность ОАС до десяти раз выше у пациентов с ХБП, чем в общей популяции [1087], но ОАС при ХБП диагностируется редко, что может отражать атипичные клинические проявления и отсутствие знаний у практикующих врачей. Частота встречаемости ОАС увеличивается пропорционально тяжести ХБП, что косвенно подтверждает ее роль в патогенезе [1088].

Факторы, способствующие возникновению ОАС при ХБП, включают повышенную чувствительность к хеморефлексу, снижение клиренса уремических токсинов и гиперволемию [1089]. Изменения реактивности хеморефлекса в ответ на метаболический ацидоз при терминальной стадии ХБП может повысить реакцию на концентрацию углекислого газа (PCO₂), тем самым влияя на ночную вентиляцию и порог возникновения апноэ. Накопление уремических токсинов и связанная с ними миопатия могут увеличивать степень коллапса верхних дыхательных путей [1089]. И, наконец, накопление жидкости с последующим ночным ее перераспределением в парафарингеальные ткани (аналогично при СН), вероятно, будет играть важную роль в развитии ОАС [1090].

Хотя ОАС может возникать в результате ХБП, есть свидетельства того, что апноэ само может способствовать развитию ХБП и снижению СКФ [1091]. ОАС также связано с более высокой заболеваемостью и смертностью у пациентов с терминальной ХБП, что может быть связано с усугублением сопутствующих заболеваний, таких как ССЗ и цереброваскулярные заболевания, включая аритмию, ИБС и ОНМК.

В этом вопросе существуют противоречия. Ретроспективно анализ данных Висконсинской когорты (наиболее многочисленной и изученной) показал, что ОАС не ускоряет прогрессирование ХБП со временем по сравнению с пациентами, у кого нет ОАС [1092]. Однако другой большой ретроспективный обзор показал повышение риска возникновения ХБП у пациентов с впервые диагностированным ОАС (аналогично АГ) [1093].

Пути возникновения почечной недостаточности, обусловленной ОАС, могут быть объяснены двумя основными механизмами: избыточной симпатической стимуляцией и повышением АГ (системная и клубочковая гипертензия) и интермиттирующей гипоксией с гломерулярной гиперфильтрацией [1089]. Мозговое вещество почки особенно чувствительно к гипоксии, которая вызывает окислительный стресс, системное воспаление и эндотелиальную дисфункцию, приводя к прямому тубулоинтерстициальному повреждению (отличительная черта ХБП).

Взаимовлияние терапии ХБП и ОАС. Перегрузка объемом, характерная для ХБП, говорит о возможном утяжелении течения ОАС, следовательно лечение ХБП путем удаления избытка жидкости может уменьшить степень тяжести апноэ. В наблюдательных исследованиях было показано, что удаление до 2 л жидкости за один сеанс ультрафильтрации приводит к снижению числа апноэ на 36% от исходного, что коррелировало с количеством удаленной жидкости [1094].

Трансплантация почки устраняет многие метаболические осложнения при ХБП и замедляет прогрессирование сопутствующих заболеваний, однако ее роль в улучшении тяжести ОАС остается не ясной вследствие малочисленности изучаемых когорт [1095].

Обратное влияние терапии ОАС на течение ХБП изучалось в разных исследованиях. Так, было показано, что PAP-терапия положительно влияет на почечную гемодинамику у пациентов с нормальной функцией почек, что гипотетически предполагает замедление их повреждения при ХБП [1088]. Однако роль терапии PAP в этом процессе при ОАС разной степени тяжести не ясна, поскольку были получены разные результаты влияния РАР-терапии при лечении апноэ у больных с ХБП. Так в большом когортном исследовании ESADA сообщалось о замедлении падения СКФ у пациентов, использующих PAP-терапию [1096]. РАР-терапия у пациентов с клинически значимым ОАС положительно влияет на почечную фильтрацию в краткосрочной перспективе [1089]. Наблюдательное исследование сообщило о значительном снижении уровня креатинина в сыворотке крови и повышении СКФ у мужчин с тяжелой формой апноэ через 3 мес. после начала РАР-терапии [1097].

Более длительное исследование (в течение 8 лет) у пациентов с тяжелой формой ОАС, несмотря на РАР-терапию, показало, что уровень креатинина повысился [1086]. РКИ пациентов с ХБП 3 и 4 стадии не выявили статистически значимой разницы в уровне СКФ между группами с PAP-терапией и с обычным лечением в течение 1 года наблюдения [1098]. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения влияния терапии ОАС на процесс прогрессирования ХБП.

ОАС и хроническая обструктивная болезнь легких. Данные исследования Sleep Heart Health Study не выявили повышенной распространенности ОАС у пациентов с легким течением ХОБЛ [1099], хотя десатурация во время сна при сочетании обеих болезней была более выражена по сравнению с теми пациентами, у кого было только одно заболевание. Однако в поздних исследованиях сообщалось о более высокой представленности ОАС у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени 10-15% [690][1100].

ХОБЛ может иметь сложную взаимосвязь с ОАС, при этом некоторые факторы, такие как воздушная гиперинфляция, являются протективными в отношении развития ОАС, в то время как другие (задержка жидкости) способствуют его прогрессированию [691].

В настоящее время ХОБЛ включает в себя несколько клинических фенотипов, включая пациентов с гиперинфляцией и низким ИМТ (преобладающий фенотип эмфиземы) и пациентов с более высоким ИМТ и правожелудочковой СН (преобладающий фенотип хронического бронхита).

Фенотип хронического бронхита может предрасполагать к ОАС из-за более высокого ИМТ и более высокой распространенности СН, сопровождающейся задержкой жидкости. Как уже упоминалось, избыток жидкости во время сна смещается к области шеи, что ухудшает обструкцию верхних дыхательных путей [1012].

Обратная взаимосвязь (ОАС как ФР ХОБЛ) противоречива, исследования малочисленны [1101][1102]. ОАС, по-видимому, усугубляет воспаление нижних дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ [1103], а хроническая перемежающаяся гипоксия может способствовать повреждению легких, вызывая воспаление и окислительный стресс [1104].

Таким образом, характер взаимовлияния ХОБЛ и ОАС требует проведения дальнейших исследований.

Влияние терапии ОАС на ХОБЛ. У пациентов с сочетанием ХОБЛ и ОАС, получавших длительную PAP-терапию, выживаемость аналогична пациентам с наличием изолированного ХОБЛ, в то время как пациенты с сочетанием ХОБЛ и ОАС, не получавшие специализированной терапии, имеют более высокую смертность и частоту госпитализации при обострениях [1105][1106].

ОАС и депрессия. В различных когортах распространенность клинической депрессии при диагностированном ОАС колеблется от 20 до 40% [1107], также отмечается рост числа депрессивных расстройств с ростом тяжести ОАС.

В то же время влияние депрессии на возникновение или прогрессирование ОАС изучено недостаточно. Отчеты о распространенности ОАС у пациентов с большим депрессивным расстройством показывают, что частота заболеваний колеблется от 15-18% [1108] до 39% [1109] (разница обусловлена возможным наличием других болезней сна, вызывающих аналогичные симптомы).

Особенности сочетания этих заболеваний состоят в том, что симптомы депрессии и ОАС могут быть идентичными, включая ухудшение когнитивных функций и избыточную дневную сонливость, что усложняет их клиническую оценку и диагностику [1110]. Предполагаемые механизмы, лежащие в основе общей клинической картины, включают фрагментацию сна, частые пробуждения и перемежающиеся эпизоды гипоксии, что ведет к церебральной гипоперфузии и нейромедиаторной дисфункции.

Взаимовлияние терапии ОАС и депрессии. Метаанализ 22 РКИ, включающих разные стратегии лечения ОАС (PAP-терапию и терапию с помощью ротовых аппликаторов), выявил клинически значимое улучшение депрессивного состояния, оцененного с использованием шкал депрессии [1111]. Анализ показал дозозависимый терапевтический ответ, при котором пациенты с наиболее тяжелыми симптомами депрессии в начале лечения активнее всего отвечали на терапию апноэ. Лечение ОАС с помощью РАР-терапии в течение 5 и более часов каждую ночь, в течение как минимум 3 мес., улучшало симптомы депрессивного состояния [1112], которые до этого не исчезали на фоне применения антидепрессантов. В свою очередь, обзор проспективных исследований, посвященных пяти различным антидепрессантам, показал, что только два из них достоверно уменьшали степень тяжести ОАС, но при этом не влияли на сонливость или качество сна [1113]. Необходимо учитывать, что дальнейшее течение ОАС на фоне приема некоторых антидепрессантов может ухудшаться из-за увеличения веса.

Таким образом, взаимовлияние лечебных мероприятий, направленных на сочетанное лечение ОАС и депрессии, оценивается в настоящее время не однозначно. Как было показано, коморбидные заболевания часто встречаются у пациентов с ОАС. В свою очередь ОАС является потенциальным маркером хронического повреждения органов и худшего прогноза при соответствующей коморбидности [1114], что еще раз подтверждает гипотезу о двунаправленной связи между ОАС и соответствующими коморбидными заболеваниями.

РКИ продемонстрировали, что терапия первой линии при ОАС — РАР-терапия, не всегда оказывает должное влияние на коморбидные заболевания. Возможно, это связано с большим разнообразием клинических фенотипов больных ОАС и более сложным взаимодействиям в рамках патогенеза развития апноэ, что в свою очередь может приводить к различным комбинациям коморбидности при ОАС. Поэтому в дальнейшем более эффективной может быть стратегия использования комбинации нескольких методов лечения ОАС (снижение веса за счет модификации ФР, бариатрическая хирургия, увеличение регулярной физической активности, использование внутриротовых устройств и т.д.).

В связи с тем, что сопутствующие заболевания, связанные с ОАС, курируются врачами разных медицинских специальностей, пациенты могут не получать адекватного лечения нарушений дыхания во сне из-за недостаточного взаимодействия между медицинскими службами. В этом случае мультимодальные подходы к мониторингу сопутствующих заболеваний, связанных с ОАС, могут использоваться для своевременной диагностики и лечения апноэ сна.

ГЛАВА 3
Гастроэнтерологические заболевания и коморбидность

3.1. Болезни пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и коморбидность

3.1.1. Наиболее частые варианты внутрисистемной коморбидности при заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

В данном разделе будут рассмотрены варианты внутрисистемной коморбидности при заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. О вариантах межсистемной коморбидности и особенностях диагностического поиска при данных состояниях будет сказано в конце раздела.

Применительно к заболеваниям пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки можно выделить следующие наиболее часто встречающиеся в терапевтической практике варианты внутрисистемной гастроэнтерологической коморбидности:

— коморбидные функциональные расстройства, подразумевающие сочетание нарушение функции пищевода с функциональными гастродуоденальными расстройствами (таблица 18);

— функционально-органические коморбидные расстройства, которые подразумевают, например, сочетание ГЭРБ и функциональной диспепсии или язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки с функциональной изжогой или гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу;

— сочетание двух заболеваний, характеризующихся органической коморбидностью, например, сочетание эрозивной формы ГЭРБ с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки.

Кроме того, в данной группе коморбидных состояний выделяют эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП и аспирина, которые будут рассмотрены отдельно [1115].

Функциональные заболевания в целом, и в частности расстройства функции пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, отличаются широкой распространенностью во всем мире. Так, согласно результатам недавно выполненного крупномасштабного многонационального исследования с участием >73 000 взрослых пациентов, примерно у 40% участников были выявлены критерии функционального нарушения органов ЖКТ [1116].

Применительно к симптомам диспепсии, в соответствии с результатами популяционных исследований, проведенных в Северной Америке, Европе и Австралии, их общая распространенность среди населения колебалась в пределах от 7 до 41% и составляла в среднем ~25% [1117].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что распространенность ГЭРБ может достигать 33,1%, а заболеваемость имеет неуклонную тенденцию к росту во всех регионах мира [889][890][972]. Согласно результатам последнего метаанализа, который был опубликован в 2018 г., распространенность ГЭРБ в мире составляет примерно 13,3% [1118]. При этом было подтверждено, что вероятность развития ГЭРБ возрастает при наличии следующих ФР: возраст старше 50 лет (OR 1,32; 95% ДИ: 1,12-1,54), курение (OR 1,26; 95% ДИ 1,04-1,52), а также ожирение (OR 1,73; 95% ДИ 1,46-2,06) [1118].

Установлено, что 11-14% мужчин и 8-11% женщин в течение жизни могут заболеть язвенной болезнью [1119]. Язвенная болезнь с локализацией в двенадцатиперстной кишке встречается в 4 раза чаще, чем язвенная болезнь с локализацией в желудке. Мужчины страдают язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки чаще, чем женщины, тогда как среди пациентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым [1120]. Несмотря на то, что в последние годы в мире отмечено уменьшение частоты госпитализаций пациентов по поводу неосложненной язвенной болезни, регистрируется увеличение числа случаев осложнений гастродуоденальных язв, таких как кровотечение и перфорация, что обусловлено неуклонно растущим приемом НПВП [1121]. В частности, было показано, что в Великобритании от осложнений язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП, ежегодно погибает >2 000 пациентов, в США — >16 500 пациентов [1122].

3.1.2. Особенности ведения пациентов при заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с внутрисистемной коморбидностью

Особенности диагностики функциональных заболеваний ЖКТ. В настоящее время диагноз функциональных заболеваний ЖКТ устанавливают на основании соответствия имеющихся у пациента жалоб Римским критериям IV пересмотра [1123]. В основу выделения нозологической единицы положена анатомическая локализация конкретных симптомов заболевания. Здесь мы не будем отдельно останавливаться на критериях диагностики того или иного функционального нарушения, они подробно описаны в первоисточнике [1123], а также в КР Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) [889][1117][1121][1124].

В то же время, мы считаем необходимым обсудить некоторые аспекты дифференциальной диагностики жалоб, наиболее часто встречающихся у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ. В частности, алгоритм 1 (рисунок 2) отражает порядок действие при проведении диагностического поиска у пациента с жалобами на изжогу в случае, если ранее диагноз ГЭРБ не был подтвержден [1115][1125][1126].

Для проведения дифференциально-диагностического поиска при жалобах на изжогу у пациента с ранее установленным диагнозом ГЭРБ рекомендуется придерживаться порядка действий, приведенного на алгоритме 2 [1115][1125][1126] (рисунок 3).

В свою очередь, алгоритм 3 (рисунок 4) иллюстрирует то, каким образом следует обследовать пациента с жалобами на диспепсию с целью проведения дифференциального диагноза между функциональной диспепсией и диспепсией, ассоциированной с инфекцией H. pylori [1117].

Согласно рекомендациям РГА, для диагностики ГЭРБ и язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии, в сочетании с биопсией слизистой с целью подтверждения диагноза, исключения предраковых изменений слизистой и ранней диагностики ЗНО [889][1121]. Подробнее с показаниями для проведения биопсии слизистой при ГЭРБ и язвенной болезни можно ознакомиться в соответствующих документах [889][1121].

В данном разделе нам хотелось бы отдельно обсудить вопрос о необходимость проведения эрадикационной терапии в случае выявления инфекции H. pylori у пациента с ГЭРБ.

В соответствии с рекомендациями РГА, посвященными данной проблеме, нет необходимости определения инфекции H. pylori и, тем более, ее эрадикации при ГЭРБ. В то же время авторы рекомендаций указывают, что диагностику инфекции H. pylori и ее эрадикацию в случае положительного результата теста следует провести тем пациентам с ГЭРБ, которым планируется назначение антисекреторной терапии на длительный срок (≥6 мес.), т.е. пациентам с эрозивным рефлюкс-эзофагитом [889].

В этой связи следует помнить, что для получения достоверного результата теста на инфекцию H. pylori необходимо отменить антисекреторную терапию не менее чем за 2 нед. до предполагаемого исследования [1127][1128].

При проведении диагностики инфекции H. pylori следует помнить о следующих основных моментах:

— для диагностики инфекции H. pylori могут использоваться инвазивные тесты, когда пациенту требуется проведение эзофагогастродуоденоскопии (быстрый уреазный тест, цитологическое исследование и гистологическое исследование биоптатов слизистой), или неинвазивные тесты, когда проведение эзофагогастродуоденоскопии не требуется (13С-уреазный дыхательный тест, исследование антигена H. pylori в кале, исследование антител IgG к H. pylori в крови);

— для проведения быстрого уреазного теста или определения H. pylori в биоптатах слизистой следует исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела желудка. Это позволяет снизить вероятность ложноотрицательного результата. Следует отметить, что быстрый уреазный тест не рекомендуют для оценки эффективности эрадикационной терапии;

— для проведения исследования антигена H. pylori в кале следует использовать метод иммуноферментного анализа с моноклональными антителами;

— для диагностики инфекции H. pylori с помощью серологического метода рекомендуется исследование антител только класса IgG к H. pylori;

— анализ крови с определением антител только класса IgG к H. pylori не может использоваться для определения эффективности терапии или для диагностики инфекции H. pylori у пациентов, ранее получавших эрадикационную терапию. Кроме того, этот тест не позволяют судить о наличии активной инфекции на момент исследования;

— отрицательный тест должен быть подтвержден двумя методами.

Особенности ДН за пациентами с ГЭРБ, язвенной болезнью и хроническим гастритом подробно описаны в Приказе №168н от 15.03.2022. Описанные в данном разделе варианты коморбидности особенностей ДН не имеют.

Особенности медикаментозной терапии при гастроинтестинальной функциональной коморбидности. В рамках концепций мультитаргетной (многоцелевой) терапии при гастроинтестинальной функциональной коморбидности могут быть использованы следующие групп ЛС:

— прокинетики (в частности, итоприд и тримебутин). Итоприд может быть эффективен в купировании симптомов функциональной диспепсии, протекающей по варианту постпрандиального дистресс-синдрома, а также входит в состав комплексной терапии ГЭРБ. В то же время, тримебутин может применяться для лечения симптомов диспепсии, функциональной или же органической, ГЭРБ, функциональных расстройств кишечника.

— препарат STW-5, который представляет собой комбинированный растительный препарат, полученный путем спиртовой экстракции из 9 лекарственных трав. В его состав входят иберийка горькая, дягиль лекарственный, ромашка аптечная, тмин обыкновенный, расторопша пятнистая, мелисса лекарственная, мята перечная, чистотел большой, солодка голая. STW-5 нормализует аккомодацию фундального отдела желудка, улучшает эвакуацию содержимого желудка, уменьшает висцеральную гиперчувствительность, снижает секрецию соляной кислоты, дает гастропротективный эффект, улучшая слизеобразование в желудке.

— препарат ребамипид, благоприятный эффект которого реализуется за счет регуляции синтеза простагландинов, влияния на эпидермальный фактор роста, повышения экспрессии белков плотных межклеточных контактов в эпителиальных клетках слизистой оболочки, снижения уровня ИЛ-8 и свободных радикалов кислорода, и направлен на защиту слизистой оболочки ЖКТ и восстановление ее естественных барьерных свойств.

— пробиотики. Перечни пробиотиков, зарегистрированных в РФ, на основании эффективности их клинического применения для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля приведены в Практических рекомендациях Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека и РГА [1129].

Особенности наблюдения и прогноза при внутрисистемной гастроэнтерологической коморбидности. Если говорить об отдаленном прогнозе при коморбидных функциональных расстройствах, то он изучен недостаточно. У большинства пациентов заболевания протекают длительно, с чередованием периодов обострения и ремиссии. Примерно у одной трети больных симптомы диспепсии исчезают самостоятельно в течение года [1117].

Риск развития язвенной болезни и рака желудка у больных с функциональной диспепсии не отличается от такового у лиц, у которых отсутствуют симптомы диспепсии [1123]. Лишь у небольшой части больных, у которых сохраняются симптомы диспепсии, что ведет к более частому обращению за медицинской помощью, прогноз заболевания может считаться менее благоприятным, поскольку большинство ЛП при лечении пациентов этой категории недостаточно эффективны [1117].

Прогноз течения функционально-органических коморбидных расстройств, и расстройств, характеризующихся органической коморбидностью, будет определяться стадией, прогрессированием и развитием осложнений основного органического расстройства, т.е. ГЭРБ и/или язвенной болезни. На сегодняшний день в литературе нет данных о том, что сочетание ГЭРБ и язвенная болезнь ассоциировано с более высоким риском развития рака желудка или аденокарциномы пищевода.

3.1.3. Наиболее частые варианты межсистемная коморбидность при заболеваниях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

Если говорить о межсистемной коморбидности при заболеваниях верхних отделов ЖКТ, то следует выделить следующие наиболее часто встречающиеся варианты:

— ГЭРБ и заболевания сердечно-сосудистой системы;

— заболевания желудка, двенадцатиперстной кишки и ССЗ.

ГЭРБ и заболевания сердечно-сосудистой системы. Небольшие наблюдательные исследования и клинические наблюдения позволяют предположить, что ГЭРБ может быть задействована в развитии ФП посредством следующих патогенетических механизмов: локальное воспаление стенки левого предсердия, учитывая его близость к пищеводу, влияние системного воспаления при развитии эзофагита [1130], влияние вагусной стимуляции [1131][1132]. Кроме того, имеются сведения о развитии очаговых перикардитов и миокардитов, ассоциированных с ГЭРБ [1133], что, в свою очередь, может вызывать нарушения ритма. Не исключается также механическое воздействие гигантских параэзофагеальных грыж на левое предсердие путем прямого давления, что приводит к уменьшению кровоснабжения сердца, вызывая относительную ишемию, которая может привести к приступам стенокардии [1134] и аритмии [1135].

Для выявления взаимосвязи между нарушениями ритма сердца и ГЭРБ следует обращать внимание на жалобы пациента о появлении субъективных ощущений, связанных с аритмией, в ситуациях, провоцирующих гастроэзофагеальный рефлюкс (например, после приема пищи, при наклонах туловища вперед или в положении лежа через короткое время после еды, а также в случае приема пищи менее чем за 2-3 часа до сна и т.д.), связь между симптомами аритмии и симптомами ГЭРБ, такими как изжога, отрыжка, эпизоды регургитации и т.д.

Безусловно для подтверждения ассоциации между ГЭРБ и нарушениями ритма сердца, как и другими внепищеводными проявлениями ГЭРБ, требуется проведение эзофагогастродуоденоскопии, которая позволит верифицировать диагноз ГЭРБ. При эндоскопически негативной форме заболевания, а также на втором этапе диагностического поиска, для подтверждения связи между ГЭР и внепищеводными проявлениями, необходимо проведение суточной pH-импедансометрии. Для повышения диагностической ценности исследования возможно одновременное проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру [1136].

Аналогичный алгоритм обследования предлагается и в случае подозрения на наличие у пациента другого внепищеводного проявления ГЭРБ, которыми могут являться в частности: хронический кашель, связанный с рефлюксом, хронический ларингит, БА, эрозии эмали зубов и т.д. [889].

Установлено, что лечение ГЭРБ ИПП при пароксизмальной форме ФП приводит к урежению пароксизмов [1132]. Предполагается, что ИПП, способствуя уменьшению воспаления в слизистой пищевода, могут опосредованно оказывать благоприятное влияние на миокард, тем самым уменьшая частоту и продолжительность приступов аритмии. Не исключают возможность влияния ИПП на функционирование АТФ-зависимых калиевых каналов сердца [1137]. Следует отметить, что как в отношении купирования пищеводных, так и внепищеводных проявлений ГЭРБ наибольший эффект может быть достигнут при применении комбинированной терапии, включающей наряду с ИПП также антациды, прокинетики, эзофагопротекторы, а в некоторых случаях и ребамипид, и препараты урсодезоксихолевой кислоты [889].

Заболевания желудка, двенадцатиперстной кишки и сердечно-сосудистые заболевания. В литературе описан "гастрокардиальный" синдром, обусловленный рефлекторным взаимодействием нервной системы ЖКТ и сердца. Симптомокомплекс включает боли в груди некардиального происхождения, одышку, сердцебиение, перебои в работе сердца [1138]. В рамках гастрокардиального синдрома описаны также суправентрикулярные тахикардии до 80% которых составляют атриовентрикулярные реципрокные тахикардии и атриовентрикулярные узловые реципрокные тахикардии [1139].

Одной из причин возникновения гастрокардиального синдрома является возбуждение блуждающего нерва, возникающее при повышении восприимчивости к раздражению механорецепторов и хеморецепторов, которые расположены в нижних отделах пищевода, желудке и начальных отделах кишечника. Характерные симптомы возникают при переполнении желудка пищей, аэрофагии (заглатывании большого количества воздуха). Повышенное внутрибрюшное давление вследствие выраженного метеоризма и раздражения блуждающего нерва высоко стоящей диафрагмой также может приводить к развитию нарушений ритма [1140].

Основное значение для диагностики гастрокардиального синдрома имеют эзофагогастродуоденоскопия и суточная pH-импедансометрия. Кроме того, учитывая установленную роль инфекции H. pylori в генезе диспептических жалоб и развитии эрозивно-язвенных изменений слизистой верхних отделов ЖКТ, целесообразно у данной категории пациентов выполнять исследования для диагностики инфекции H. pylori и, при положительном результате теста, назначать эрадикационную терапию с последующим подтверждением ее эффективности.

Что касается подходов к терапии гастрокардиального синдрома, то было показано, что применение антисекреторных препаратов в лечении таких пациентов приводило к купированию не только диспептических жалоб, но и болей в грудной клетке, а также к урежению нарушений сердечного ритма [1138][1139]. Кроме того, в ряде исследований было показано, что эффективная эрадикационная терапия по поводу инфекции H. pylori способствует улучшению течения ИБС: уменьшению частоты приступов стенокардии, снижению потребности в антиангинальных препаратах, повышению толерантности к физической нагрузке [1141][1142].

3.2. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов и аспирина

В настоящее время прием препаратов группы НПВС крайне распространен среди населения. По оценкам экспертов, на долю НПВС приходится до 8% назначений ЛП во всем мире, и наиболее часто их принимают пациенты в возрасте 65 лет и старше. Кроме того, поскольку НПВС относятся к группе безрецептурных препаратов, многие пациенты убеждены в их безопасности, что ведет к самостоятельному, без согласования с врачом, увеличению дозы препарата и кратности приема.

Следствием такого бесконтрольного использования НПВС является высокая частота возникновения гастродуоденальных язв и эрозий, которая в таких случаях может увеличиваться в 5 раз. Согласно данным крупных РКИ, частота возникновения нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ, к которым относятся неосложненные симптоматические эрозивно-язвенные поражения слизистой на фоне применения неселективных НПВП, составляет 2,7-4,5% в год. Частота осложнений (кровотечение или перфорация) находится в пределах от 1,0% до 1,5% в год [1143][1144].

На фоне приема НПВП, в том числе и аспирина, наблюдаются поражения слизистой оболочки не только желудка и двенадцатиперстной кишки, но и тонкой и толстой кишки, при этом на долю последних приходится до 40% всех серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с приемом этой группы препаратов [1145]. Данная категория осложнений, ассоциированных с приемом НПВП и аспирина, будет рассмотрена далее, в разделе, посвященном коморбидности при заболеваниях тонкой и толстой кишки.

Особенности ведения пациентов с эрозивно-язвенными поражениях верхних отделов ЖКТ. Наиболее частыми проявлениями побочного действия НПВП на верхние отделы ЖКТ, которые могут наблюдаться примерно у 40% пациентов, получающих эти препараты, являются симптомы диспепсии, такие как тошнота, рвота, боль в животе, изжога. Однако, важно помнить о том, что наличие симптомов не обязательно предполагает повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ. К примеру, у 50-60% пациентов, у которых на фоне приема НПВП возникают эрозивно-язвенные изменения слизистой, симптомы поражения органов ЖКТ могут отсутствовать и, напротив, примерно у 50% пациентов с неизменной слизистой ЖКТ могут отмечаться симптомы диспепсии [1146-1148].

Среди ФР развития эрозивно-язвенных поражений слизистой на фоне приема НПВП выделяют главные и дополнительные [1149][1150]. К главным ФР относятся:

— наличие в анамнезе язвенной болезни, осложненной или неосложненной,

— одновременный прием НПВП и дезагрегантов,

— возраст старше 75 лет,

— возраст старше 65 лет при наличии дополнительных ФР.

Среди дополнительных ФР выделяют следующие:

— анемия (уровень гемоглобина <110 г/л),

— нарушение функции почек (рСКФ <30),

— сопутствующее заболевание печени,

— воспалительные изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ,

— межлекарственные взаимодействия (препараты из группы бисфосфонатов, препараты лития, спиронолактон, фенитоин, карбамазепин),

— тромбоцитопения (<50 000 кл в мкл),

— нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии,

— ЗНО.

На основании наличия и количества ФР у пациента принято выделять следующие группы риска развития эрозивно-язвенных поражений слизистой верхних отделов ЖКТ:

• высокий риск (в анамнезе осложненная язвенная болезнь (особенно недавняя) ИЛИ любой ГЛАВНЫЙ ФР ИЛИ множественные (>2) дополнительные ФР);
• умеренный риск (1-2 дополнительных ФР);
• низкий риск (нет ФР).

К методам диагностики поражений верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП относят прежде всего эндоскопическое исследование.

Показаниями к эндоскопическому исследованию могут служить следующие симптомы и состояния (симптомы заболеваний верхних отделов ЖКТ, удовлетворяющие следующим критериям¹⁰⁸ [1124]:

— отсутствие ответа на эмпирическую терапию;

— наличие симптомов тревоги;

— симптомы, впервые возникшие в возрасте 50 лет и старше;

— дисфагия;

— одинофагия;

— симптомы ГЭРБ;

— тошнота (при отсутствии других причин);

— железодефицитная анемия (особенно при отрицательных результатах колоноскопии);

— изменения, выявленные при применении методов визуализации.

Возможная роль инфекции H. pylori в развитии ассоциированных с приемом НПВП эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки долгое время оставалась дискутабельной [1143]. Тем не менее, согласно решению последнего согласительного совещания "Маастрихт-VI" (комментарий к положению 8), инфекция H. pylori рассматривается как независимый ФР развития НПВП-гастропатии (уровень доказательности — высокий (1А), согласие экспертов — 100%).

В то же время, авторы консенсуса обращают внимание на то, что хотя эрадикация H. pylori и снижает риск ассоциированных с приемом НПВП эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, она полностью его не устраняет. Поэтому больным с высоким риском развития повреждений слизистой на фоне приема НПВП все же показано назначение ИПП (уровень доказательности — высокий (1А)).

В консенсусе "Маастрихт-VI" отдельно выделяется группа пациентов, получающих низкие дозы аспирина (50 мг/сут.). Поскольку считается, что на фоне терапии такими дозами препарата риск развития эрозивно-язвенных поражений слизистой ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения является незначительным (примерно 1 случай на 100 и 1000 пациентов, соответственно), авторы консенсуса считают целесообразным рекомендовать исследование и, при положительном результате теста, лечение инфекции H. pylori только пациентам группы высокого риска, получающим низкие дозы аспирина. При этом не следует забывать о возможности назначения ИПП таким пациентам, особенно при наличии в анамнезе язвенной болезни (уровень доказательности — высокий (1А)) [1128].

Основу профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистой, вызванных приемом НПВП и аспирина, составляют активное выявление, оценка и модификация ФР.

Подходы к профилактике повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС и аспирином представлены на алгоритме 4 (рисунок 5) и основываются на принадлежности пациента к той или иной группе риска [1143][1149].

При назначении лечения по поводу эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП или аспирина, прежде всего необходимо решить вопрос о возможности отмены препаратов данной группы и замены их другими анальгетиками или селективными ингибиторами циклооксигеназы-2.

При возможности отмены препаратов, назначаются ИПП в стандартных дозах на срок 4-8 нед. в зависимости от локализации поражения. В случае, если выявлены осложнения эрозивно-язвенного повреждения, лечение проводится с применение двойных стандартных доз ИПП.

При невозможности отмены НПВП или аспирина или замены их на препараты с менее выраженным ульцерогенным действием, лечение эрозивно-язвенных поражений проводят на фоне их продолжающегося приема с применением двойных стандартных доз ИПП. Для повышения эффективности курсового лечения ИПП, они могут быть назначены в комбинации с препаратами висмута или ребамипидом.

При выявлении инфекции H. pylori, рекомендуется проведение эрадикационной терапии, основные принципы и схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori приводятся в соответствующих рекомендациях [1127][1128].

Особенности прогноза при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов ЖКТ. Применение НПВП и аспирина ассоциировано с высокой частотой развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой как верхних, так и нижних отделов ЖКТ и, как следствие, с риском желудочно-кишечного кровотечения, которое может стать причиной летального исхода. Поэтому перед назначением препаратов данной группы рекомендуется тщательная оценка имеющихся у пациента показаний к применению и ФР повреждения слизистой ЖКТ, а также их модификация при возможности.

Кроме того, целесообразно назначить НПВП с наименее выраженным ульцерогенным действием в наименьшей эффективной дозе на наиболее короткий срок, а также заменить неселективный НПВП на селективный ингибитор циклоксигеназы-2 или на препарат другого класса, обладающий анальгетическим эффектом [1143].

Пациентам группы высокого риска повреждения слизистой ЖКТ на фоне приема НПВП и аспирина с целью минимизации риска осложнений рекомендуется назначение ИПП в виде монотерапии или в комбинации с ребамипидом [1121][1143].

3.3. Болезни тонкой и толстой кишки и коморбидность

Проблема коморбидности заболеваний системы пищеварения является актуальной в клинической практике, так как коморбидное течение имеет широкую распространенность, а дальнейшее изучение этого вопроса позволяет разработать алгоритмы для оптимизации диагностики и лечения данной группы пациентов.

3.3.1. Наиболее частые варианты коморбидности болезней тонкой и толстой кишки в терапевтической практике

Наиболее частыми вариантами коморбидности болезней тонкой и толстой кишки, встречающимися в практике врача-терапевта, являются сочетание функциональных расстройств верхних и нижних отделов ЖКТ (синдром перекреста функциональных нарушений или overlap-синдром), НПВП-ассоциированные поражения гастродуоденальной зоны, тонкой и толстой кишки, первичный склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника. Далее рассмотрим подробнее каждый из этих вариантов коморбидности.

Синдром раздраженного кишечника и функциональная диспепсия. По результатам исследования среди населения 33 стран в 2020 г. общая распространенность функциональных гастроинтестинальных расстройств составила 40,3% среди опрошенных через интернет и 20,7% по данным очных интервью [1117][1151][1152].

Наиболее частыми заболеваниями являются функциональная диспепсия, распространенность которой составила 7,2 и 4,8% и синдром раздраженного кишечника (СРК) — 4,1 и 1,5%, соответственно [1117][11151]. Согласно эпидемиологическим исследованиям в разных странах, больные с диспепсией составляют ~2-10% пациентов, приходящих на прием к ВОП [1117]. У 30% пациентов с функциональной патологией ЖКТ присутствуют два и более функциональных гастроинтестинальных расстройства [1152].

Сочетание СРК и функциональной диспепсии встречается наиболее часто — у 15-44,6% пациентов с функциональными гастроинтестинальными расстройствами. Частота сопутствующего СРК у больных с функциональной диспепсии колеблется, по разным данным, от 13 до 71%, а частота сопутствующей функциональной диспепсии у пациентов с СРК — от 23 до 87% [1153-1155].

НПВП-ассоциированная энтероколопатия. В Европе НПВП назначают 82% ВОП и 84% ревматологов поликлиники, а в стационаре их применяют у 20% больных. Наиболее часто НПВП назначают для симптоматической коррекции проявлений ревматологических заболеваний [1156]. Почти 2/3 всех случаев поражения ЖКТ, ассоциированного с приемом НПВП, приходится на тонкую кишку¹⁰⁹ [1157][1158].

Исследование с применением двойной баллонной энтероскопии выявило повреждение слизистой оболочки тонкой кишки у 50% пациентов, принимающих НПВП, по сравнению с 5% в контрольной группе. В исследовании типа "случай-контроль" с использованием непрямых методов признаки воспаления дистальных отделов тонкой кишки и толстой кишки выявлены у 2/3 пациентов, принимавших НПВП [1159].

У пациентов, регулярно принимавших НПВП не менее 2 нед., при эндоскопическом исследовании органов ЖКТ выявлено частое сочетание НПВП-индуцированного поражения различных отделов ЖКТ (эрозиии, язвы, геморрагии, стриктуры, признаки кровотечения): гастроэнтеропатия у 48,9%, гастроколопатия у 28,6%, гастроэнтероколопатия у 20,4% [1158][1160].

Выявлено, что НПВП-колопатия гораздо чаще встречалась у больных с НПВП-гастропатией, чем без нее: 28,6 и 3,3%, соответственно [1157][1161]. Применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 снижает риск развития энтеропатии и колопатии на 50% по сравнению с неселективными НПВП¹¹⁰.

Воспалительные заболевания кишечника и первичный склерозирующий холангит. В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости ВЗК, в том числе за счет улучшения диагностики.

По результатам отдельных эпидемиологических исследований, распространенность воспалительных заболеваний кишечника в РФ составляет 19,3-29,8 случаев на 100 тыс. населения для язвенного колита и 3,0-4,5 на 100 тыс. населения для болезни Крона [1162-1164].

Установлено, что частота возникновения первичного склерозирующего холангита при воспалительных заболеваниях кишечника составляет 12-15%, в то время как у 70-80% пациентов с первичным склерозирующим холангитом диагностируют воспалительные заболевания кишечника, в основном язвенный колит [1165][1166]. Согласно эпидемиологическим исследованиям в Европе, заболеваемость первичным склерозирующим холангитом составляет 1,3 на 100 000 человек в год, а распространенность достигает 16,2 на 100 000 человек [1167].

3.3.2. Особенности ведения пациентов с коморбидностью болезней тонкой и толстой кишки в терапевтической практике

Диагностика коморбидных функциональных расстройств осуществляется на тех же принципах, что и изолированных функциональных расстройств ЖКТ. Диагнозы СРК и функциональной диспепсии — это диагнозы исключения, они устанавливаются при соответствии жалоб пациента Римским критериям IV, исключении органических заболеваний ЖКТ и отсутствии "симптомов тревоги" [1117][1151].

Согласно рекомендациям РГА, диагностические мероприятия при подозрении на СРК включают общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование кала на скрытую кровь, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия (с биопсией двенадцатиперстной кишки при подозрении на целиакию), илеоколоноскопию с биопсией терминального отдела тонкой и толстой кишки, при диарейном и смешанном варианте также рекомендуется определение содержания антител к тканевой трансглутаминазе в крови IgA или IgG (при селективном иммунодефиците IgA), исследование кала на кишечные инфекции, токсины A и B Clostridium difficile, уровень фекального кальпротектина, проведение водородного дыхательного теста с глюкозой или лактулозой [1151]. Алгоритм дифференциально-диагностического поиска при хронической диарее представлен на рисунке 6 ¹¹¹.

При диагностике функциональной диспепсии обязательный объем обследования включает клинический и биохимический анализы крови, анализ кала, эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ органов брюшной полости, исследование для выявления инфекции H. pylori [1117].

Таким образом, функциональная диспепсия и СРК имеют общие диагностические критерии: общая продолжительность симптомов (6 мес. и более), текущая активность симптомов (последние 3 мес.), частота возникновения симптомов (в среднем, по крайней мере, 1 день в неделю), отсутствие явных анатомических или физиологических патологий, выявленных при проведении диагностических обследований [1117][1151][1154].

Проблема коморбидности НПВП-ассоциированного поражения верхних и нижних отделов ЖКТ представляется особенно актуальной в связи с тем, что в подавляющем большинстве случаев НПВП-индуцированное поражение кишки протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами, что осложняет его своевременную диагностику [1143].

Клинические проявления НПВП-ассоциированных энтероколопатий могут включать¹¹²:

• гипоальбуминемию, железодефицитную анемию (при хронической кровопотере 2-10 мл/сут.);
• эрозии, язвы, перфорации;
• стриктуры толстой кишки;
• осложненное течение дивертикулярной болезни;
• развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника (язвенную болезнь);
• сегментарный ишемический колит.

В отношении НПВП-ассоциированных энтероколопатий принято выделять следующие группы риска развития эрозивно-язвенных поражений слизистой нижних отделов ЖКТ¹¹³ [1143]:

• высокий риск (в анамнезе — осложнения язвенной болезни или/идивертикулит, осложненный кровотечением, илимножественные (>2) дополнительные ФР);
• умеренный риск (1-2 дополнительных ФР: возраст >65 лет; высокая доза НПВП; выраженные нарушения состава кишечной микробиоты (существенная потеря грамположительных бактерий и рост грамотрицательных бактерий); язвенный колит в анамнезе; одновременный прием аспирина (в т.ч. в низких дозах)/НПВП, ГКС или антикоагулянтов);
• низкий риск (нет ФР).

Инструментальное исследование тонкой кишки в повседневной практике врача поликлиники затруднено, в связи с отсутствием необходимого оборудования в условиях амбулаторно-поликлинического звена. При подозрении на поражение тонкой кишки необходимо проведение инструментального исследования других отделов ЖКТ — эзофагогастродуоденоскопи и колоноскопии.

Для диагностики поражения тонкой кишки используется видеокапсульная эндоскопия и двухбаллонная энтероскопия, что в настоящее время возможно только в специализированных центрах. Эти исследования показаны пациентам, регулярно принимающим НПВП, в случае выявления у них признаков скрытого кишечного кровотечения (при отсутствии изменений со стороны слизистой при эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии), железодефицитной анемии (при неустановленном источнике кровотечения и достаточном поступлении железа с пищей) и гипоальбуминемии¹¹⁴ [1143][1160].

Учитывая частую коморбидность, при выявлении воспалительных заболеваний кишечника обязательным является обследование для исключения сопутствующего заболевания печени, в первую очередь первичного склерозирующего холангита, т.к. примерно у 40-50% пациентов течение первичного склерозирующего холангита проходит бессимптомно (исследование печеночных функциональных проб, проведение УЗИ органов брюшной полости) [1163][1164].

Для первичного склерозирующего холангита характерно прогрессирующее течение, приводящее к развитию цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Установлено, что выявление первичного склерозирующего холангита при воспалительных заболеваниях кишечника соответствует определенному фенотипу воспалительных заболеваний кишечника с отличиями в клиническом течении заболевания и более неблагоприятным прогнозом [1166].

Согласно рекомендациям РГА, спектр обследований при подозрении на первичный склерозирующий холангит включает общий и биохимический анализы крови, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию, биопсию печени при подозрении на поражение малых протоков [1166]. Алгоритм обследования пациента с впервые установленным диагнозом воспалительного заболевания кишечника или первичного склерозирующего холангита приведен на рисунке 7 [1168].

Особенности ДН пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника подробно описаны в Приказе №168н от 15.03.2022 и соответствующих КР [1163][1164].

В соответствие с Европейским консенсусом по профилактике, диагностике и лечению оппортунистических инфекций при воспалительных заболеваниях кишечника, такие пациенты подлежат обязательной вакцинопрофилактике (уровень убедительности рекомендаций — В; уровень достоверности доказательств — 3). Необходимым минимумом вакцинопрофилактики является [1163][1164]:

• рекомбинантная вакцина против HBV;
• поливалентная инактивированная пневмококковая вакцина;
• трехвалентная инактивированная вакцина против вируса гриппа;
• для женщин до 26 лет, при отсутствии вируса на момент скрининга рекомендуется вакцинация от вируса папилломы человека;
• вакцины против COVID-19 (у пациентов, получающих высокие дозы СГКС, инфликсимаб или иммуносупрессоры, имеется риск формирования недостаточного иммунного ответа).

При наличии воспалительных заболеваний кишечника у пациентов с первичного склерозирующего холангита необходимо ежегодно проводить колоноскопию [1166]. Аналогично, следует ежегодно выполнять исследование уровня онкомаркера СА19-9 в крови, УЗИ органов брюшной полости и/или МРТ органов брюшной полости пациентам в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника и первичным склерозирующим холангитом с целью своевременной диагностики холангиоцеллюлярной карциномы [1168]. Рисунок 8 иллюстрирует алгоритм выбора тактики в отношении скрининга ЗНО у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в сочетании с первичным склерозирующим холангитом [1168].

Особенности медикаментозной терапии болезней тонкой и толстой кишки при коморбидности. В рамках концепций мультитаргетной (многоцелевой) терапии при гастроинтестинальной функциональной коморбидности могут быть использованы следующие групп ЛС:

— синтетические холиноблокаторы, нормализующие двигательную активность кишечника, и, кроме того, повышающие порог болевой чувствительности за счет воздействия на глутаматные рецепторы синапсов задних рогов спинного мозга [1169]. Представителем данной группы препаратов является тримебутин, который безопасен при длительным применении, а также эффективен для лечения сочетанных функциональных заболеваний (например, синдрома функциональной диспепсии и СРК.

— препарата STW-5, который представляет собой комбинированный растительный препарат, полученный путем спиртовой экстракции из 9 лекарственных трав. В его состав входят иберийка горькая, дягиль лекарственный, ромашка аптечная, тмин обыкновенный, расторопша пятнистая, мелисса лекарственная, мята перечная, чистотел большой, солодка голая. В исследованиях установлено, что действие STW 5 заключается в нормализации моторики различных отделов ЖКТ, снижении висцеральной чувствительности и повышенного газообразования, противовоспалительном и антиоксидантном действии. Препарата STW-5 может быть назначен для уменьшения боли в животе, нормализации частоты и консистенции стула, купирования симптомов диспепсии. При предположительном диагнозе функциональной диспепсии и СРК, а также их сочетании STW 5 может назначаться сразу, до получения результатов полного обследования, для уменьшения выраженности симптомов [1170].

— пробиотики. Перечни пробиотиков, зарегистрированных в РФ, на основании эффективности их клинического применения для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля приведены в Практических рекомендациях Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека и РГА [1129].

Основу профилактики эрозивно-язвенных поражений слизистой, вызванных приемом НПВП и аспирина, составляют активное выявление, оценка и модификация ФР.

Медикаментозная терапия воспалительных заболеваний кишечника в сочетании с первичным склерозирующим холангитом не имеет отличительных особенностей и подробно рассматривается в соответствующих КР [1163][1164][1166].

Особенности прогноза болезней тонкой и толстой кишки при коморбидности. Являясь доброкачественным заболеванием, СРК, в том числе в сочетании с другими функциональными нарушениями, прежде всего функциональной диспепсией, не повышают риск органических заболеваний ЖКТ и не требует дополнительного планового ДН и контрольных обследований [1117][1151].

И первичный склерозирующий холангит, и воспалительные заболевания кишечника ассоциированы с высоким риском развития ЗНО, однако их сочетание увеличивает этот риск в несколько раз и требует проведения скрининговых исследований для выявления холангиокарциномы или колоректального рака в более короткие сроки (проведение колоноскопии с биопсией слизистой толстой кишки с интервалом 1 раз в год; исследование уровня онкомаркера СА19-9 в крови, проведение УЗИ органов брюшной полости и/или МРТ органов брюшной полости 1 раз в год) [1166][1168].

3.4. Болезни печени, желчного пузыря и коморбидность

3.4.1. Наиболее частые варианты коморбидности болезней печени и желчного пузыря в терапевтической практике

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — представляет собой патологическое состояние, связанное с накоплением жира в печени (>5% гепатоцитов), не обусловленное чрезмерным употреблением алкоголя. На сегодняшний день, НАЖБП является наиболее распространенным коморбидным заболеванием печени [1171][1172].

НАЖБП может протекать в форме простого стеатоза или неалкогольного стеатогепатита — стеатоза с воспалением гепатоцитов, некрозом и фиброзом [1173].

Среди ФР неалкогольного стеатогепатита можно выделить женский пол, возраст старше 50 лет, наличие МС или его компонентов [1174]. Безусловно, в большинстве случаев, НАЖБП развивается у пациентов с ожирением или избыточной МТ, однако наличие повышенного ИМТ не является обязательным критерием для постановки диагноза этого заболевания печени.

Распространенность НАЖБП увеличивается во всем мире, и по данным западных исследователей составляет до 40%. В странах Азии ~30% населения страдает этим заболеванием [1175][1176].

В России цифры распространенности сопоставимы с общемировыми: данные многоцентрового наблюдательного исследования DIREG2 продемонстрировали, что у 37,3% пациентов обращающихся в амбулаторный прием выявляется НАЖБП [1177]. У 37% пациентов с ожирением и НАЖБП со временем развивается неалкогольный стеатогепатит, который в последующем может приводить к развитию выраженного фиброза и цирроза [1178].

Среди наиболее часто встречающихся коморбидных заболеваний, при НАЖБП можно выделить сочетание с CCЗ, СД, желчекаменной болезнью, ХБП, синдромом ОАС, остеопорозом [1173].

Ряд авторов рассматривают НАЖБП одним из компонентов МС, другие — ассоциированным состоянием [3]. По данным исследования Marchesini G, et al., наличие МС было связано с более чем 3-кратным увеличением вероятности наличия неалкогольного стеатогепатита или значительного фиброза печени (стадия 3 или выше по шкале METAVIR) [1179].

К заболеваниям, при которых происходит накопление жира в печени также относят некоторые эндокриннные заболевания: синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм. Кроме того, стеатоз может развиться после панкреато-дуоденальной резекции. Описаны новые ассоциации с НАЖБП: болезни центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, расстройства настроения, расстройства пищевого поведения, ГЭРБ, псориаз¹¹⁵ [1178][1180].

НАЖБП и сердечно-сосудистые заболевания. Большое количество исследований свидетельствуют в пользу связи НАЖБП с дисфункцией эндотелия (независимо от других ФР ССЗ), жесткостью артериальной стенки и диастолической дисфункцией ЛЖ [1181-1183]. Помимо этого, НАЖБП, особенно в форме стеатогепатита, рассматривается как провоспалительное и протромботическое состояние. Совокупность этих факторов приводят к тому, что ССЗ являются наиболее частой причиной смерти пациентов с НАЖБП.

ИБС и головного мозга, АГ, нарушение ритма сердца, особенно ФП, дислипидемия представляют собой наиболее частые коморбидности, сопутствующие стеатозу печени [1184]. При этом заболеваемость ССЗ значимо возрастает при наличии НАЖБП, вне зависимости от пола, возраста и статуса курения. Так, по данным крупного азиатского исследования RR заболеваемости ССЗ у пациентов с НАЖБП увеличивался почти в 1,5 раза за 5-летний период наблюдения [1185].

Результаты нескольких метаанализов свидетельствуют о высокой распространенности АГ среди пациентов с НАЖБП (23,98% и 42,1%, соответственно) [1186][1187]. В метаанализе, включавшем в себя 6 исследований и >600 000 участников (период наблюдения 10 лет) Cai X, et al. продемонстрировали повышенный риск возникновения ФП у пациентов с НАЖБП (RR 1,19, 95% ДИ: 1,04-1,31), независимо от других стандартных ФР ССЗ [1188].

Важно отметить, что НАЖБП не только увеличивает риск развития ССЗ, но и является независимым ФР развития осложнений, включая ишемический инсульт, СН и смерть от ССЗ [1189]. Однако не только НАЖБП влияет на течение ССЗ, наличие у пациента ССЗ — независимый ФР прогрессирования НАЖБП до выраженного фиброза и цирроза [1190].

НАЖБП и сахарный диабет 2 типа. Большинство заболеваний, ассоциированных с НАЖБП, обусловлены двунаправленной патофизиологической взаимосвязью НАЖБП и инсулинорезистентности [1191]. Механизмы развития НАЖБП и СД2 тесно связаны между собой: вследствие уменьшения способности инсулина подавлять синтез глюкозы de novo, у пациентов с НАЖБП развивается гипергликемия и гиперинсулинемия, что способствует угнетению липолиза в периферических тканях. У пациентов с НАЖБП существенно повышен риск развития СД2, особенно при более продвинутых стадиях заболеваниям и выраженном фиброзе. При СД2 у 70-75% пациентов выявляется НАЖБП и ~23% пациентов с НАЖБП также страдают СД2 [1173].

В опубликованном в 2021 г. метаанализе, который включил в себя 33 исследования и 501 022 участников (30,8% с НАЖБП), было продемонстрировано почти 2,2 кратное повышение частоты выявления СД2 при наличии НАЖБП по сравнению с пациентами без патологии печени за 5 летний период наблюдения (HR 2,19, 95% ДИ 1,93-2,48). В когорте пациентов с продвинутыми стадиями заболевания этот риск увеличивался до HR 3,42, 95% ДИ 2,29 до 5,1) [1192-1194].

Установлено, что коморбидное течение НАЖБП и СД2 негативно влияет на прогноз пациентов по обоим заболеваниям. СД2 способствует прогрессированию НАЖБП до цирроза и гепатоцеллюлярного рака, а также приводит к увеличению смертности от всех причин и заболеваний печени у пациентов с НАЖБП. Помимо этого, микрососудистые осложнения СД2 (нефропатия, ретинопатия) встречаются значительно чаще у пациентов с НАЖБП, вне зависимости от наличия других ФР их развития, таких как высокий ИМТ, АГ и статус курения. Важно отметить, что подобная связь была выявлена не только при СД2, но и у пациентов с СД1 и НАЖБП, диагностированной при помощи УЗИ [1191]. В то же время, результаты исследования из Японии, проведенного на когорте >4,5 тыс. пациентов, демонстрируют, что разрешение НАЖБП (по данным УЗИ) у пациентов без исходного СД2 было связано со снижением риска развития СД2 (OR 0,27, 95% ДИ 0,12-0,61) после поправки на такие факторы, как возраст, ИМТ и снижение уровня глюкозы крови натощак [1173][1195].

НАЖБП и желчнокаменная болезнь. Желчнокаменную болезнь и НАЖБП объединяют общие ФР, среди которых выделяют гиперлипидемию, ожирение, малоподвижный образ жизни, инсулинорезистентность и СД2, а также общие патофизиологические механизмы, что объясняет высокую частоту ассоциации этих состояний. Механизмы, лежащие в основе двунаправленной связи между НАЖБП и желчнокаменной болезнью, до конца не изучены, однако предполагается, что инсулинорезистентность при НАЖБП приводит к образованию перенасыщенной ХС желчи, способствуя формированию литогенного профиля желчи и изменению функции желчного пузыря и, как результат, камнеобразованию [1196]. В то же время, известна роль желчного пузыря в регуляции метаболизма углеводов, жиров и энергии, за счет влияния на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и секрецию факторов роста фибробластов-15 (у мышей)/19 (у человека), что, в свою очередь, повышает вероятность развития НАЖБП после холецистэктомии [1197].

По данным метаанализа Lyu J, et al., опубликованного в 2022 г., возможно увеличение риска развития желчнокаменной болезни у пациентов с НАЖБП до 52% (OR 1,52, 95% ДИ: 1,24-1,80) [1198]. В свою очередь, данные проспективного когортного исследования Konyn P, et al., включившего в себя >11 000 пациентов, демонстрируют, что и желчнокаменная болезнь (HR 1,75; 95% ДИ 1,43-2,15), и холецистэктомия (HR 2,77; 95% ДИ 2,01-3,83) независимо ассоциированы с риском развития НАЖБП [1199].

НАЖБП и хроническая болезнь почек. Нарушения структуры или функции почек, персистирующие более трех месяцев и оказывающие влияние на состояние здоровья определяется как ХБП [1200]. Традиционно ХБП, ССЗ и СД2 рассматриваются как коморбидные состояния, однако исследования последних лет также демонстрируют связь нарушения функции почек и НАЖБП. Механизм повреждения почек при НАЖБП, вероятно, реализуется за счет инсулинорезистентности, что ведет к активации секреции фактора роста фибробластов-21, развитию дислипидемии, активации РААС, формированию эндотелиальной дисфункции, АГ и, как следствие, провоспалительного и прокоагулянтного статуса. Помимо этого, описана связь ХБП с полиморфизмом гена PNPLA3 (patatin like phospholipase domain containing 3, Пататиноподобный фосфолипазный домен, содержащий белок 3), который доказано участвует в развитии и прогрессировании НАЖБП [1183].

В метаанализе, включившем в себя данные >1 млн пациентов Mantovani A, et al. продемонстрировали увеличение риска развития ХБП почти в 1,5 раза у пациентов с НАЖБП за 9,7 лет наблюдения, при этом риск значительно возрастал у пациентов с выраженным фиброзом печени [1192]. Верно и обратное: наличие и тяжесть НАЖБП связаны с повышенным риском и тяжестью ХБП, вне зависимости от статуса по СД2, ожирению и от наличия инсулинорезистентности [1183]. При этом выявление альбуминурии было значимо ассоциировано с выраженностью фиброза, но не стеатоза печени [1171].

Обструктивное апноэ сна и НАЖБП. ОАС, вызванный повторяющейся частичной или полной обструкцией верхних дыхательных путей, приводит к хронической перемежающейся гипоксии, независимо ассоциированной с развитием воспаления в ткани печени, баллонной дистрофии и прогрессированием фиброза печени при НАЖБП. Распространенность ОАС варьирует от 2% у женщин и 4-5% у мужчин с нормальной МТ до 30-50% у людей с ожирением [1191][1201]. По данным метаанализа, проведенного Sookoian S, et al., пациенты с ОАС отличаются не только более высокой распространенностью НАЖБП, но и более высокой активностью сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) и более выраженным фиброзом печени по сравнению с лицами без ОАС [1202].

Остеопороз и НАЖБП. Снижение МПК и, как следствие развитие, остеопороза при НАЖБП обусловлено рядом факторов, среди которых инсулинорезистентность, хроническое воспаление, дефицит витамина Д, изменение состава кишечной микробиоты, приводящей к повышенной проницаемости кишечной стенки, а также изменение профиля короткоцепочечных жирных кислот. Большое количество исследований, опубликованных в последнее время, демонстрируют, что остеопороз чаще диагностируется у пациентов с НАЖБП, тем не менее следует отметить, что значительная часть работ включала пожилых пациентов [1203]. Как правило, остеопороз считается значимой медицинской проблемой для женщин в постменопаузе, однако результаты крупного исследования, включившего более 7,5 тыс. пациентов, продемонстрировали увеличение риска остеопротических переломов в 2,5 раза и у мужчин с НАЖБП (OR 2,53; 95% ДИ 1,26-5,07; р=0,009) [1264]. Аналогично, НАЖБП остается значимым ФР снижения МПК и среди женщин в постменопаузе, особенно при наличии воспаления в ткани печени (т.е. стеатогепатита). Установлено, что риск снижения МПК коррелирует с тяжестью фиброза печени [1205][1206] (таблица 19).

3.4.2. Особенности ведения пациентов с коморбидностью болезней печени и желчного пузыря в терапевтической практике

Особенности диагностики коморбидности болезней печени и желчного пузыря. Диагностический путь пациентов с НАЖБП чаще всего начинается с выявления признаков стеатоза по данным УЗИ органов брюшной полости или выявления повышенной активности сывороточных трансаминаз при биохимическом исследовании крови [1184]. Согласно принятым на сегодняшний день российским, европейским и американскими КР, диагноз НАЖБП является диагнозом исключения, особенно учитывая высокую распространенность/частую выявляемость стеатоза. Это говорит о необходимости исключения других заболеваний печени, которые могут сосуществовать с НАЖБП, таких как хронический вирусный гепатит, аутоиммунные заболевание печени и болезни накопления, прежде чем будет установлен диагноз НАЖБП [1171][1172][1184][1193].

Основными клинико-морфологическими формами НАЖБП являются стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит, который дополнительно характеризуется наличием воспаления и повреждения клеток (баллонной дистрофии), с фиброзом или без него, и, наконец, цирроз печени.

Диагноз неалкогольного стеатогепатита требует гистологической верификации (должны быть выявлены стеатоз, баллонная дистрофия и лобулярное воспаление), учитывая потенциальные риски прогрессирования заболевания, а также оценки степени фиброза печени [1171][1184]. Хотя биопсия печени остается "золотым стандартом" диагностики неалкогольного стеатогепатита и фиброза, ее использование для стратификации рисков в связи с рядом ограничений (стоимость, инвазивность, необходимость наличия специально обученного персонала и оборудования) затруднительно. В связи с этим, для выявления пациентов с продвинутым фиброзом все чаще используются неинвазивные методы оценки фиброза печени.

Определение степени фиброза крайне важно, поскольку является независимым предиктором смертности пациентов с НАЖБП [1180]. С целью исключения тяжелого фиброза печени в повседневной клинической практике рекомендовано применение таких неинвазивных незапатентованных тестов, как NFS (NAFLD Fibrosis Score, Индекс фиброза при НАЖБП) и FIB-4 (Fibrosis index-4, индекс фиброза-4). Для решения вопроса о том, есть у пациента с НАЖБП тяжелый фиброз печени или нет, используют следующие пороговые значения (точки отсечения): 1,3 для FIB-4 и -1,455 для NFS (высокая чувствительность); и 3,25 для FIB-4 и 0,676 для NFS (высокая специфичность) [1171]. При выявлении выраженного фиброза пациенту рекомендовано проведение транзиентной эластографии и направление к гепатологу.

Рекомендации Американской ассоциации по изучению печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), основываясь на данных недавнего метаанализа Mózes FE, et al. [1207], предлагают следующие пороговые значения для результатов транзиентной эластографии: показатель транзиентной эластографии менее 8 кПа позволяет исключить выраженный фиброз печени при НАЖБП, показатель 8-12 кПа свидетельствует о наличии фиброза при НАЖБП, а значение более 12 кПа является диагностическим критерием тяжелого фиброза печени при НАЖБП. К группе риска прогрессирования фиброза печени при НАЖБП относятся пациенты старше 50 лет с ожирением, СД2 или МС, а также пациенты с семейным анамнезом циррозом в исходе НАЖБП [1172][1184].

У пациентов с выявленным по данным УЗИ стеатозом печени, при подозрении на НАЖБП необходимо провести оценку употребления алкоголя использую шкалу RUS-AUDIT. Необходимость включения этого пункта в план обследования обусловлена тем, что по данным различных исследований употребление алкоголя в средних количествах пациентами с НАЖБП способствует увеличению темпов прогрессирования фиброза печени [1184].

В июне 2023 г. Европейское, Американское и Латиноамериканское сообщества по изучению печени (European Association for the study of the liver (EASL), AASLD, Latin American Association for the study of the liver (ALEH) опубликовали консенсус, согласно которому НАЖБП, лекарственное поражение печени, а также стеатоз вследствие употребления алкоголя относятся к одной нозологической единице "метаболическая дисфункция, связанная со стеатозом печени" (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Desease (MASLD)). MASLD определяется как стеатоз печени, выявленный при гистологическом исследовании или с помощью методов визуализации, в сочетании с хотя бы одним кардиометаболическим ФР (ИМТ ≥25 кг/м² (23 кг/м² для азиатской популяции или окружность талии >94 см (мужчины), 80 см (женщины); глюкоза сыворотки крови >5,6 ммоль/л или HbA_1c 5,7% или СД2/предиабет; АД ≥130 и 85 мм рт.ст. или прием АГП; триглицериды >1,7 ммоль/л; липопротеиды высокой плотности (ЛВП) <1,0 ммоль/л (мужчины) и ≤1,3 ммоль/л (женщины) или прием гиполипидемических препаратов) [1208].

Особенности ДН пациентов с коморбидностью болезней печени и желчного пузыря. НАЖБП — заболевание, характеризующееся провоспалительным и протромботическим статусом, следовательно ведущими причинами смерти пациентов с НАЖБП будут являться сердечно-сосудистые события и онкологические заболевания. В частности, по данным метаанализа Yi M, et al., у пациентов с НАЖБП наблюдался более высокий риск смерти от ССЗ (OR 1,26; 95% ДИ 1,05-1,50) и от онкологических заболеваний (OR 1,52; 95% ДИ 1,05-2,19) по сравнению с лицами без НАЖБП [1194]. Наиболее оправдано наблюдение пациентов с НАЖБП и коморбидными состояниями командой специалистов разного профиля, включая гепатолога, терапевта, кардиолога и эндокринолога, что позволит увеличить продолжительность жизни пациентов и снизить показатели смертности от ССЗ и других осложнений [1184].

Таким образом, в рамках ДН необходимо выделить несколько направлений: 1) оценка прогрессирования НАЖБП (развитие неалкогольного стеатогепатита, выраженного фиброза печени); 2) своевременная диагностика и оценка прогрессирования коморбидных состояний; 3) выявление ассоциированных состояний и их осложнений, в первую очередь онкологических заболеваний.

Оценка прогрессирования НАЖБП. У пациентов с метаболическими ФР и подозрением на НАЖБП после исключения других возможных причин стеатоза печени (вирусные гепатиты, лекарственное повреждение, аутоиммунные заболевания печени, болезни накопления) необходимо выполнить расчет неинвазивных индексов диагностики фиброза печени.

При отсутствии выраженного фиброза печени (FIB-4 <1,3) наблюдение за пациентом осуществляется лечащим врачом с периодичностью 1 раз в 1-3 года (исследуются общий и биохимический анализы крови, выполняется УЗИ брюшной полости, расчёт FIB-4). У пациентов с 2 и более метаболическими ФР оценка FIB-4 должна проводиться чаще (ежегодно или 1 раз в 2 года).

При выявлении выраженного фиброза печени (FIB-4 ≥1,3), пациенты должны быть направлены на консультацию гепатолога и проведение транзиентной эластографии, с целью оценки выраженности фиброза, наличия осложнений и коррекции дальнейшего плана наблюдения (рисунок 9).

Пациентам с выраженным фиброзом или циррозом необходимо обследование на предмет осложнений портальной гипертензии, оценки наличии саркопении [1184]. Необходима регулярная оценка потребления алкоголя пациентом, поскольку алкоголь может выступать фактором, способствующим прогрессированию заболевания печени [1184].

Своевременная диагностика и оценка прогрессирования коморбидных состояний. Пациенты с НАЖБП рассматриваются как группа риска по развитию СД2, поэтому им необходимо ежегодно определять уровень глюкозы плазмы натощак или содержание HbA_1c [1171][1172][1184]. В то же время пациенты с ожирением, СД2, дислипидемией, МС должны рассматриваться как группа риска развития НАЖБП и проходить регулярное скрининговое обследование для своевременной диагностики НАЖБП (УЗИ органов брюшной полости) [3].

Учитывая частую ассоциацию НАЖБП и ХБП, а также высокую частоту выявления гиперурикемии (ГУ) при ожирении, пациентам с НАЖБП рекомендовано регулярное исследование уровня МК, креатинина (с подсчетом СКФ) в сыворотке крови, а также исследование общего анализа мочи [1171].

Регулярный контроль АД рекомендован пациентам с избыточной МТ и ожирением для своевременной АГ, а пациентам с уже диагностированной АГ рекомендован контроль ИМТ и окружности талии, скрининг ССЗ должен включать оценку анамнеза, физикальное обследование, а также дополнительное обследование, определение показателей липидного обмена. После оценки рисков, пациента с избыточной МТ, ожирением и НАЖБП следует направить к кардиологу [1171][1209]. Учитывая частую ассоциацию между ожирением и апноэ, Американская ассоциация эндокринологов рекомендует скрининг апноэ среди пациентов с ожирением, что, вероятно может быть применимо и к пациентам с НАЖБП и ожирением/избыточной МТ [1209]. Учитывая высокую частоту депрессии у пациентов с НАЖБП и ожирением, целесообразно проводить скрининг на наличие депрессии у этой группы пациентов с помощью опросника Госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (Hospital anxiety and depression scale, HADS).

При проведении УЗИ органов брюшной полости следует проводить оценку желчного пузыря и желчных протоков на предмет наличия гиперэхогенных включений в полости и/или внутри протоков, а также толщины стенок, учитывая высокую частоту ассоциации НАЖБП с желчнокаменная болезнь.

Выявление ассоциированных состояний и их осложнений, в первую очередь онкологических заболеваний. Пациентам с НАЖБП на стадии выраженного фиброза (F3-F4 по METAVIR), рекомендовано проведение регулярного скрининга с целью исключения гепатоцеллюлярного рака методом УЗИ органов брюшной полости 1 раз в 6 мес. [1171].

Распространенность онкологических заболеваний, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы выше среди пациентов с НАЖБП, в связи с чем необходимо уделять отдельное внимание скринингу перечисленных ЗНО у пациентов соответствующего возраста [1210]. К исследованиям, обязательным для выполнения при профилактическом осмотре (на первом этапе диспансеризации) относятся: маммография обеих молочных желез для женщин в возрасте от 39 до 75 лет 1 раз в 2 года, исследование кала на скрытую кровь иммунохимическим методом в возрасте от 40 до 64 лет включительно, 1 раз в 2 года и в возрасте от 65 до 75 лет включительно, 1 раз в год, а также определение простат-специфического антигена в крови у мужчин в возрасте 45, 50, 55, 60 и 64 лет¹¹⁶.

Особенности медикаментозной терапии болезней печени и желчного пузыря при коморбидности. Цели терапии НАЖБП: (1) уменьшение степени стеатоза; (2) профилактика прогрессирования фиброза; (3) снижение активности воспаления в ткани печени.

Немедикаментозные подходы. Основой терапии НАЖБП и коморбидных состояний является модификация образа жизни с целью снижения МТ и расширения физической активности. Несмотря на то, что нет единого мнения об оптимальном режиме и рационе питания при НАЖБП, установлено что диета с низким содержанием насыщенных жиров, добавленного сахара, в частности фруктозы, и высоким содержанием зерновых продуктов, овощей и фруктов, например средиземноморская диета, способствует снижению МТ и, как следствие, снижает темпы прогрессирования заболевания печени при НАЖБП [1211]. Кроме того, пациентам с НАЖБП с выраженными фиброзом печени рекомендуется полностью отказаться от употребления алкоголя.

Увеличение физической активности, с учетом возможностей пациента, как правило, до 150-200 мин аэробных физических нагрузок средней интенсивности в неделю, оказывает положительное влияние на МТ, степень воспаления и стеатоза в печени, а также на объем мышечной массы, позволяя предотвратить развитие саркопении [1171][1172][1184].

Медикаментозные подходы. Применение медикаментозной терапии НАЖБП и коморбидных состояний направлено на достижение ряда целей, среди которых снижение МТ, а также профилактика и коррекция осложнений коморбидных заболеваний.

Наиболее часто рекомендуемые препараты:

• АрГПП-1 (семаглутид, лираглутид, дулаглутид) влияют на метаболизм жиров и углеводов, снижают уровень HbA_1cв крови, способствуют снижению МТ у пациентов с СД2. Их применение также связано со снижением риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД2 с высоким ССР. Ряд исследований продемонстрировал эффективность АрГПП-1 в отношении разрешения неалкогольного стеатогепатита, а также положительный эффект этих препаратов на кардиометаболические параметры у пациентов с НАЖБП, не имеющих продвинутого фиброза печени (F1-F3 по шкале METAVIR) [1212][1213];
• статины и фибраты. Применение статинов в качестве терапии первой линии при НАЖБП не рекомендовано, т.к. препараты этой группы не оказывают влияния на процессы воспаления и фиброза в печени. При этом назначение статинов показано при наличии дислипидемии и ССЗ у пациентов с НАЖБП и является безопасным даже на стадии цирроза печени [1171][1172][1184];
• коррекция сопутствующей НАЖБП гипертриглицеридемии возможна с применением фибратов, препаратов омега-3 кислот, эзетимиба, при этом они не оказывают значимого влияния на гистологические изменения в печени при НАЖБП [1171][1184];
• иНГЛТ-2 — класс антидиабетических ЛП, которые оказывают влияние на КЖ и прогноз пациентов с ХСН (в т.ч. при отсутствии СД2), а также обладают кардио- и нефропротективным эффектом. Кроме того, применение иНГЛТ-2 приводит к снижению МТ в среднем на 2-3% по сравнению с исходной [1214]. Ряд исследований демонстрирует уменьшение выраженности стеатоза печени на фоне приема препаратов этой группы, тем не менее требуются дальнейшие исследования с участием большого количества пациентов и гистологической верификацией НАЖБП и фиброза печени [1215][1216];
• АГП (БРА, иАПФ). По данным ряда исследований отмечено уменьшение выраженности инсулинорезистентности и концентрации маркеров воспаления у пациентов с НАЖБП на фоне применения БРА, независимо от степени снижения АД. Кроме того, было выявлено, что пациенты с ХБП и НАЖБП, принимающие иАПФ или БРА, имели более высокие показатели эластичности ткани печени (более низкие показатели транзиентной эластографии) по сравнению с пациентами, не принимающими никаких ЛС [1217].

3.5. Хронический панкреатит и коморбидность

Хронический панкреатит — длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции [1218][1219].

По данным эпидемиологических исследований распространенность хронического панкреатита в Европе составляет 25,0-26,4 случая на 100 тыс. населения, в России — 27,4-50,0 случая на 100 тыс. населения [1220].

Заболеваемость хроническим панкреатитом в мире колеблется в пределах от 1,6 до 23,0 случаев на 100 000 населения в год [1221-1224], при этом в течение последних 30 лет в мире наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в 2 раза [1218-1224].

Обычно хронический панкреатит развивается в зрелом возрасте (35-50 лет). В развитых странах средний возраст момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, мужчины болеют хроническим панкреатитом в 2 раза чаще женщин; первичная инвалидизация пациентов достигает 15% [1223][1225]. Летальность после первичного установления диагноза может достигать 20% в течение первых 10 лет и >50% — через 20 лет, составляя в среднем 11,9%. Около 15-20% пациентов с хроническим панкреатитом погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие — вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [1221][1222].

Наиболее частые варианты коморбидности при хроническом панкреатите

Сахарный диабет и гиперинсулинизм являются наиболее частыми вариантами коморбидности при хроническим панкреатите. Эндокринные нарушения при хроническом панкреатите клинически проявляются в виде двух вариантов: гиперинсулинизма (гипогликемии) и панкреатогенного СД.

Гиперинсулинизм протекает с типичными приступами, которые сопровождаются чувством голода, холодным потом, слабостью, возбуждением, дрожью во всем теле. У трети больных эпизоды гипогликемии сопровождаются судорогами, потерей сознания. При хроническом состоянии или частых приступах ухудшается память, возникает дезориентация, возможны психические нарушения [1226][1227].

Эпидемиология вторичного СД при патологии поджелудочной железы, в частности при панкреатитах, изучена недостаточно. Это объясняется, прежде всего, сложностью диагностики хронического панкреатита как такового. Преходящая гипергликемия может развиваться при обострении хронического панкреатита, что связано с отеком поджелудочной железы и ингибирующим влиянием на продукцию инсулина трипсина, содержание которого в крови при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита повышается. По мере разрешения панкреатической атаки уровень глюкозы крови чаще нормализуется [1228]. По различным данным, СД возникает у 10-90% больных хроническим панкреатитом, причем в половине случаев развивается инсулинозависимый СД [1229][1230].

Особенности диагностики. Первоначальная диагностика панкреатогенного СД не отличается от таковой для СД1 и СД2 и заключается в проведении одного из следующих исследований: исследование уровня глюкозы крови натощак, случайное исследование уровня глюкозы плазмы, исследование уровня HbA_1c или проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы¹¹⁷, что пациентам с хроническим панкреатитом следует выполнять ежегодно [1231].

Специальных критериев для диагностики панкреатогенного СД не существует, диагноз должен быть основан на подтверждении наличия СД у пациентов с заболеванием экзокринной части паренхимы поджелудочной железы, у которых определенно диабет возник вторично по отношению к заболеванию поджелудочной железы [1232].

В руководстве по диагностике панкреатогенного СД, опубликованном Ewald N. и Bretzel R. G. (2013), описаны критерии диагностики данного заболевания, которые делятся на большие и малые [1233].

Большие критерии (все должны присутствовать):

1) внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, подтвержденная тестом на фекальную эластазу-1 или прямым функциональным тестом);

2) патологическое изменение паренхимы поджелудочной железы (согласно критериям при эндоскопическом УЗИ, МРТ или КТ);

3) отсутствие аутоантител, характерных для СД1.

К малым критериям относят:

1) нарушенную функцию β-клеток (по результатам оценки индекса НОМА-B или уровню соотношения С-пептида к концентрации глюкозы),

2) отсутствие ИР (индекс НОМА-IR),

3) нарушенную секрецию инкретина (глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)),

4) отсутствие секреции панкреатического полипептида,

5) пониженные уровни жирорастворимых витаминов (A, D, E, K).

Несмотря на то, что в некоторых случаях эти критерии помогают в постановке диагноза, все же их применение может быть ограничено. Так, например, большинство этих критериев могут присутствовать при длительно текущих СД1 и СД2. Кроме того, не разработаны стандарты для оценки нарушенной функции β-клеток и инсулинорезистентности, а некоторые лабораторные и инструментальные методы исследований могут иметь ограниченную доступность [1234].

Особенности течения. Общепризнано, что панкреатогенный СД тяжело поддается контролю. Причинами, которые препятствуют достижению хорошего гликемического контроля у больных с панкреатогенным СД считаются потеря контринсулиновых гормонов (соматостатина, глюкагона), а также синдромы мальабсорбции и мальнутриции в связи с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, несоблюдение врачебных рекомендаций в отношении диеты и отказа от употребления алкоголя пациентами с алкогольным панкреатитом [1233][1234].

В связи с неингибируемой продукцией глюкозы в печени у больных панкреатогенным СД наблюдаются эпизоды гипергликемии, но также эти пациенты подвержены тяжелым гипогликемиям, возникающим при малейшей передозировке экзогенного инсулина, вследствие компенсаторно увеличенной периферической чувствительности к инсулину и дефицита секреции контринсулярного глюкагона. При сохраненной остаточной секреции инсулина состояние кетоацидоза для таких больных не характерно, редко прогрессируют ретино- и нефропатии. Для пациентов с панкреатогенным СД не характерна избыточная МТ, чаще наблюдается ее дефицит [1234].

Особенности терапии. Учитывая, что развитие СД при хроническом панкреатите обусловлено наличием заболевания экзокринной части поджелудочной железы, то следует отметить, что даже активное лечение СД может не привести к хорошим результатам, если не будут проводиться мероприятия, направленные на устранение или снижение тяжести течения основного заболевания [1231].

Рекомендована соответствующая диета (углеводы — 50-60%, протеины — 20%, жиры — 20-30%). Должно быть уделено внимание коррекции белково-энергетической недостаточности и дефицита МТ, лечению гиповитаминозов и электролитных нарушений [1235]. Необходимо компенсировать экзокринную недостаточность поджелудочной железы. С этой целью, а также для устранения белково-энергетической недостаточности следует назначать ферментные препараты.

В настоящий момент нет четких рекомендаций по ведению пациентов с панкреатогенным СД. Как и при СД1 и СД2 основной задачей терапии панкреатогенного СД ставится достижение уровня HbA_1c <7% для минимизации риска развития осложнений¹¹⁸ [1236]. Принимая во внимание лабильное течение этого типа диабета, рекомендовано поддержание базового уровня гликемии чуть выше среднего, для предупреждения развития гипогликемий. С учетом вторичного характера панкератогенного СД прежде всего проводится лечение патологии поджелудочной железы, а затем выбор собственно вариантов сахароснижающей терапии и контроль гликемии [1231][1234].

Пациентам с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы должна проводиться заместительная ферментная терапия, которая позволит предотвратить и скорректировать синдром мальнутриции, уменьшить стеаторею и минимизировать постпрандиальную гипергликемию. Поскольку у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы нарушена выработка инкретина в кишечнике, который стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, прием заместительной ферментной терапии и нормализация процессов пищеварения улучшат выработку инкретина и толерантность к глюкозе во время приема пищи [1218][1219][1231]. Следует отметить, что вследствие улучшения всасывания на фоне заместительной ферментной терапии у пациентов, получающих инсулин, могут наблюдаться гипергликемии и развитие кетоацидоза, поэтому необходимо тщательное наблюдение и коррекция (снижение) доз инсулина.

Основным патогенетическим дефектом в развитии диабета, ассоциированного с заболеванием экзокринной части поджелудочной железы, является недостаточная секреция инсулина и, соответственно, терапия инсулином предпочтительна для большинства пациентов. Степень дефицита инсулина зависит от степени тяжести заболевания и его продолжительности, потому использование пероральных сахароснижающих средств может быть обоснованно на начальных стадиях, а по мере прогрессирования болезни, пациенты переводятся на заместительную терапию инсулином по схеме аналогичной для пациентов с СД1 [1234].

Сохраненная на определенном этапе секреция инсулина при более высокой чувствительности периферических тканей к инсулину объясняет невысокую частоту кетоацидоза и более низкие дозы инсулина для достижения удовлетворительного контроля гипергликемии. При обострениях панкреатита следует избегать использования пероральных препаратов, поскольку они могут оказаться неэффективными, что может быть опасно. Инсулин показан неотложно госпитализированным пациентам и пациентам с очень низкой МТ [1232][1234].

Пациентам с диабетом на фоне хронического панкреатита с легкой степенью гипергликемии (HbA_1c <8%) могут быть рекомендованы пероральные сахароснижающие препараты. На данный момент не существует сравнительных исследований долгосрочной эффективности и безопасности различных антигипергликемических средств при хроническом панкреатите. Поэтому при выборе терапии руководствуются фенотипом пациента, особенностями клинического течения панкреатогенного СД и пониманием патофизиологии гипергликемии при этом варианте диабета. Контроль уровней гликемии может быть нестабильным из-за отсутствия ответа глюкагона на гипогликемию, мальабсорбции углеводов и/или нерегулярного режима питания по причине сопутствующей боли и/или тошноты, а также злоупотребления алкоголем. Учитывая склонность к гипогликемическим состояниям, в лечении нельзя применять агрессивное снижение гипергликемии, предрасполагающее к гипогликемиям, а пациенты должны быть обучены купированию гипогликемических эпизодов¹¹⁹.

Прогноз. СД, резвившийся вследствие хронического панкреатита, рассматривается как предраковое состояние [1232].

IgG4-ассоциированные гастроэнтерологические заболевания. К IgG4-ассоциированным гастроэнтерологическим заболеваниям относятся:

• IgG4-ассоциированное заболевание поджелудочной железы,
• IgG4-ассоциированные заболевания печени и желчных протоков,
• IgG4-ассоциированные заболевания пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки.

Аутоиммунный панкреатит может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями [1236]. Выделяют два типа аутоиммунного панкреатита — I и II [1237][1238]. I тип аутоиммунного панкреатита характеризуется манифестирующим IgG4 ассоциированным поражением поджелудочной железы с частым вовлечением других органов-мишеней. II тип аутоиммунного панкреатита, представляет самостоятельное (специфическое) заболевание поджелудочной железы, характеризующееся гранулоцитарным эпителиальным повреждением и случайным сосуществованием с язвенным колитом [1239].

Особенности диагностики аутоиммунного панкреатита

Лабораторные исследования. Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики аутоиммунного панкреатита включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня IgG, повышение уровня IgG4 сыворотки крови и наличие аутоантител (антинуклеарных, к лактоферрину, карбоангидразе II и гладкой мускулатуре).

Инструментальная диагностика. К инструментальным методам диагностики аутоиммунного панкреатита относятся КТ, МРТ, УЗИ и позитронно-эмиссионная томография с КТ (ПЭТ-КТ). Эндоскопическое УЗИ (эндо-УЗИ) способно выявить изменения в поджелудочной железе, указывающие на аутоиммунный панкреатит, и используется для получения образцов ткани для гистологического подтверждения заболевания.

Гистопатологические признаки аутоиммунного панкреатита:

Для аутоиммунного панкреатита I типа характерны четыре гистологических признака:

(a) лимфоплазмоцитарная инфильтрация ткани железы, либо диффузная, либо очаговая;

(b) вихревидный фиброз;

(c) облитерирующий флебит;

(d) инфильтрация большим количеством IgG4+ плазматических клеток.

Аутоиммунный панкреатит II типа обладает рядом общих черт с аутоиммунным панкреатитом I типа, но малое количество IgG4+ плазматических клеток или их отсутствие в сочетании с наличием гранулоцитарно-эпителиальных образований считается достоверным гистологическим признаком аутоиммунного панкреатита II типа. Гранулоцитарно-эпителиальные образования характеризуются инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами эпителия протоков железы, что вызывает дегенеративные изменения эпителия, часто с его отслоением [1240-1249].

Для диагностики аутоиммунного панкреатита используется система HISORt, которая включает в себя следующие группы признаков [1250]:

• морфологические признаки ("Histology"): перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4-позитивных клеток ≥10 в поле зрения(п/з);
• данные лучевой диагностики ("Imaging"): диффузное увеличение поджелудочной железы с запоздалым накоплением контраста в виде "ободка", диффузная неравномерность главного панкреатического протока;
• серологические маркёры ("Serology"): повышение уровня IgG4 сыворотки (8-140 мг%);
• вовлечение других органов ("Other organ involvement"): стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;
• ответ на лечение ("Response to steroid therapy"): положительный эффект от назначения 30-40 мг/сут. преднизолона в течение одного месяца.

Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики аутоиммунного панкреатита:

• Уровень A – типичные гистологические признаки. Наличие одного или более из следующих признаков: 1) участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита; 2) ≥10 IgG4-позитивных клеток в поле зрения на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
• Уровень B — типичные лабораторно-инструментальные данные. Наличие всех признаков: 1) диффузное увеличение поджелудочной железы по данным КТ и МРТ с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка ("капсула"); 2) диффузная неравномерность просвета главного панкреатического протока при эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии; 3) повышение уровня IgG4 сыворотки крови.
• Уровень C — положительный ответ на стероидные гормоны. Наличие всех признаков: 1) исключение всех прочих причин поражений поджелудочной железы; 2) повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4-позитивных клеток; 3) исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.

Особенности медикаментозной терапии. ГКС являются предпочтительной терапией первой линии при активном IgG4-ассоциированном заболевании с частотой ответа 97-100% и значительным снижением уровней IgG4 в сыворотке [1251].

Особенности ДН и прогноз хронического панкреатита с коморбидностью. Недостаточность поджелудочной железы связана с дефицитом жирорастворимых витаминов, магния, цинка, кальция, железа, снижением уровней гемоглобина, альбумина и преальбумина [1252-1356]. У пациентов с хроническим панкреатитом любой этиологии, включая аутоиммунную, высок также риск развития остеопении и остеопороза, особенно у тех, кто получает терапию ГКС [1352][1357][1358]. В связи с этим, необходим скрининг на дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), Zn, Ca и Mg [1352].

IgG4-ассоциированные заболевания и, в особенности ассоциированный панкреатит, могут быть связаны с повышенным риском развития злокачественных опухолей по сравнению с населением в целом. Рекомендуется пожизненное наблюдение за пациентами с IgG4-ассоциированными заболеваниями.

При появлении гастроэнтерологических симптомов у пациента с умеренным риском рака поджелудочной железы (хронический панкреатит с длительным анамнезом более 10-20 лет; курение в течение более 10 лет, профессиональные вредности, дебют СД любого типа в последние 6 мес.) показано выполнение КТ органов брюшной полости по панкреатическому протоколу (4 фазы исследования), эзофагогастродуаденоскопии, общего анализа крови, определение уровней сывороточной липазы, амилазы и CA 19-9 [1225]. При отсутствии изменений проводится контрольное трансабдоминальное УЗИ.

Прогноз для жизни больного при хроническом панкреатите определяется риском развития осложнений, при которых требуется хирургические вмешательства, сопряженные с собственным риском летального исхода. Прогноз в отношении КЖ зависит от развития хронической боли и тяжести недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы в исходе заболевания.

Аутоиммунный панкреатит — это особая форма хронического панкреатита, которая хорошо поддается начальной терапии ГКС, однако с высокой частотой рецидивирует [1259-1268]. Частота рецидивов в европейских исследованиях составляет от 7 до 55% [1259-1263]. Часто наблюдается поражение других органов, что определяется как наличие внепанкреатических проявлений заболевания.

Для замедления фиброзно-воспалительных процессов в поджелудочной железе и улучшения состояния пациентов необходима модификация образа жизни, включающая полный отказ от алкоголя, соблюдение диетических рекомендаций, проведение адекватной заместительной ферментной терапии [1269].

ГЛАВА 4
Заболевания эндокринной системы и коморбидность

4.1. Ожирение и коморбидность

Ожирение патогенетически ассоциировано с развитием ряда других заболеваний (кардиометаболических, онкологических, патологии суставов и др.), что отображено в соответствующих главах руководства. Самые известные "портреты" коморбидности согласно данным исследования, проведенного в 19 поликлиниках Испании, включали в себя ожирение. Причем эта закономерность наблюдалась и в когорте лиц 15-45 лет, и 45-64 лет и старше 65 лет [1270]. Однако до сих пор лечение ожирения не находит прочной ниши в первичном звене здравоохранения.

4.1.1. Наиболее частые варианты коморбидности ожирения в терапевтической практике

Нарушения и расстройства пищевого поведения. Известно, что 50% лиц, страдающих ожирением, подвержены психоэмоциональным ФР и имеют нарушения пищевого поведения, при которых пища используется не для утоления физиологического голода, а в ответ на усталость, тревожность, депрессивные расстройства [198]. Нарушения пищевого поведения являются скрытой причиной неэффективности профилактических и лечебных мероприятий в отношении модификации неправильного питания. В свою очередь, нарушения пищевого поведения при определенных условиях могут трансформироваться в расстройства пищевого поведения (нервная булимия, компульсивное переедание) — психические заболевания, значительно ухудшающие прогноз в данной группе пациентов. Последние встречаются намного реже (от 2 до 13% среди лиц 13-40 лет, преимущественно у лиц женского пола), однако нуждаются в своевременной диагностике и специальном лечении [1271].

Сахарный диабет 2 типа. Установлено, что ожирение является одним из ФР развития резистентности к инсулину и СД2. Согласно статистическим данным ~80% пациентов с СД2 страдают ожирением [1272]. По данным регистра "ПРОФИЛЬ" у пациентов c ожирением в 2 раза чаще, чем у пациентов без ожирения, диагностировали СД2 и нарушение НТГ (р=0,0001). Ожирение в 2,5 раза увеличивает шанс наличия предиабета и СД2 [1273].

Это связано с тем, что висцеральная жировая ткань высвобождает в кровоток большое количество свободных жирных кислот, адипокинов и сигнальных молекул, которые могут участвовать в развитии инсулинорезистентности [1274]. Кроме того, сама гипоксия жировой ткани в условиях гипертрофии адипоцитов, окислительный стресс и дисфункция эндоплазматического ретикулума на клеточном уровне способствуют нарушению рецепции к инсулину. С молекулярной точки зрения ожирение потенцирует старение тканей через образование активных форм кислорода, укорочение длины теломер, инактивации опухолевого супрессора p53, системное воспаление и повышение резистентности к инсулину [1275]. В популяционной выборке у лиц с избыточной МТ и ожирением частота впервые возникшего в течение 3 лет СД2 в 2,5 раза выше, чем в группе с нормальной МТ. У лиц с ожирением в 6 раз выше частота впервые возникшего СД2, чем с ИМТ ≤30 кг/м² [1276].

Опрос STEPS, проведенный ВОЗ, показал, что распространенность СД2 в общей выборе составила 21,5%, а у пациентов с ожирением — 54,8% [1277]. Результаты крупного метаанализа свидетельствуют о том, что у мужчин с ожирением риск развития СД2 в 7 раз выше, а у женщин с ожирением — в 12 раз выше по сравнению с лицами с нормальной МТ.

Гипертоническая болезнь. Ожирение связано с повышенным риском развития гипертонической болезни. По данным регистра "ПРОФИЛЬ" у пациентов с ожирением чаще регистрировалась АГ, причем тяжелая АГ 3 степени встречалась у пациентов с ожирением в 1,5 раза чаще, чем у больных с ИМТ <30 кг/м² (р=0,0001). Согласно моделям логистической регрессии, ожирение в 2,7 раза увеличивает шанс наличия АГ [1273]. По данным Framingham study, прибавка в весе на 1 кг способствует повышению АД на 1 мм рт.ст. [1278].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что при поправке на возраст, образование, статус курения, потребление алкоголя и повышенную ЧСС, вероятность наличия АГ увеличивается с ростом частоты ожирения среди мужчин — от 5,5 до 12 раз, среди женщин — от 4,5 до 18 раз [1279]. При этом АГ является наиболее частым ФР, встречающимся при ожирении, — OR ассоциации между ожирением и АГ среди лиц обоего пола — 2,71 и 2,52 у мужчин и женщин, соответственно.

Гипертензия, ассоциированная с ожирением, возникает из-за сложного взаимодействия нескольких механизмов, включая неадекватную активацию симпатической нервной системы, РААС, дисфункцию адипоцитов и нарушение натрийуреза [1280]. Кроме этого, при ожирении наблюдается увеличение количества паранефральной жировой ткани, что вызывает компрессию почки, хроническое воспаление, снижение кровотока и увеличение реабсорбции натрия.

Сочетание ожирения и артериальной гипертонии существенно увеличивает риск развития микро- и макрососудистых осложнений, включая инсульт, ИБС, ИМ, ХСН, атеросклероз периферических артерий, и способствует увеличению сердечно-сосудистой смертности [1281]. У лиц с ожирением уменьшение МТ на 5-10% от исходной приводит к достоверному снижению риска развития ССО [1282].

Метаболический синдром и гиперлипидемия. До 70% пациентов с ожирением имеют сопутствующую гиперлипидемию, которая клинически проявляется повышенным уровнем ХС ЛНП, сниженным уровнем ХС ЛВП и гипертриглицеридемией. Патофизиология данного процесса многофакторная, связана с нутритивным статусом, повышенной выработкой свободных жирных кислот и сниженной способностью к расщеплению и метаболизму триглицеридов [1283].

В исследованиях было показано, что 70% пациентов с ожирением имеют МС — совокупность клинических признаков, которая включает абдоминальное ожирение, нарушения липидного обмена, АГ, повышение уровня глюкозы крови натощак и ГУ [1284]. В настоящее время МС часто заменяют термином метаболически нездоровый фенотип ожирения.

Хроническая сердечная недостаточность. Данные последнего десятилетия свидетельствуют о том, что ожирение более чем на 50% увеличивает риск развития ХСНсФВ [1233].

Ожирение ассоциировано с развитием СНсФВ¹²⁰. Известно, что эта патология является результатом гипертрофии ЛЖ вследствие увеличения сердечного выброса при снижении функции миокарда из-за липотоксичности и системного воспаления. Кроме этого, установлено нарушение функции клеточных белков из-за повышенного гликозилирования связей коллагена, что приводит к диастолической дисфункции. Дополнительную нагрузку на сердечную мышцу оказывает увеличение толщины эпикардиального жира [1285].

Накопились данные и о том, что пациенты с ожирением 1-й степени могут иметь более благоприятный прогноз в отношении смертности в сравнении с лицами с нормальной МТ. Это явление было описано как "парадокс ожирения" в нескольких крупных исследованиях. Тем не менее использование в этих работах ИМТ как основного критерия ожирения и наличие систематических ошибок не дает нам право говорить о "протективных" свойствах ожирения при ХСН. Кроме этого, в настоящее время большое внимание уделяется саркопеническому ожирению в старшей возрастной группе, когда при высоком уровне жировой массы может быть дефицит мышечной массы, что ассоциировано с высокой смертностью [1286].

Фибрилляция предсердий. Результаты ряда исследований последних десятилетий показали повышение риска развития ФП у пациентов с ожирением. Исследование Framingham выявило 5% увеличение риска развития ФП на каждую единицу увеличения ИМТ (>30 кг/м²) [1287].

Среди множества механизмов развития ФП при ожирении следует отметить главный: ремоделирование миокарда через увеличение количества висцеральной эпикардиальной жировой ткани (а также внутри стенки левого предсердия), замещение кардиомиоцитов фиброзной тканью и атрофию кардиомиоцитов, развитие электрической диссоциации. Кроме этого, паракринное воздействие высвобождаемых жировой тканью адипокинов усугубляет электрическую гетерогенность миокарда [1288].

Венозная недостаточность. У лиц с ожирением снижена физическая активность, что увеличивает риск венозной недостаточности. При ожирении наблюдается повышенное абдоминальное давление, что приводит к дополнительному давлению на подвздошные вены, вызывая компрессию и дальнейшее уменьшение кровотока и со временем предрасполагая к хронической венозной недостаточности. Более того, дисфункция эндотелия, хроническое системное воспаление и гиперкоагуляция при ожирении в 6 раз выше в сравнении с пациентами с нормальным ИМТ [1289].

ОА и дефицит витамина Д. ОА при ожирении возникает в основном из-за увеличения механической нагрузки на суставы, что приводит к увеличению силы сжатия и изменению биомеханики движений. Чаще всего поражается коленный сустав.

Клинически описывают развитие двунаправленного порочного круга, когда ожирение приводит к заболеваниям суставов, а ОА способствует малоподвижному образу жизни и в дальнейшем вносит свою лепту в увеличение МТ [1290]. У пациентов подтверждена взаимосвязь низкого содержания витамина Д с ожирением. Это связано с тем фактом, что витамин Д является жирорастворимым и депонируется в жировой ткани у пациентов с ожирением [1291].

Ожирение и репродуктивная система женщин и мужчин. Установлено, что чем выше ИМТ, тем выше риск развития нарушений репродуктивной системы у женщин [1292]. Более того, женщины с окружностью талии >80 см чаще имеют синдром хронической ановуляции и синдром поликистозных яичников в сравнении с теми, у которых такой же ИМТ, но окружность талии <80 см [1293].

Ожирение матери связано с риском развития у детей нарушений нервной системы: синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и аутических расстройств. Высокий ИМТ до беременности в значительной степени связан с повышенным риском антенатальной депрессии и тревоги у матери [1294]. Среди акушерских осложнений у пациенток с избыточной МТ выделяют: угрожающий выкидыш, замершую беременность, преждевременные роды, гестационный диабет, макросомию плода, задержку роста плода, преэклампсию, эклампсию, гипогалактию.

У мужчин высокий ИМТ связан с повышенным риском эректильной дисфункции. Частота эректильной дисфункции у мужчин с ожирением по некоторым данным составляет от 33 до 53,1%. По сравнению с группой с нормальным весом мужчины с ожирением имеют более высокий риск эректильной дисфункции (OR=1,97, 95% ДИ=1,25-3,14, Р=0,004) [1295].

Неалкогольная жировая болезнь печени. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением и МС, что значительно повышает риск ССЗ и отражается на продолжительности жизни больных [1296]. По данным Всемирной гастроэнтерологической организации, у пациентов с НАЖБП и ожирением смертность намного выше, чем в общей популяции, в первую очередь за счет ССЗ [1172]. Следует отметить, что увеличение смертности связано не с наличием у пациента НАЖБП как таковой, а со степенью фиброза печени, который сформировался в результате ее прогрессирования.

При морбидном ожирении частота НАЖБП возрастает до 95-100%. Причем, как и во взрослой популяции, у мальчиков НАЖБП встречается чаще (9% против 6%) [1297]. Среди больных СД2 НАЖБП диагностируется у 50-75% пациентов [1298].

Гиперурикемия и подагра. Ожирение — ведущий ФР развития ГУ и подагры. В крупнейшем популяционном проспективном исследовании риска ГУ, рассчитанного по результатам многомерного анализа с поправкой на возраст, самые высокие OR наблюдались для ожирения (у мужчин — 3,00 (95% ДИ 2,85-3,16); у женщин 2,74 (95% ДИ 2,60-2,88)) [1299]. Раннее развитие ожирения, ассоциированного с нерациональным питанием, остается ключевой среди других причин развития подагры в развитых и развивающихся странах [1300].

Когортное исследование показало, что ИМТ >27 кг/м² независимо связан с подагрой у пожилых женщин [1301]. В США общая распространенность подагры варьирует от 1-2% среди лиц с нормальным ИМТ (18,5-24,9 кг/м²) до 4-5% с ожирением 1 степени и 5-7% — с ожирением 2-3 степени [1302]. Анализ глобальной распространенности болезней от 2017 г., рассчитанной для 195 стран в период с 1990 по 2017 гг., выделил высокий ИМТ как ведущий ФР подагры [1303].

Ожирение и онкологические заболевания. В отчете Международного агентства по изучению рака (IARC) за 2020 г. были обнаружены убедительные доказательства взаимосвязи ожирения с риском развития 13 различных видов рака¹²¹. Постменопаузальный рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, пищевода, поджелудочной железы, почек, печени, желудка, желчного пузыря, яичников, щитовидной железы, множественная миелома и менингиома входят в число онкологических заболеваний, которые чаще всего развиваются у людей с ожирением.

Важно, что три наиболее сложных для лечения видов рака — рак поджелудочной железы, пищевода и желчного пузыря, а также два наиболее распространенных ЗНО — рак молочной железы и колоректального рак, ассоциированы с ожирением.

В комплексном обзоре 204 метаанализов изучалась взаимосвязь между избытком жировой ткани в организме и риском развития рака. Установлено, что при увеличении ИМТ на каждые 5 кг/м² риска развития рака прямой кишки увеличивается на 9%, рака желчевыводящих путей — на 5,6% [1304]. Риск постменопаузального рака молочной железы у женщин, которые никогда не получали заместительную гормональную терапию, составлял 11% на каждые 5 кг веса, прибавляемого во взрослом возрасте, в то время как риск рака эндометрия повышался на 21% на каждые 0,1 кг увеличения МТ [1305].

Ожирение и синдром обструктивного апноэ сна. Ожирение является основным модифицируемым ФР развития ОАС. Согласно данным исследования, включившего 690 человек, даже скромный контроль веса (минус 5% от исходного) был успешным в снижении частоты нарушений дыхания во сне. Напротив, на каждые 10% увеличения МТ индекс апноэ-гипопноэ увеличивался на 32% [1306].

ОАС диагностируется более чем у 30% людей с ожирением и у 50-98% людей с морбидным ожирением [1307]. Оба состояния связаны с тяжелыми кардиометаболическими осложнениями. Рост распространенности ОАС за последние 20 лет совпадает с увеличением распространенности ожирения во всем мире [1308].

По данным Горбуновой М. В. и др., распространенность ОАС у пациентов с избыточной МТ превышает 30%, достигая 50-98% у больных с морбидным ожирением, так как отложение висцерального жира в мягких тканях глотки способствует сужению верхних дыхательных путей [1309]. Ранее было установлено, что окружность шеи является более значимым предиктором развития нарушений дыхания во сне, чем ИМТ, и этот факт отражает ключевую роль наличия жировых отложений в области глотки для развития ОАС [1310]. В свою очередь, апноэ усугубляет тяжесть метаболических нарушений. В исследовании Чижовой О. Ю. и др. установлено, что проявления МС были выявлены у 36% пациентов с ОАС, при этом тяжесть метаболических нарушений зависела от степени нарушения дыхания во сне [1311].

4.1.2. Особенности ведения пациентов с ожирением и коморбидностью в терапевтической практике

Диагностика ожирения при коморбидности. Алгоритм консультирования пациента, страдающего ожирением, начинается с антропометрии. Важно понимать, что недостаточно констатировать факт наличия ожирения по критерию ИМТ для генерализованного ожирения (≥30 кг/м²) или по критерию окружности талии для абдоминального ожирения (>80 см для женщин и >94 см для мужчин). Необходимо действовать в направлении диагностики ассоциированных заболеваний и составления комплексного плана коррекции нарушений [1312].

Обследование пациента, страдающего ожирением, включает стандартный профиль: изучение анамнеза заболевания (динамику изменения МТ на протяжении жизни, оценку питания и физической активности, психологического статуса), физикальное обследование и инструментально-лабораторную диагностику [1313].

Нередко пациент, страдающий ожирением, нуждается в подборе АГТ, контроле за уровнем гликемии, лечении дислипидемии и др. Важной задачей врача является исключение стигматизации (предвзятости к пациенту), мотивация человека к изменениям, последующее обучение основным принципам здорового образа жизни и направление к врачу-диетологу.

На рисунке 10 представлен упрощенный подход к лечению ожирения в общетерапевтической практике, демонстрирующий огромное количество факторов, которые необходимо учитывать для оптимизации четырех основных методов лечения (изменение пищевого поведения, расширение физической активности, психокоррекция и фармакотерапия) на индивидуальном уровне управления МТ [1314].

При первичном опросе из анамнеза заболевания пациента необходимо уточнить следующие 9 важных пунктов:

1) Выяснить имели ли место проблемы с МТ в детстве или они появились сравнительно недавно.

2) Выявить возможные причины увеличения МТ. С чем связывает своё состояние сам пациент: беременность/роды/лактация, лекарства, снижение физической активности, психологические проблемы и др.

3) Оценить приверженность диетам, прошлый опыт в снижении МТ (за какой промежуток времени и на сколько снижалась МТ).

4) Определить уровень мотивации к нормализации МТ.

5) Оценить ожидания пациента в плане скорости снижения МТ и сопутствующих благотворных изменений в собственной жизни. Нереалистичный взгляд на решение проблемы и желаемое стремительное снижение МТ (к примеру, минус 10 кг за 10 дней) — плохой прогностический фактор для приверженности лечению.

6) Определить профессиональные и семейные ФР. Так, смена работы и преимущественно сидячий образ жизни, ночные дежурства могут приводить к увеличению МТ. С другой стороны, разводы и одиночество — также триггеры для набора МТ.

7) Оценить пищевое поведение и его нарушения (опросник DEBQ), сопутствующие признаки депрессии, тревоги (шкала HADS).

8) Задать вопросы о качестве и длительности сна, наличии храпа, дневной сонливости.

9) Оценить питание "широкими мазками". Основные вопросы: самостоятельно готовите пищу или используете готовую продукцию? Дифференцируете ли чувство голода, насыщения и жажды?

Лабораторная диагностика проводится с целью определения метаболического профиля, исключения нарушений углеводного обмена и обмена жиров, определения стадии заболевания и кардиометаболического риска. Ниже список необходимых исследований, первые четыре из которых — самые важные:

— Глюкоза плазмы натощак.

— Липидный профиль (ОХС, ХС ЛВП, ЛНП, ТГ + расчетный показатель ХС неЛВП).

— Функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТ), УЗИ печени и биопсия (при необходимости).

— Функция почек (креатинин).

— Степень воспалительной реакции (высокочувствительный С-реактивный белок, ферритин).

— МК в сыворотке крови (бессимптомная ГУ, подагра).

— Функция щитовидной железы (тиреотропный гормон).

— Кардиологический профиль по показаниям (ЭхоКГ и др.).

— Полисомнография.

— Эндокринологический профиль (исключение вторичного ожирения): гипоталамические причины, синдром Кушинга и др.

В аспекте полипрагмазии стоит помнить о лекарственной терапии сопутствующих заболеваний в составе коморбидности, которая может приводить к увеличению МТ, в частности, некоторые АГП (ББ и АК — преимущественно за счет отеков), противодиабетические препараты, ГКС и инъекционные прогестины, противосудорожные препараты, антидепрессанты, нейролептики, иммуносупрессивные средства и другие.

При проведении диспансеризации и профилактических медицинских осмотров в соответствии с Приказом Минздрава России от 27.04.2021 № 404н "Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения"¹²² большое значение имеет своевременное выявление ожирения с использованием диагностических критериев на основании показателей антропометрии (ИМТ ≥ 30 кг/м²). Наличие ожирения без сопутствующих ХНИЗ определяет пациента во II группу здоровья.

Ряд клинико-лабораторных исследований при проведении профилактических медицинских осмотров способствует выявлению коморбидности при ожирении, в частности, для граждан в возрасте 18 лет и старше 1 раз в год проводится измерение АД, исследование уровня ОХС, уровня глюкозы в крови натощак, электрокардиография в покое (при первом прохождении профилактического медицинского осмотра, далее в возрасте 35 лет и старше 1 раз в год), а также в рамках 2-го этапа диспансеризации выполнение по показаниям:

— дуплексного сканирования брахицефальных артерий (для мужчин в возрасте 45-72 лет включительно и женщин в возраста 54-72 лет включительно — при наличии комбинации трех ФР ХНИЗ (повышенного АД, ГХС, избыточной МТ или ожирения) или по направлению врача-невролога),

— исследование уровня HbA_1c в крови,

— по показаниям осмотры врачей специалистов и специальные исследования при подозрении на заболевания ЖКТ, бронхолегочной системы, ЗНО и другие заболевания.

Ожирение как отдельное заболевание не входит в перечень хронических заболеваний, подлежащих ДН. Однако, стоит отметить, что пациенты с выявленным, высоким и очень высоким абсолютным ССО подлежат ДН, при котором следует особое внимание уделять пациентам с ожирением. Кроме того, при ДН пациентов с другими хроническими заболеваниями, ассоциированными с ожирением (АГ, ИБС, ХСН, гиперлипидемии, предиабет и СД), всегда проводится антропометрия и делается акцент на снижении повышенной МТ как основной мере предотвращения прогрессирования всех сопутствующих заболеваний.

В лечении ожирения важно наметить главные цели в коррекции МТ. Накоплен пул результатов клинических исследований, согласно которым при различной картине коморбидности ожирения рекомендованы свои целевые значения снижения МТ (таблица 20). Учитывая это, на сегодняшний день рекомендованная ближайшая цель в лечении ожирения — снижение МТ на 5-10% от исходной за ближайшие 6 мес., и удержание полученных результатов по крайней мере в течение 12 мес. [1315].

Лечение ожирения строится на трех совместно или отдельно применяемых стратегиях: изменение образа жизни (диетологическая коррекция, подбор физической активности, поведенческая терапия), лекарственная терапия и метаболическая хирургия [107]. Объем стартовой терапии обсуждается с пациентом и определяется в зависимости от антропометрических показателей и коморбидности (таблица 21).

В условиях ПМСП, назначая пациенту систему рационального питания, следует оценивать эффективность проводимых мероприятий в течение двух последующих недель. Оптимальная скорость снижения МТ от 0,5 до 1 кг в неделю. При низком потенциале здорового питания в снижении МТ рекомендуется направить пациента к врачу-диетологу с целью подбора индивидуального рациона лечебного питания [1317].

Всем пациентам с ИМТ ≥27 кг/м² или ожирением при наличии коморбидных заболеваний, не достигшим целевого снижения МТ на фоне немедикаментозных методов лечения, рекомендуется фармакотерапия [1313]. В качестве медикаментозной терапии в РФ могут использоваться по показаниям следующие ЛП: орлистат, сибутрамин, лираглутид [1318-1320].

Особенности реабилитации. Очень важно обеспечивать динамическое наблюдение и сопровождение на этапе поддержания достигнутых результатов — целевых значений МТ, окружность талии, метаболического профиля. Лучшим выбором в этом аспекте обладает мультидисциплинарная реабилитационная команда специалистов, которая способна подобрать индивидуальную программу реабилитации с учетом коморбидности¹²³, включающую в себя индивидуальный подбор физической активности, коррекцию психоэмоциональных ФР, программу по отказу от курения. Такая работа способствует профилактике прогрессирования заболевания, повышению функциональных возможностей, улучшению КЖ, психологического и социального функционирования [1321]. Рекомендуется проводить скрининг психоэмоциональных ФР, таких как депрессия, тревога, хронический стресс, для определения необходимости их коррекции с целью повышения приверженности лечению, реабилитации и здоровому образу жизни [216].

Всем пациентам с ожирением рекомендуется аэробная физическая активность умеренной интенсивности (150 мин в неделю) или высокой интенсивности (75 мин в неделю) с целью улучшения результатов реабилитации, снижения/поддержания МТ, снижения риска прогрессирования заболевания и ССО [1322]. При отсутствии противопоказаний следует проводить нагрузочное тестирование посредством теста с физической нагрузкой (велоэргометрии или тредмил-теста) для оценки функционального состояния, выбора оптимального режима физических тренировок и контроля их эффективности.

Для безопасности программы физической реабилитации рекомендуется осуществлять мониторинг состояния пациента (жалобы, клинические симптомы, уровень АД, ЧСС и ЭКГ — по показаниям), оценивать уровень физического напряжения по шкале Борга (Borg Rating of Perceived Exertion, Borg RPE) в процессе тренировки.

Особенности прогноза. Ожирение ассоциировано с растущим бременем заболеваний и представляет собой важную цель для профилактики полиморбидности. Несмотря на ясность этого факта, эпидемия ожирения продолжает расти, реализуя свое негативное влияние на клинические исходы. У пациентов, страдающих ожирением, независимо от возраста, географического региона, уровня образования снижается ожидаемая продолжительность жизни и ухудшается КЖ [1323].

В шкалы определения тяжести и прогноза при коморбидности ожирение часто не входит (к примеру, индекс Чарльсон), что также дискредитирует болезнь. Между тем, и врач, и пациент должны со своей стороны проводить действенные мероприятия по профилактике и лечению избыточного накопления жировой массы.

Траектория коморбидности при ожирении неизменно отягощает течение и затрудняет лечение всех входящих в кластер заболеваний. Увеличение распространенности ожирения среди детей и подростков особенно настораживает в аспекте увеличения коморбидности в более раннем периоде жизни по сравнению с нынешним поколением взрослого трудоспособного населения. Такая обеспокоенность подтверждается работами канадских ученых, которые сгруппировали 10 186 участников в 5 групп по году рождения и оценили частоту мультиморбидности (сочетание 2 и более заболеваний). Результаты показали, что мультиморбидность не только становится нормой, но и появляется на более ранних этапах жизни, особенно у людей с низким доходом и ожирением [1324].

Известно, что негативный эффект на исходы при ожирении и коморбидности намного превышает эффекты отдельно взятых заболеваний вследствие кумулятивных эффектов сочетания болезней [1325]. В отношении ожирения научно-исследовательские группы обнаружили, что фрагментарность лечения таких пациентов влияет на результаты. Так, Daniel S, et al. выявили ограничения подхода к лечению ожирения, ориентированного на ИМТ, и разработали модель лечения ожирения, ориентированную на осложнения с целью оптимизации соотношения польза/риск терапии [1326].

Систематический обзор Kushner RF и Ryan DH протоколов лечения ожирения подтвердил тот факт, что акцент на осложнениях ожирения для выявления пациентов, которые получат наибольшую пользу от лечения, является более оптимальным, чем использование ИМТ [1327]. Более того, выделение групп пациентов с ожирением на основе коморбидности помогает разрабатывать интегрированные планы терапии, что является наиболее перспективным [1328].

4.2. Предиабет, сахарный диабет и коморбидность

4.2.1. Предиабет и коморбидность

Предиабет — это нарушение углеводного обмена, при котором не достигаются критерии СД, но превышены нормальные значения глюкозы крови (включает любое из нарушений: нарушенную гликемию натощак (НГН) и НТГ¹²⁴. НГН и НТГ, рассматриваемые как предиабет, отражают естественное прогрессирование от нормогликемии к развитию СД2. У предиабета и СД2 общие ФР [1329].

В настоящее время нет единых критериев диагностики предиабета¹²⁵. Экспертные общества и ассоциации к предиабету относят НТГ и НГН. Американская ассоциации диабета (American Diabetes Association, ADA) под НГН понимает уровень глюкозы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, тогда как International Diabetes Federation (IDF) и Российская ассоциация эндокринологов — 6,1-6,9 ммоль/л [1330] (таблица 22).

В зависимости от используемых диагностических критериев, частота предиабета в популяции может различаться. Более низкий порог, указанный в рекомендациях ADA, приводит более высоким показателям распространенности предиабета по сравнению с рекомендациями ВОЗ. Так, в когорте из 1 547 взрослых американцев без диабета в зависимости от порога глюкозы крови натощак частота данной патологии менялась от 19,8 до 34,6% [1331].

По данным исследования CONSTANCES среди французов 18-69 лет распространенность предиабета (глюкоза крови натощак ≥7 ммоль/л) составляла 7,2%. Предиабет был ассоциирован с мужским полом, возрастом, ожирением и низким уровнем образования [1332]. В исследовании CARVAR 92, выполненном среди парижан 40-70 лет, частота предиабета, установленного по тем же критериям, составила 8,1%, однако, распространенность данной патологии, диагностированной согласно критериям ADA, была выше и составила 27,2% [1333].

Распространённость предиабета в мире неуклонно растёт. Популяционное исследование, выполненное в Англии и включавшее лиц ≥16 лет, зафиксировало рост распространенности этого состояния с 11,6% (2003 г.) до 35,3% (2011 г.) [1334]. B Китае среди лиц ≥18 лет — с 35,7% (2013 г.) до 38,1% (2018 г.) [1335]. В турецком исследовании "Turkish Epidemiology Survey of Diabetes, Hypertension, Obesity and Endocrine Disease" (TURDEP-II) продемонстрировано общее увеличение лиц с предиабетом с 7 млн человек до 8,5 млн (по глюкозе крови натощак) [1336].

Как показал метаанализ Rooney MR, et al. (2023 г.), включивший 50 исследований из 43 стран, в 2021 г. частота НГН составила 5,8%, а НТГ — 9,1%. Как отмечают авторы, наибольшая частота НГН и НТГ отмечена в странах с высоким уровнем дохода, тогда как наибольший прирост к 2045 г. будет отмечен в странах с низким уровнем доходов [1337]. По данным IDF среди лиц 20-79 лет прогнозируется увеличение частоты НТГ с 11,0% в 2030г до 11,4% в 2045г, НГН — с 6,5% до 6,9%, соответственно¹²⁶. Ожидается, что в недалёком уже 2030г от предиабета будет страдать >470 млн населения Земли. Ежегодно от 5 до 10% лиц с предиабетом заболевают СД2. В то же время предотвратить или значимо отсрочить прогрессирование предиабета в диабет возможно при коррекции таких ФР как ожирение, НФА и нерациональное питание, а также с помощью медикаментозной коррекции показателей углеводного обмена [1338].

Распространенность предиабета в российской популяции была изучена на материалах крупнейшего эпидемиологического исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации" (ЭССЕ-РФ) и его продолжения ЭССЕ-РФ2. Два одномоментных исследования, включившие представительные выборки 25-64 лет из всех федеральных округов страны, проведены в 2012-14 и 2017 гг., соответственно.

Выявлено, что стандартизованная по полу, возрасту, образованию и типу поселения распространённость НГН среди лиц 25-64 лет составила 6,6% и была выше среди мужчин в сравнении с женщинами (8,6% vs 5,6%, р<0,0001). С возрастом отмечен рост НГН с 2,4% до 10,5%. В российской популяции с НГН статистически значимо ассоциированы возраст, низкий уровень образования, ожирение, в том числе абдоминальное, АГ, тахикардия, ГУ и нарушения липидного обмена, для мужчин дополнительно — стресс. В реальной клинической практике в РФ, как показало исследование, выполненное на базе "РЖД-медицина" врачами-терапевтами участковыми и ВОП, на приёме 11% больных 40-65 лет, обратившихся за оказанием ПМСП, имеют предиабет [1339].

Анализ риска прогрессирования предиабета в СД2 показал, что у 70% лиц с предиабетом по критериям глюкозы крови натощак (ADA) в течение 10 лет разовьется СД2. В частности, по результатам Роттердамского исследования (проспективное наблюдение 10 тыс. участников со средним возрастом 65,2 лет), риск перехода предиабета в СД2 для 45-летних составлял 74% [1340].

Перед медицинским сообществом стоит задача выявить подверженных риску СД2 на уровне популяции, что имеет решающее значение для ранней профилактики осложнений СД2, особенно ССЗ, что значимо сложнее, чем среди обратившихся в лечебно-профилактические учреждения. Наиболее известным и широко используемым инструментом для оценки риска развития СД2 является The FINnish Diabetes RIsk Score (FINDRISC), разработанный Финской диабетической ассоциацией [1341]. Критерии расчёта риска СД2 по шкале FINDRISC приведены в таблице 23.

Для финской популяции, для которой создавалась шкала, диагностически значимым является порог в 15 баллов. В РФ вопросник FINDRISC рекомендован как инструмент раннего выявления групп риска возникновения СД [1342]. Валидация вопросника FINDRISC показала, что порог высокого риска СД2 несколько ниже и составляет ≥12 баллов [1343][1344].

Норвежское одномоментное исследование показало, что среди обратившихся в лечебно-профилактическое учреждение по любой причине доля имеющих по шкале FINDRISC ≥15 баллов — 10,0% [1345]. Одномоментное исследование, проведённое в странах Латинской Америки среди почти 50 тыс. жителей ≥18 лет, показало, что 35% обследованных относились к группе риска развития СД2 [1346]. В представительной выборке Королевства Саудовская Аравия средний балл по шкале FINDRISC составил 7,53 балла, а каждый пятый обследованный имел риск развития СД2 умеренный и выше [1347].

Прогнозирование 10-летнего риска развития СД2 в турецкой популяции показало — при высокой распространённости СД2 в стране средний балл по шкале FINDRISC среди лиц без диабета составил 8,72±4,95, а распространённость СД2 в соответствии с оценкой FINDRISC превысит ожидаемый уровень. В течение ближайших 10 лет 9,5% населения в возрасте 20-64 лет будут страдать СД2 [1348].

В объединённой выборке исследований ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 средний балл по шкале FINDRISC среди лиц 25-64 лет составляет 7,2±4,9. Около 1/5 популяции находится в зоне умеренного и выше риска развития СД по шкале FINDRISC (рисунок 11).

Выше порогового значения шкалы FINDRISC ≥15 баллов находится 8% популяции (мужчины 5,0% и женщины 10,0%). При использовании порога значения FINDRISC ≥12 баллов [1343][1344], доля находящихся выше порогового значения возрастает до 19,8%, причём среди женщин показатель двое выше, чем среди мужчин (23,% vs 13,6%).

Наряду с СД2, предиабет связан с повышенным риском сопутствующих заболеваний. Наличие предиабета отягощает течение и ухудшает прогноз ХНИЗ. Так, американские исследователи сравнили 2 группы больных: имеющих только ожирение и имеющих ожирение в сочетании с предиабетом, не различающихся по остальным параметрам. За пятилетний период зафиксировано, что в группе "ожирение и предиабет" уровень смертности, а также частота СД2 и новых сердечно-сосудистых событий были выше [1349].

Проспективное исследование English longitudinal study on ageing (ELSA) продемонстрировало, что среди старших возрастов (средний возраст 70,6 лет) за 10-летний период наблюдения при высокой распространённости предиабета, прогрессирование до диабета встречается редко, однако риск смерти выше, по сравнению с лицами, не имеющими предиабет [1350].

Увеличение риска сердечно-сосудистых событий, ХБП, рака и инфекции всех локализаций и общей смертности при наличии предиабета по сравнению с нормогликемией (даже при исключении из анализа лиц с развившимся впоследствии СД2 и с поправкой на метаболические факторы) описано в исследовании Zhang X, et al., включившем 1 630 942 участников (возрастные группы 20-39, 40-59, 60-79 и ≥80 лет). Однако величина данного эффекта уменьшалась с увеличением возраста [1351].

Breyer МК, et al. оценили гендерные различия в коморбидности когорты 6-80 лет в рамках исследования The LEAD (Lung, hEart, sociAl, boDy). При возрастающей распространенности предиабета от 4,4% (6-<10 лет) до 40,4% (70+ лет) среди мужчин и от 4,8% до 42,3% среди женщин, женщины чаще страдали аритмией, несердечной патологией, остеопорозом, повышенным уровнем биомаркеров системного воспаления и депрессией, в то время как у мужчин с предиабетом чаще встречались стенокардия, ИМ и поражение периферических артерий [1352].

Schlesinger S, et al., объединив данные 16 метаанализов проспективных исследований, сообщили, что наличие предиабета повышает риск общей смертности и возникновения новых случаев нефатальных сердечно-сосудистых событий, ИБС, ИМ, СН, ФП, ХБП, некоторых видов рака, деменции. Ассоциации с общей смертностью были выше для предиабета, определяемого по уровню HbA_1c, чем по НТГ [1353]. С этими результатами хорошо согласуются данные метаанализа учёных Китая. На материалах 129 исследований и свыше 10 млн участников выявлено, что предиабет ассоциирован с повышенным риском общей и сердечно-сосудистой смертности. Авторы подчеркнули, что ранняя диагностика и лечение предиабета — важный компонент профилактики ССЗ [1354].

Объединенная выборка исследований ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 позволила сопоставить распространенность предиабета при наличии/отсутствии коморбидной патологии. Как среди мужчин, так и среди женщин статистически выше доля имеющих предиабет при наличии АГ, ожирения, в том числе абдоминального, ГУ и МС (рисунки 12 и 13).

Клиническая симптоматика при предиабете в подавляющем большинстве случаев стерта, пациент с предиабетом может не предъявлять никаких жалоб. Ввиду того, что гипергликемия является серьезным ФР развития и прогрессирования многих ХНИЗ, проблема своевременной диагностики и лечения предиабета крайне актуальна. Врач любой специальности должен быть ориентирован в аспектах выявления данной патологии, особенно среди групп высокого риска развития нарушений углеводного обмена (лица старше 45 лет, с ИМТ >25 кг/м², с привычно низким уровнем физической активности, отягощенным наследственным анамнезом по СД, дислипидемией, ССЗ атеросклеротического генеза, женщины с гестационным диабетом или рождением крупного плода в анамнезе, синдромом поликистозных яичников [1342].

Наиболее простым методом диагностики является измерение уровня глюкозы натощак в цельной капиллярной крови или в венозной плазме. Данное обследование доступно всем гражданам РФ в рамках регулярно проводимых профилактических мероприятий (профилактического медицинского осмотра и первого этапа диспансеризации). При уровне гликемии более 6 ммоль/л, пациент должен быть направлен на второй этап диспансеризации, где проводится определение HbA_1c. В то же время уровни глюкозы крови натощак и HbA_1c, который является интегральным показателем гликемии за последние 3 мес., не позволяют оценить колебания гликемии после еды или углеводной нагрузки. Золотым стандартом диагностики НТГ является ПГТТ. В рамках ПГТТ определяется уровень глюкозы натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы, растворенной в воде [1342].

Учитывая высокий риск развития СД, пациенты с предиабетом нуждаются в пожизненном наблюдении и должны быть поставлены на диспансерный учет с установленной IIIА группой здоровья (группа для пациентов с ХНИЗ, подлежащих ДН). Основной целью ДН является предотвращение манифестации СД и снижение ФР его развития. В связи с чем, в рамках ДН необходимо стремиться достичь целевых значений не только уровня гликемии, но и ИМТ, АД, показателей липидного профиля, а также проводить коррекцию поведенческих ФР. Фундаментом терапии предиабета является модификация системы питания и коррекция образа жизни в целом. Кроме того, согласно всем современным международным КР, у лиц с предиабетом при неэффективности изменения образа жизни может применяться медикаментозная терапия (метформин)¹²⁷. Своевременное выявление и адекватное лечение ранних нарушений углеводного обмена (предиабета) является одним из важных направлений в первичной профилактике СД и ССЗ.

4.2.2. Сахарный диабет и коморбидность

По оценкам во всем мире диабетом страдают 537 млн взрослых человек, что составляет 10,5% населения¹²⁸. Только в 2017 г. >1 млн смертей были связаны с этим заболеванием, что ставит его на девятое место среди ведущих причин смертности [1355]. По последним данным, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более, чем в 2 раза, что делает диабет ключевым приоритетом здравоохранения во всем мире. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будет страдать 643 млн человек, а к 2045 г. — 784 млн человек [1356].

В РФ, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД в РФ на 01.01.2022 состояло на диспансерном учете 4 871 863 человека (3,34% населения), из них: 92,3% (4 498 826) — СД2, 5,6% (271 468) — СД1 и 2,1% (101 569) — другие типы СД, в том числе 9 729 женщин с гестационным СД. Однако эти данные недооценивают реальное количество пациентов, поскольку зарегистрированные случаи заболевания [1357].

Пациенты с диабетом по-прежнему подвергаются значительно более высокому риску осложнений по сравнению с людьми без диабета, но, по крайней мере, в странах с высоким уровнем дохода в Северной Америке, Европе и Восточной Азии обнаруживаются положительные тенденции увеличения продолжительности жизни с диабетом. Кроме того, такие показатели, как частота ампутаций нижних конечностей, острые осложнения, ССЗ, сердечно-сосудистая и общая смертность среди пациентов с диабетом по некоторым данным снижаются. Можно предполагать, что увеличение продолжительности жизни пациентов с диабетом существенным образом влияет на показатель распространенности диабета, поддерживая тенденцию его увеличения [1358]. Обнаруживаемый тренд уменьшения количества лет без диабета, так называемое "омоложение" диабета, и увеличение длительности жизни с диабетом, вероятно, повлияют и на структуру последствий заболеваний и уровень коморбидности [1359]. Может увеличиться доля осложнений, ассоциированных заболеваний и состояний, которые характерны для более старшего возраста, таких как заболевания почек, хронические заболевания легких, инфекции, рак, когнитивные расстройства, депрессии и некоторые другие [1360-1362]. Сопутствующие заболевания могут приводить к патоморфозу и ухудшению прогноза основного заболевания, увеличивать вероятность полипрагмазии и нежелательных лекарственных взаимодействий, определять повышенный риск развития тяжелых симптомов коморбидной патологии [4].

Наиболее частые варианты коморбидности при сахарном диабете

СД и артериальная гипертония. АГ является основным ФР как ССЗ, так и микрососудистых осложнений. Более того, многочисленные исследования показали, что АГТ уменьшает случаи ССЗ, СН и микрососудистых осложнений [1363].

Наличие АГ повышает риск развития СД в течение последующих 5 лет в 2,5 раза [1364]. С другой стороны, распространённость АГ среди больных СД выше, чем в среднем в популяции — до 49% при СД1 и >60% при СД2. Сочетание АГ и СД повышает риск ССЗ в 4 раза [1363]. В то же время лечение АГ снижает риск возникновения микро- и макрососудистых осложнений СД: снижение САД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциировано с 15% снижением смертности, связанной с СД, 11% снижение риска ИМ, 13% снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии и нефропатии) [1363].

Молекулярные механизмы, способствующие развитию АГ при СД, включают неадекватную активацию РААС и симпатической нервной системы, дисфункцию митохондрий, чрезмерный окислительный стресс и системное воспаление [1363][1364]. Недавние исследования раскрыли новые механизмы, лежащие в основе повышенной склонности к развитию АГ в сочетании с диабетом. К ним относятся повышенная активация эпителиальных натриевых каналов, изменения во экстрацеллюлярных везикул и их микроРНК, аномальная микрофлора кишечника и повышенная активность почечного натрий-глюкозного котранспортера [1364].

Особенности клинического течения и диагностики АГ. СД является ФР формирования маскированной АГ. У больных диабетом маскированная АГ сопровождается повышением общего ССР, повышением риска нефропатии, особенно в случаи наибольшего повышения АД в ночное время АД должно измеряться на каждом плановом визите в соответствие с общими правилами. Предпочтительно измерение АД на плече с использованием аускультативных или осцилометрических полуавтоматических сфигмоманометров.

На первом визите, у больных СД, а также у пожилых пациентов и в других клинических состояниях, при которых возможна ортостатическая гипотензия (снижение САД на ≥20 мм рт.ст. или ДАД на ≥10 мм рт.ст.), АД необходимо измерять через 1 и 3 мин пребывания в положении стоя. Ортостатическая гипотензия — маркер худшего прогноза в отношении смертности и сердечно-сосудистых событий. Пациентам с СД рекомендуется ежегодное проведение амбулаторного мониторирования АД при подозрении на наличие состояний, которые повышают заболеваемость и смертность, — при подозрении на гипертонию "белого халата", маскированную гипертонию, подозрение на наличие ночной гипертонии; а также по дополнительным показаниям, как и в общей популяции [1363]. Последующие этапы обследования пациентов с АГ и СД (исключение или идентификация формы вторичной АГ, оценка поражения органов мишеней) проводятся в соответствие с общими принципами.

Особенности лечения АГ у пациентов с СД. Сочетание СД и АГ заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микро- и макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропатию, инсульт, ИБС, ИМ, ХСН, атеросклероз периферических артерий, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности. При лечении пациентов АГ с СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента ФР, включая дислипидемию.

Для пациентов с СД и АД >120/80 мм рт.ст. рекомендуются немедикаментозные вмешательства [1365]. Изменение образа жизни включают снижение веса, диетический паттерн DASH, включая снижение потребления натрия и увеличение калия, умеренное потребление алкоголя и повышенную физическую активность. В актуальных рекомендациях АDA старт медикаментозной гипотензивной терапии обсуждается у пациентов с СД и с подтвержденным офисным АД ≥130/80 мм рт.ст. [1365], что соответствует позиции международных рекомендаций. ВОЗ рекомендует начинать медикаментозную АГТ у пациентов без ССЗ, но с наличием СД при значениях САД на уровне 130-139 мм рт.ст.

Лицам с подтвержденным офисным АД ≥160/100 мм рт.ст. в дополнение к изменению образа жизни следует незамедлительно начать прием двух препаратов или комбинации препаратов из одной таблетки, доказавших снижение сердечно-сосудистых событий у лиц с диабетом. Лечение гипертонии должно включать классы ЛП, которые, как было продемонстрировано, снижают сердечно-сосудистые события у людей с диабетом. ИАПФ или БРА рекомендуются в качестве терапии первой линии при гипертонии у людей с диабетом и ИБС [1366]. Для достижения целевых показателей АД, как правило, требуется терапия несколькими ЛС. По соответствующим показаниям пациентам с АГ и СД рекомендуется начинать лечение с комбинации блокатора РААС с АК или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком в связи с наилучшим влиянием этих комбинаций на частоту достижения целевого АД и снижение ССР, а также нефропротективным потенциалом блокаторов РААС [1365-1367].

Для больных СД и АГ целевые показатели АД должны быть индивидуальными, учитывающими ССР, потенциальные побочные эффекты АГП и предпочтения пациента. Целевое АД во время лечения составляет <130/80 мм рт.ст., если его можно безопасно достичь. Лечение не должно быть нацелено на снижение АД до <120/80 мм рт.ст., поскольку среднее достигнутое АД <120/80 мм рт.ст. связано с нежелательными явлениями [1365].

При планировании терапии АГ у пациентов с СД2 следует также обращать внимание на гипотензивные эффекты некоторых антидиабетических средств и метаболические эффекты гипотензивных препаратов [1368]. Так, петлевые, тиазидные диуретики дозозависимо могут повышать уровень глюкозы крови, антагонисты РААС могут напротив потенцировать эффекты гипогликемизирующих средства. ББ могут повышать риск тяжелой гипогликемии. В то же время селективные бета-1-адреноблокаторы имеют наименее выраженные метаболические эффекты. Большинство сахароснижающих препаратов (инсулин, препараты сульфонилмочевины, глиниды, метформин, иДПП-4 не обнаруживают значимого влияния на уровень АД. АрГПП-1, иНГЛТ-2 могут снижать уровень САД на 3-4 мм рт ст, ДАД — на 1-2 мм рт.ст. [1368].

СД и ишемическая болезнь сердца. СД является независимым ФР ССЗ. Наличие СД повышает риск развития ИБС в 2-4 раза, риск смерти вследствие ИБС — в 2,3 раза, риск нефатального ИМ — в 1,82 раза. При СД женский пол не является защитным фактором в отношении раннего начала ИБС в отличие от общей популяции. К возрасту старше 40 лет у 40-50% больных СД возникает, по меньшей мере одно ССЗ. Течение ИБС зависит от длительности СД. Смертность при развитии ОКС у больных СД выше в 2-3 раза [1357]. СД2 и предиабет часто встречаются у пациентов с ОКС и хроническими коронарными синдромами и ассоциированы с худшим прогнозом [1363].

Повышенный риск ИБС у пациентов с СД обусловлен множеством факторов: гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность приводят к дисфункции эндотелиальных (повышенный уровень эндотелина, VE-кадгерина, низкий уровень оксида азота) и гладкомышечных клеток, нарушению функции тромбоцитов и нарушениям коагуляции (патологические изменения фибриногена и ингибиторов активации плазминогена), системному воспалению (повышение уровня остеонектина, провоспалительных цитокинов), повышению уровня окислительного стресса [1368].

Особенности ИБС при СД: часто диффузное поражение коронарных артерий, высокая частота безболевых ("немых") форм ИБС и ИМ; высокий риск "внезапной смерти"; высокая частота развития постинфарктных осложнений: кардиогенного шока, застойной СН, нарушений сердечного ритма. Риск внезапной сердечной смерти при СД повышен в 2 раза в сравнении с общей популяцией [1368]. При наличии СД летальность от ИБС у мужчин 3 раза выше, у женщин в 2-5 раз выше по сравнению с лицами того же возраста и пола при отсутствии СД [1369].

Учитывая взаимосвязь СД и ИБС следует регулярно проводить оценку гликемического статуса у всех пациентов с ИБС [1363]. Особенности ведения пациентов с СД2 и ИБС подразумевает учет следующих фактов. Жесткий гликемический контроль на ранних стадиях СД может приводить к более благоприятному эффекту в отношении развития сердечно-сосудистых событий. Эмпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин снижают риск развития ССC у пациентов с СД и ССЗ и у лиц с очень высоким/высоким ССР [1363]. Эмпаглифлозин снижает общую и сердечно-сосудистую смертность [1369]. Лираглутид, семаглутид или дулаглутид снижают риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД и ССЗ и у лиц с очень высоким/высоким ССР [1363][1369].

У пациентов с СД и ССЗ показано проведение интенсивной вторичной профилактики, краеугольным камнем которой являются антитромбоцитарные препараты: у пациентов высокого ССР применение комбинации ривароксабана в низких дозах и аспирина (АСК) может обладать благоприятными эффектами в отношении ИБС. У пациентов, перенесших ИМ, может быть рекомендована комбинированная терапия аспирином (АСК) в сочетании с тикагрелором в сниженной дозе длительностью до 3 лет. В то же время подходы к антитромботической терапии при реваскуляризации не отличаются в зависимости от статуса СД [1363].

Установлено, что у пациентов с СД и многососудистым поражением коронарных артерий, подходящей для реваскуляризации анатомией сосудов и низким ожидаемым риском хирургической смертности эффективность КШ выше эффективности ЧКВ [1363].

СД и заболевания легких. СД — это системное заболевание, характеризующееся хроническим гипергликемическим состоянием, которое связано с воспалением и окислительным стрессом. Было показано, что гипергликемия приводит к интерстициальному фиброзу, альвеолярно-капиллярной микроангиопатии; может быть зона как с рестриктивным, так и с обструктивным нарушением функции легких, включая уменьшение объема ОФВ₁, ФЖЕЛ, диффузионной способности легких [909][1370-1372]. Также было показано, что гипергликемия вызывает перепроизводство слизи в дыхательных путях, способствуя повышенной заболеваемости и смертности при многих заболеваниях легких. Пациенты с диабетом могут быть подвержены повышенному риску нескольких респираторных заболеваний. Механизмы, с помощью которых СД влияет на функцию легких, еще не полностью определены.

СД и бронхиальная астма. В более ранних исследованиях сообщалось об обратной взаимосвязи между атопией и СД. СД1 был связан с более низкой частотой БА, что было обусловлено противовоспалительными свойствами инсулина. Более поздние исследования выявили высокий уровень БА в странах с высоким уровнем СД1.

СД2 вызывает гиперреактивность дыхательных путей у людей, при этом обнаруживается ассоциация между резистентностью к инсулину и повышенным риском симптомов обструкции. Риск развития астмы у пациентов с СД более чем в два раза выше, чем у людей без СД HR=2,2. В одном исследовании было показано, что симптомы астмы предшествовали диагнозу диабета на несколько лет, независимо от лечения ГКС. С другой стороны, неконтролируемый СД был связан с более высоким риском развития БА. СД у пациентов с БА может приводить к развитию более тяжелой формы БА с более высокой частотой обострений и большей необходимостью обращения за неотложной помощью, влияя на долгосрочную смертность [1373]. Основным факторами патогенеза этой связи является воспаление и провоспалительные цитокины. Изменения в гликировании коллагена в легочной паренхиме и альвеолярная микроангиопатия могут также способствовать легочной дисфункции. Однако патогенез еще предстоит полностью понять, и необходимы дополнительные исследования, чтобы установить прочную биологическую основу.

СД и хроническая обструктивная болезнь легких. Пациенты с ХОБЛ часто страдают от множества сопутствующих заболеваний, приводящих к неблагоприятным исходам для этих пациентов. СД наблюдается с большей частотой у пациентов с ХОБЛ, чем в общей популяции.

У пациентов с СД1 выявляются сниженная общая емкость легких, диффузионная способность легких по монооксиду углерода, эластическая отдача легких и объем легких в конце выдоха. Это нарушение физиологии легких обратно пропорционально коррелирует с уровнями HbA_1c. По некоторым наблюдениям у пациентов с СД1 наблюдались нормальные показатели спирометрии и плеврального давления, но более высокая динамическая эластичность во время гипоксии, что, возможно, указывает на поражение периферических дыхательных путей. Хотя пациенты с СД1 более восприимчивы к нарушению функции легких и структурным изменениям, приводящим к ХОБЛ, точные механизмы, лежащие в основе ассоциации между этими двумя заболеваниями, пока неизвестны [1374].

СД2 является ведущим сопутствующим заболеванием при ХОБЛ. По различным данным распространенность СД2 у пациентов с ХОБЛ составляет 10,1-23,0%, что выше, чем в общей популяции [1373][1374]. СД был связан со снижением долгосрочной выживаемости у пациентов ХОБЛ с поправкой на возраст, пол и анамнез курения. Пациенты с ХОБЛ и СД2 подвергаются более высокому риску пневмонии, обострения ХОБЛ и потребности в искусственной вентиляции легких [1373]. Было обнаружено, что риск развития СД у пациентов с ХОБЛ выше при более тяжелых фенотипах (уровень 3-4 в соответствии с руководством Глобальной инициативы по ХОБЛ. Этот риск не зависел от ИМТ, курения и других сопутствующих факторов. Более того, было показано, что наличие диабета у пациентов с ХОБЛ связано с худшими исходами, такими как смертность и госпитализации [1373].

Гипотеза ассоциации СД и заболеваний легких была изучена в аспекте влияния гипогликемических препаратов. Гипогликемические препараты, по-видимому, играют роль, выходящую за рамки их вклада в контроль СД; они также действуют как модулятор гомеостаза глюкозы в дыхательных путях, приводя к обострению заболевания легких или его профилактике. С другой стороны, ингаляционные стероиды, применяемые для терапии ХОБЛ повышают риск впервые возникшего СД2 на 34%, увеличивают скорость прогрессирования СД [1374].

Наиболее распространенным пероральным противодиабетическим препаратом и наиболее изученным при заболеваниях легких является метформин, главным образом из-за его противодиабетических, антиоксидантных и противовоспалительных свойств [1373]. Было показано, что метформин у пациентов с СД2 и ХОБЛ улучшает показатели здоровья, уменьшает выраженность симптомов, снижает количество госпитализаций и смертность. Так же метформин снижает вероятность развития СД2 у пациентов с ХОБЛ. Также тиозолидиндионы по некоторым данным снижают риск обострений у пациентов с ХОБЛ [1373][1374]. Инсулин предположительно влияние на респираторную систему, поддерживая воспаление, усугубляя заболевание и легких и играя роль в повышении риска рака легких [1373]. Эффекты АрГПП-1, иНГЛТ-2, ингибиторов ДПП-4 по-прежнему мало изучены, их роль в развитии легочной патологии еще предстоит изучить [1373].

В целом, было показано, что провоспалительные, пролиферативные и окислительные свойства гипергликемии играют важную роль в воздействии на легочную сосудистую сеть, дыхательные пути и легочную паренхиму. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что СД и широко используемые гипогликемические препараты могут влиять на патогенез, развитие и прогрессирование ряда заболеваний легких, а также на их прогноз и клинический исход, предполагая, что диабет следует рассматривать как важный фактор при клиническом подходе к пациентам с заболеваниями легких. Таким образом, учитывая растущее бремя ХОБЛ и СД во всем мире, представляет интерес выявление общих модифицируемых ФР, вариантов вмешательства и новых терапевтических возможностей для пациентов с указанными заболеваниями.

СД и неалкогольная жировая болезнь печени. НАЖБП в настоящее время представляет собой самое частое хроническое заболевание печени в развитом мире и поражает от 25 до 30% взрослых жителей развитых стран, например США и России. Общая распространенность НАЖБП в мире составляет 25,24%. В России согласно мультицентровому исследованию DIREG2 у пациентов амбулаторного профиля распространенность НАЖБП составила 37,3% [1166]. Среди больных СД2 НАЖБП выявляется у 50-75% пациентов. Пациенты с СД2 входят в группу высокого риска НАЖБП [1166]. Недавние данные показывают, что СД2 является независимым ФР развития НАЖБП, женщины с гестационным СД в анамнезе имеют более высокий риск развития НАЖБП, и наоборот, разрешение стеатоза печени может предотвратить развитие СД2 [1375].

Пациенты с СД2 не только часто страдают НАЖБП, но и имеют более высокий риск развития неалкогольного стеатогепатита, что позволяет предположить наличие двунаправленного взаимодействия ФР между НАЖБП и СД2 [1376].

НАЖБП и СД2 имеют несколько общих кардиометаболических ФР, а также провоспалительные и профибротические пути [1376]. Связь между СД2 и НАЖБП может быть описана спектром метаболических изменений, представленных инсулинорезистентностью, нарушением липидного профиля печени и нарушенным метаболизмом триглицеридов, которые приводят к накоплению жира, иммунным реакциям и/или последующей гиперинсулинемии, определяемой дисфункцией β-клеток при СД [1375].

Несмотря на сопряженность НАЖБП и СД2, вопрос о последовательности их развития остается открытым. На основании рассмотренных в обзоре метаболической и алиментарной теорий можно сделать вывод о том, что пути и этапность развития СД2 и НАЖБП могут быть различны, преобладая в зависимости от клинического фенотипа пациента [1377]. С учетом этих данных рекомендуется определение показателей углеводного обмена (глюкоза крови натощак, инсулин крови натощак, ПГТТ по показаниям, индекс инсулинорезистентности) пациентам с НАЖБП c целью оценки риска сочетанных метаболических нарушений [1166].

В настоящее время наиболее эффективным способом улучшения состояния при НАЖБП является снижение МТ.

Рекомендовано назначение тиазолидиндионов (пиоглитазон в дозе 30-45 мг/день) пациентам с НАЖБП и нарушениями углеводного обмена с целью уменьшения стеатоза печени, воспаления и фиброза [1166]. Рекомендовано добавление урсодезоксихолевой кислоты в схемы гипогликемической терапии пациентам с НАЖБП и гипергликемией с целью дополнительного влияния на гомеостаз глюкозы [1166].

В связи с тем, что лечение метформином не уменьшает содержание жира или экспрессию воспалительных маркеров при НАЖБП, метформин не рекомендован для лечения НАЖБП, хотя его применение ассоциировано со снижением числа выявлений гепатоцеллюлярного рака и внепеченочных злокачественных опухолей [1166].

Согласно недавно опубликованному систематическому обзору АрГПП-1 и иНГЛТ-2 снижали уровень стеатогепатоза и стеатогепатита у пациентов с НАЖБП, тогда как терапия иДПП-4 не была эффективной для пациентов со стеатогепатозом [1378]. Рекомендовано применение иНГЛТ-2 пациентам с НАЖБП и СД2 с целью снижения МТ, уровня гликемии и сывороточных трансаминаз.

Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что аналоги GLP-1 могут стать средством, модифицирующим заболевание при НАЖБП [1375]. Рекомендовано применение АрГПП-1 у пациентов с НАЖБП и нарушениями углеводного обмена с целью снижения МТ, уменьшения инсулинорезистентности и нормализации уровня сывороточных трансаминаз за счет уменьшения выраженности воспаления [1166][1378].

Эректильная дисфункция и гипогонадизм при СД. Гипогонадизм у мужчин — это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к андрогенам. Установлено, что уровни тестостерона у пациентов с СД2 ниже таковых у здоровых мужчин в среднем на 2,5 нмоль/л, а распространенность гипогонадизма при СД выше, чем в общей популяции, и при СД2 может превышать 50% [1357].

Концентрации тестостерона обратно пропорционально связаны с ИМТ и резистентностью к инсулину. У трети молодых мужчин с ожирением (14-35 лет) также наблюдается субнормальная концентрация свободного тестостерона [1379].

Патофизиология этого гормонального дисбаланса может быть связана с несколькими факторами, включая контроль гликемии, сопутствующее апноэ во сне, резистентность к инсулину, основная роль определяется степенью центрального или висцерального ожирения и последующим воспалительным состоянием [1380]. Гипогонадизм встречается относительно редко при СД1, если только пациенты не страдают ожирением. Следовательно, гипогонадизм не является полностью следствием диабета или гипергликемии как таковой. Таким образом, ввиду обратной зависимости между ИМТ и концентрациями тестостерона как при СД1 и СД2, гипогонадизм, вероятно, прежде всего связан с резистентностью к инсулину [1379].

Рекомендуется в амбулаторной практике ежегодно определять уровни тестостерона у всех мужчин с ожирением и СД2 вне зависимости от наличия симптомов, ассоциированных с дефицитом тестостерона, с целью выявления гипогонадизма в условиях планового амбулаторного обследования. Необходимым и достаточным показанием к лечению является наличие гипогонадизма. Терапия препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом может повышать чувствительность к инсулину. Влияние тестостерон-заместительной терапии на углеводный обмен становится очевидным спустя 3-12 мес. Установлен благоприятный эффект препаратов тестостерона в отношении либидо, эрекции и эякуляции, а также в улучшении ответа на терапию ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа, часто используемыми при лечении эректильной дисфункции на фоне СД [1357].

Современные знания о воздействии новых противодиабетических препаратов на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему демонстрируют их потенциальное применение в будущем в дополнение к контролю уровня глюкозы у пациентов мужского пола с метаболическими расстройствами [1380]. АрГПП-1, по-видимому, наиболее эффективны в снижении веса, уменьшении воспаления и модуляции функции яичек, что подтверждает их благоприятное применение у мужчин, страдающих дисметаболическими расстройствами и гипогонадизмом. В отношении иДПП4 и иНГЛТ-2 все еще имеются неясные и скудные данные о потенциальном влиянии на гипоталамус-гипофизарно-гонадную ось. Однако предполагается, что эти препараты, по крайней мере, косвенно влияют на функцию гонад, уменьшая глюкотоксичность и воспаление. Кроме того, возможно, что этот эффект может быть достигнут с помощью иНГЛТ-2 за счет снижения МТ [1380].

В нескольких перекрестных исследованиях до 40% мужчин с СД2 демонстрируют низкий уровень тестостерона, при этом более 90% имеют эректильную дисфункцию. Мужчины с СД подвергаются значительно более высокому риску развития эректильной дисфункции, чем мужчины без СД. Сообщалось о 19,4%, 15,4%, 10,4% и 21,6% распространенности легкой, умеренно выраженной и тяжелой эректильной дисфункции у мужчин с СД соответственно. Тяжесть эректильной дисфункции в значительной степени зависит от типа и продолжительности СД, типа лечения и сопутствующих заболеваний. В частности, в большой популяции мужчин с СД выявлена распространенность эректильной дисфункции 26% и 37% среди пациентов с СД1 и СД2, соответственно. По другим данным общая распространенность эректильной дисфункции у пациентов с СД может составлять 52,5%, с показателями распространенности 37,5% и 66,3% у пациентов с СД1 и СД2, соответственно. У пациентов с СД распространенность эректильной дисфункции была примерно в 3,5 раза выше, чем у пациентов без СД [1381].

Множество ФР между эректильной дисфункцией и СД являются общими. Гипергликемия связана с повышенным окислительным стрессом и гиперпродукцией активных форм кислорода, при СД происходит каскад событий: снижение NO, увеличение протромботических факторов, таких как тканевой фактор и ингибитор активатора плазминогена‐1, увеличение эндотелина‐1 с последующим тромбозом и вазоконстрикцией, а также увеличение ядерного фактора kappaB и активационного белка 1 с последующим воспалением, кульминацией которого является эректильная дисфункция [1381].

Последние данные наблюдений в реальном мире показали, что пациенты с эректильной дисфункции имеют более высокую распространенность ССЗ и СД, чем пациенты без эректильной дисфункции, в каждой возрастной группе, начиная с 30-летнего возраста, достигая максимума в возрасте 60-69 лет и сохраняясь на протяжении всей жизни. Более того, эректильная дисфункция может предшествовать развитию ИБС на 2-5 лет [1381].

Эректильная дисфункция и СД имеют общие ФР и связаны такими заболеваниями как гипертония, дислипидемия, ожирение, МС, а также сопутствующей патологией, которая включает гипогонадизм, урологические заболевания, ОАС и депрессию.

Метформин и некоторые новые противодиабетические препараты (эмпаглифлозин, лираглютид), по-видимому, играют защитную роль в патогенезе эректильной дисфункции. Фактические данные показывают, что селективные ингибиторы специфической фосфодиэстеразы 5-го типа можно считать безопасными и полезными средствами при ССЗ, связанных с СД2 [1381].

СД и онкологические заболевания. Рак является одним из основных заболеваний, снижающим продолжительность жизни во всем мире. Ожидается, что глобальное бремя рака будет быстро расти из-за старения населения [1382]. Глобальная распространенность диабета и НТГ у взрослых увеличивается за последние десятилетия. Эта тенденция сопровождается увеличением частоты некоторых видов рака, что приводит к гипотезе о возможной прямой взаимосвязи между СД и раком [1383]. В целом, от 8% до 18% людей, страдающих раком, также страдают диабетом [1384].

Было предложено, чтобы ряд факторов способствовал повышенному риску развития рака и смертности на фоне ожирения и СД2. К ним относятся гипергликемия, резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, повышенные уровни ИРФ-1, дислипидемия, воспалительные цитокины, повышенный уровень лептина и пониженный уровень адипонектина [1385]. Общие ФР и биологические механизмы связывают СД и рак:

— общие механизмы: возраст, ожирение, курение, НФА;

— биологические механизмы: гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, повышение биологической активности ИРФ-1, окислительный стресс, хроническое воспаление, изменение кишечной микробиоты, нарушение регуляции половых гормонов, генетическая предрасположенность [1384].

Заболеваемость раком, по-видимому, повышена как при СД1, так и при СД2 [1384]. Было показано, что при СД2 обнаруживается увеличение частоты рака поджелудочной железы в два-три раза, увеличение риска рака гепатобилиарной системы в два раза, увеличение риска рака молочной железы на 20%, увеличение риска рака эндометрия в два раза и увеличение заболеваемости на 50% колоректальным раком [1386].

Следует отметить, что заболеваемость раком предстательной железы, как было установлено, стабильно ниже среди мужчин с диабетом. СД1, вероятно, связан с незначительным общим повышением заболеваемости раком среди всего населения и увеличением заболеваемости только среди женщин на 7%. Заболеваемость раком была увеличена при раке желудка, печени, поджелудочной железы, эндометрия и почек и была снижена при раке предстательной железы. Эти виды рака в основном выявлялись в течение первого года после постановки диагноза СД1, что свидетельствует о предвзятости в выявлении у лиц с впервые диагностированным СД1 и о том, что длительная гипергликемия или введение инсулина не способствовали повышению риска развития рака [1386].

СД может представлять собой независимый ФР более высокой смертности, связанной с раком, особенно при раке толстой кишки, поджелудочной железы и молочной железы у женщин и при раке печени и кишечника у мужчин [1385]. Однако, поскольку СД ассоциирован с более высокой смертностью, чем у населения в целом, не до конца понятно, зависит ли более высокая смертность пациентов с диабетом, ассоциированным с раком, от этого фактора. Хотя взаимосвязь между диабетом и смертностью, связанной с раком, противоречива, появляются новые доказательства того, что СД2 ассоциирован с повышенным риском смерти от рака. Было продемонстрировано, что пациенты с СД2 имеют избыточную смертность от ряда видов рака, включая увеличение смертности от рака поджелудочной железы на 30-40%, печени в 2,5 раза, эндометрия на 30%, молочной железы на 15-30% и колоректального рака на 20-50% [1386].

Кроме того, в течение последних нескольких лет обсуждались эпидемиологические данные о связи некоторых противодиабетических препаратов с риском развития рака [1385][1386]. В ряде исследований изучалось, как лекарства, используемые для лечения диабета, могут увеличивать или уменьшать риск развития рака и/или смертности. Для большинства сахароснижающих препаратов данные либо противоречивы (влияния глитазонов на риск рака мочевого пузыря, влияние препаратов сульфонилмочевины на общий риск рака) либо свидетельствуют об отсутствие значимого эффекта. Но необходимы дальнейшие исследования особенно новых классов сахароснижающих препаратов (инкретины, глифлозины). В то же время показано, что метформин снижает риск рака поджелудочной железы, легких, молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и колоректального рака. Кроме того, метформин снижает смертность, ассоциированную с раком и общую смертность у пациентов с раком предстательной железы, колоректальным раком и раком шейки матки.

Связь СД с конкретными видами рака предполагает необходимость улучшения контроля (профилактики, выявления и ведения) растущей эпидемии СД с целью снижения смертности от рака. Эти результаты указывают на потенциальную необходимость соответствующего скрининга на рак среди лиц с СД. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли более строгое лечение инсулинорезистентности и гипергликемии у пациентов с раком улучшить их реакцию на онкологическое лечение и общую выживаемость.

СД и хроническая сердечная недостаточность. СД и СН часто сосуществуют, что оказывает значительное влияние на выбор их лечения и прогноз. Распространенность СД выше у пациентов, госпитализированных с СН, по некоторым сообщениям, >40%. У пациентов с СД распространенность СН составляет от 9% до 22%, что в 4 раза выше, чем в общей популяции, в то же время ее распространенность еще выше у пациентов с СД в возрасте ≥60 лет. Обсервационные исследования последовательно демонстрируют увеличение риска СН в 2-4 раза у лиц с СД по сравнению с лицами без СД [1369].

Пациенты с СД2 и СН как с сохранной, так и со сниженной ФВ имеют более высокий функциональный класс СН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) по сравнению с больными без диабета даже при одинаковой ФВ. Взаимосвязь между СД и СН двунаправленная: прогноз у пациентов с СН хуже, если у них есть СД, а пациенты с СД подвержены большему риску развития СН. Не только наличие СД, но и качество контроля гликемии ассоциировано с риском развития СН. При увеличении HbA_1c на 1% риск развития СН повышается на 8% [1387].

Эпидемиологические и клинические данные за последние 2 десятилетия привели к признанию того, что, помимо ИМ и других сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклерозом, СН является основным фактором ССЗ и смертности у пациентов с СД. У пациентов с СН и СД прогноз хуже, чем у пациентов без СД [1388][1389]. Распространенность СД у больных ХСН выше, чем у людей без нее. СД2 является независимым ФР развития СН.

Патогенез СН при СД включает "кардиотоксическую тетраду": ИБС, АГ, диабетическую кардиомиопатию и увеличение объема внеклеточной жидкости [1387]. Длительная гипергликемия, гиперинсулинемия и резистентность к инсулину могут вызывать изменения в сосудистом гомеостазе со снижением уровня NO и повышением уровня активных форм кислорода, которые активируют провоспалительные пути, приводящие к прогрессированию атеротромбоза и дисфункции миокарда [1388][1389]. Чаще всего причинами развития СН у больных СД являются ИБС и АГ [1387].

Пациенты с СД без симптомов СН часто имеют субклинические нарушения структуры и функции сердца, соответствующие СН B стадии. Эти изменения включают систолическую дисфункцию ЛЖ; связанное с СД увеличение массы ЛЖ, относительное утолщение стенки и увеличение объема левого предсердия, диастолическую дисфункцию, увеличение объема внеклеточной жидкости. Наличие каждой из этих аномалий связано с повышенным риском симптоматической СН и смерти [1369].

Особенности лечения пациентов с СД и СН. Классификация, диагностика и лечение СН остаются одинаковыми для пациентов с СД и без СД [509]. Лечение СН у больных СД проводиться в соответствии с актуальными КР. В клинических исследованиях было показано, что все виды лечения СН были одинаково эффективны вне зависимости от наличия у пациента СД. Тем не менее, некоторые препараты, используемые в лечении СН, проявляют метаболический эффект, который следует учитывать при лечении пациентов с СД [1387].

ИАПФ и БРА могут снижать риск впервые возникшего СД у пациентов с СНсФВ. Эпреленон обладает более благоприятным влиянием на гликемический профиль, чем спиронолактон [1363][1369].

В частности, ББ могут маскировать адренергические проявления гипогликемии, препятствуя развитию тахикардии и тремора, а также увеличить время выхода из гипогликемического состояния, блокируя β₂-адренорецепторы, которые частично контролируют образование глюкозы в печени [1387]. В целом, было показано, что 3 ББ, рекомендованные FDA для применения при СНсФВ (карведилол, метопролола сукцинат, бисопролол), существенно снижают заболеваемость и смертность у лиц с СД [1369] Подводя итоги, следует подчеркнуть, что польза от применения ББ у больных СД значительно перевешивает риски, связанные с гипогликемией, незначительным повышением уровней HbA_1c и липидов плазмы [1387].

Диуретики обычно используются для уменьшения симптомов задержки жидкости у пациентов с СН. РКИ, оценивающих их эффективность у пациентов с СН и СД, на данный момент нет. Теоретически тиазидные диуретики могут приводить к усилению инсулинорезистентности и последующему ухудшению контроля гликемии [1363][1387].

Некоторые средства для лечения СД2 могут влиять на риск и течение СН. Две группы сахароснижающих препаратов – тиазолидиндионы и иДПП-4 (саксаглиптин), — могут увеличивать риск СН. Долгое время существует опасение, что инсулин, приводя к задержке натрия и жидкости и увеличению МТ, может увеличивать риск развития СН [1363][1369][1387].

В крупных наблюдательных исследованиях было продемонстрировано, что лечение препаратами инсулина ассоциировано с более высокой смертностью, чем терапия метформином [1363][1369]. Похожие опасения существуют и в отношении препаратов сульфонилмочевины, которые, будучи секретагогами инсулина, также ассоциированы с более высокой смертностью по сравнению с метформином. На сегодняшний день данные о влиянии инсулина и препаратов сульфонилмочевины на СН по-прежнему противоречивы и ограничены [1387].

На основании результатов крупных наблюдательных исследований считается, что метформин эффективен и безопасен у пациентов с СД и СН. Более того, в нескольких ретроспективных исследованиях было показано, что метформин может даже снижать риск развития СН и смерти у больных СД [1363][1387]. Целесообразно применять метформин у пациентов с СД, находящихся в группе риска развития СН или с установленной СН. Прием метформина следует прекратить пациентам с острыми состояниями, связанными с лактоацидозом, такими как кардиогенный или распределительный шок [1363][1369].

В исследовании SHIFT ивабрадин значительно снижал первичную конечную точку сердечно-сосудистой смерти или госпитализации с СН у пациентов с СД и без него. Также наблюдалось значительное снижение госпитализации с СН в обеих группах [1369].

Важным открытием последних лет в эндокринологии и кардиологии стало внедрение в клиническую практику новой группы сахароснижающих препаратов – иНГЛТ-2, назначение которых приводит к снижению числа госпитализаций по поводу СН у пациентов с ССЗ или высоким риском их развития [1387].

СД и хронические болезни почек. Распространенность ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь и СД, а также с ожирением и МС. Признаки повреждения почек и/или снижение СКФ выявляют, как минимум, у каждого десятого представителя общей популяции. СД относится к основным модифицируемым ФР ХБП [1390]. ХБП, обусловленная диабетом (диабетическая болезнь почек) у взрослых встречается у 20-40% людей с диабетом [1366]. Диабетическая болезнь почек обычно развивается после 10-летней продолжительности диабета при СД1 (наиболее распространенное проявление через 5-15 лет после постановки диагноза СД1), но может присутствовать при постановке диагноза СД2 [1366][1391].

ХБП ассоциирована с высокой частотой ССЗ, и пациенты с ХБП должны быть отнесены в группу самого высокого риска. Скрининг патологии почек при СД включает оценку уровня креатинина сыворотки крови для расчета СКФ и анализ мочи для оценки экскреции альбумина [1357][1363]. Оптимизация контроля гликемии и АД может замедлить развитие снижения почечной функции [1363]. В крупных РКИ было показано, что интенсивное снижение уровня глюкозы в крови с целью достижения уровня, близкого к нормогликемии, задерживает начало и прогрессирование альбуминурии и снижает расчетную СКФ у людей с СД1 и СД2 [1366].

При назначении АГТ предпочтительными препаратами для пациентов с альбуминурией являются иАПФ и БРА. Ингибирование РААС остается основой ведения пациентов с диабетической болезнью почек с альбуминурией и для лечения гипертонии у лиц с диабетом. Для снижения смертности от ССЗ и замедления прогрессирования ХБП среди всех пациентов с СД рекомендуется поддерживать уровень АД <130/80 мм рт.ст. Пациентам следует рассмотреть более низкие целевые показатели АД (например, <130/80 мм рт.ст.) на основе индивидуальных преимуществ и рисков. Пациенты с ХБП подвергаются повышенному риску прогрессирования ХБП (особенно с альбуминурией) и ССЗ; поэтому в некоторых случаях могут подходить более низкие целевые показатели АД, особенно у лиц с сильно повышенной альбуминурией (≥300 мг/г креатинина) [1366].

Снижение уровня альбуминурии на фоне лечения ассоциировано с нефропротективными эффектами. Некоторые препараты, снижающие уровень глюкозы, также оказывают прямое воздействие на почки, то есть не опосредуются гликемией. Данные последних исследований свидетельствуют, что иНГЛТ2 и АрГПП-1 могут способствовать нефропротекции [1363][1366].

Единственными проверенными мероприятиями первичной профилактики ХБП у пациентов с СД являются контроль уровня глюкозы в крови и АД. Нет никаких доказательств того, что ингибиторы РААС или какие-либо другие вмешательства предотвращают развитие диабетической болезни почек. ADA не рекомендует рутинное применение этих препаратов исключительно с целью профилактики развития диабетической болезни почек [1366].

Таким образом, СД2 — высоко распространенное заболевание во всем мире, за последние 20 лет его прирост составил 50%. Особую тревогу вызывает омоложение СД. Продолжительность заболевания имеет прямую корреляцию с развитием других соматических заболеваний. Коморбидность соматических заболеваний влияет на ускоренное развитие макро и микрососудистых осложнений, что значительно ухудшает качество и продолжительность жизни пациентов.

Своевременный скрининг и самоконтроль больных диабетом являются важным звеном первичной и вторичной профилактики ХНИЗ. Согласно международным и национальным рекомендациям, только комплексные меры, включая изменение образа жизни, контроль уровня сахара и других важных ФР, фармакотерапия по принципу полипрагмазии, а также применение высокотехнологических методов помощи при показаниях могут снизить вероятность развития осложнений и летальных исходов.

ГЛАВА 5
Коморбидность при метаболических заболеваниях скелета

Увеличение частоты ХНИЗ и их коморбидность связана с неуклонным старением населения. На сегодняшний день подходы к диагностике, наблюдению, лечению и профилактике коморбидных состояний не регламентируются нормативными документами. Предлагаемые рекомендации основаны на отечественном и зарубежном клиническом опыте.

5.1. Остеопороз и коморбидность

Остеопороз является распространенным возраст-зависимым метаболическим заболеванием скелета и нередко сочетается с такими ХНИЗ, как ССЗ, обусловленные атеросклерозом, ХОБЛ, ХБП, ОА, подагра, НАЖБП.

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями — нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, в первую очередь, шейки бедра [1392]. Очевидно, что увеличение доли пожилых людей существенно повлияет на количество переломов шейки бедра во всем мире в ближайшие десятилетия. По некоторым расчетным данным предполагается рост ежегодного числа переломов шейки бедра на 240% у женщин и на 310% у мужчин (с 1,66 млн в 1990 г. до 6,26 млн в 2050 г.)¹²⁹. Известно, что у женщин остеопороз и переломы выявляются чаще, чем у мужчин. Распространенность перелома шейки бедра в России имеет свои особенности: у мужчин инцидентность переломов шейки бедра начинает значимо возрастать с 80-84 лет, однако в возрасте 50-54 лет в 2-3 раза превышает таковую у женщин [1393].

Остеопороз и ССЗ, обусловленные атеросклерозом. Из ХНИЗ остеопороз наиболее часто сочетается с ССЗ, обусловленными атеросклерозом, которые повсеместно широко распространены и являются ведущей причиной инвалидности и смертности в индустриально развитых странах [1394]. Помимо широкой распространенности и ассоциации с возрастом остеопороз и атеросклероз связывают бессимптомное по началу течение, общие ФР, высокий риск осложнений (риск переломов у женщин старше 50 лет составляет 40%, что сопоставимо с риском ССЗ, обусловленных атеросклерозом) и преждевременной смерти, а также общие звенья патогенеза.

Впервые ассоциация между снижением МПК h I и переломами с одной стороны, и развитием кальцификации аорты и увеличении смертности от ССЗ, с другой стороны, была случайно обнаружена в крупных эпидемиологических проспективных исследованиях [1395][1396]. Кроме этого, в проспективном 20-летнем исследовании близнецов (>30 000 участников) наличие ИБС и цереброваскулярных заболеваний в 2,3 и 5 раз, соответственно, повышало риск развития любых переломов. Также было отмечено повышение риска перелома бедра в 4,42 раза у женщин (HR: 4,42 (95% ДИ, 3,49-5,61)] и в 6,6 раз — у мужчин (HR: 6,65 (95% ДИ, 4,82-9,19)], имеющих ССЗ [1397], что наводило на мысль о наличии общих генов, которые могут быть вовлечены в патогенез как остеопороза, так и атеросклероза.

Согласно результатам клинических исследований частота остеопороза при ИБС и других атеросклеротических сосудистых заболеваниях высока и варьирует от 60 до 76% [1398][1399]. Также было показано, что женщины в постменопаузе, имеющие остеопороз, подвержены повышенному ССР, который пропорционален тяжести остеопороза на момент постановки диагноза. Риск ССО у женщин с остеопорозом в 3,9 раза (95% ДИ [ 2,0-7,7], р<0,001) выше по сравнению с женщинами, имеющими нормальную костную массу [1400].

Увеличение ССР у лиц с низкой МПК подтверждено в крупном метаанализе, что явилось поводом для рекомендаций учитывать состояние сердечно-сосудистой системы у лиц с остеопорозом и переломами [1401]. К общим ФР ССЗ, обусловленных атеросклерозом и остеопороза относят возраст, гипоэстрогению, курение, злоупотребление алкоголем, низкую физическую активность, СД, дислипидемию и др. В экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследованиях представлены доказательства связи и возможных общих механизмов развития остеопороза и ССЗ, обусловленных атеросклерозом [1402][1403].

Для оценки ассоциации между остеопорозом и ССЗ, обусловленных атеросклерозом, чаще всего используют суррогатные маркеры этих заболеваний — сосудистую кальцификацию или параметры сосудистой жесткости и низкую МПК. Различные факторы, влияющие на костный метаболизм, вовлечены в механизмы сосудистых заболеваний. В сосудистой стенке и костной ткани происходят связанные метаболические процессы, регулируемые общими факторами, которые, с одной стороны, приводят к остеопеническому синдрому, а с другой, к атеросклеротическому поражению и кальцификации сосудистой стенки. К таким общим белкам относятся: лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа B (RANKL), остеопротегерин, остеокальцин, остеопонтин, некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), ФНО-α, остеонектин, эстрогены, паратгормон, витамин К, витамин Д, матриксный Gla-протеин и катепсин К [1404-1406].

Модифицируемые ФР атеросклероза и остеопороза во многом сходны, а общие черты патогенеза этих заболеваний позволяют предполагать наличие единого генетического контроля механизмов их развития. Классический возраст-зависимый первичный остеопороз является мультифакториальным, гетерогенным заболеванием и генетическая архитектура его сложна, с вкладом множества генетических локусов и взаимодействием с различными факторами окружающей среды [1407]. В исследованиях генов-кандидатов и с помощью полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Study (GWAS)) выделены общие генные локусы, ассоциированные как с остеопорозом, так и атеросклерозом. В контексте сочетанной патологии обсуждаются полиморфизмы следующих генов: ИЛ-6 (IL6), рецептора витамина Д (VDR), остеопротегерин (OPG), WNT-сигнального пути (WNT16), рецептора ЛНП (LRP6), аполипопротеина Е (APOE), коллагена 1 типа (COL1A), кальций-чувствительного рецептора (CASR) и рецепторов, вовлеченных в гомеостаз кальция, ароматазы (CYP19A1), трансмембранного белка Клото (klotho) [1407].

Последние разработки в области генетических исследований с проведением полногеномных ассоциативных исследований способствовали более широкому использованию шкал генетического риска в качестве прогностического показателя риска, тесно связанного с будущими сердечно-сосудистыми событиями и переломами.

Особенности диагностики при коморбидности остеопороза и ССЗ, обусловленных атеросклерозом. В последние годы ведется активный поиск биологических маркеров, которые бы позволили идентифицировать процессы атеросклероза и резорбции костной ткани на ранних стадиях их возникновения, и стратифицировать группы высокого риска осложнений. С учетом бессимптомного начала атеросклероза и остеопороза и, зачастую позднюю, диагностику заболеваний на этапе развития осложнений, основное внимание должно уделяться оценке риска и диагностике доклинических проявлений заболеваний: наличию атеросклеротических бляшек в сонных артериях, сосудистой жесткости, кальцификации коронарных артерий или аорты и изменениям костной массы.

На основе клинических наблюдений разработан алгоритм перекрестной диагностики сочетанных доклинических проявлений атеросклероза и остеопороза, который рекомендован к использованию в практическом здравоохранении для раннего выявления коморбидных заболеваний, оптимизации тактики ведения пациентов и рационального использования неинвазивных инструментальных ресурсов (рисунок 14) [1408].

В соответствие с предложенным алгоритмом женщинам с 45 лет в перименопаузе целесообразно проводить определение суммарного ССР (SCORE) и при его повышении ≥1% выполнять УЗИ сонных артерий.

При выявлении атеросклеротических бляшек в сонных артериях рекомендована МСКТ коронарных артерий с определением кальциевого индекса Агатстона для реклассификации ССР и при подтверждении высокого риска — консультация кардиолога для определения дальнейшей тактики.

При наличии повышенного суммарного ССР (SCORE ≥1%), наряду с УЗИ сонных артерий, необходимо проводить оценку риска переломов (FRAX). При выявлении высокого риска основных остеопорозных переломов начинать медикаментозную и немедикаментозную их профилактику.

При наличии среднего (неопределенного) риска переломов рекомендована ДРА для диагностики остеопороза и реклассификации риска переломов.

Высокий риск основных остеопорозных переломов является поводом для проведения дуплексного сканирования сонных артерий и МСКТ коронарных артерий с определением кальциевого индекса Агатстона.

Согласно порядку проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации отдельных групп взрослого населения (Приказ Минздрава России от 27.04.2021 N 404Н) скрининг высокого ССР и ССЗ проводится у лиц старше 40 лет ежегодно, в то время как скрининг высокого риска остеопороза в рамках диспансеризации в полном объеме не проводится и лишь предусмотрены 2 вопроса о наличии ранее перенесенных переломов и снижении роста на 4 см в течение жизни или на 2 см в течение последнего года. Знания о коморбидности атеросклероза и остеопороза могут навести на мысль о необходимости обследования пациента на наличие остеопороза и использование в рамках диспансеризации алгоритма перекрестной диагностики сочетанных доклинических проявлений атеросклероза и остеопороза может способствовать раннему выявлению коморбидных заболеваний, оптимизации тактики ведения пациентов и рациональному использованию неинвазивных инструментальных ресурсов.

Диагностика остеопороза у пациентов с ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, проводится в соответствии с КР по остеопорозу¹³⁰. Диагноз остеопороза выставляется на основании следующих признаков, каждый из которых является поводом для назначения антиостеопорозной терапии:

— низкоэнергетические переломы, произошедшие на фоне заболевания, приема ГКС или в возрасте после 40 лет;

— высокий 10-летний риск переломов (FRAX) у женщин после 40 лет в постменопаузе и мужчин старше 50 лет;

— низкая МПК, измеренная с помощью ДРА.

При осмотре пациента обращать внимание на снижение роста на 4 см в течение жизни и на 2 см в течение последнего года, что позволяет подозревать наличие переломов позвонков и направить пациента на дополнительное исследование: стандартную рентгенографию или МРТ.

ДН больных остеопорозом при ССЗ. Пациенты, которым установлен диагноз остеопороза (коды МКБ 10: М80.0, М80.5, М808, М81.0), и назначена антиостеопорозная терапия подлежат ДН ежегодно и пожизненно согласно Порядку проведения ДН за взрослыми (Приказ Минздрава России от 22.03.2022 № 168Н). Контролируемыми показателями состояния здоровья при остеопорозе является биохимическое обследование с определением уровня общего кальция, креатинина, щелочной фосфатазы и ДРА проксимального отдела бедра и позвоночника согласно КР. Наблюдение осуществляется врачом-терапевтом и по медицинским показаниям врачом акушером-гинекологом, если остеопороз развился в течение 3-х лет после менопаузы, или врачами ревматологом и эндокринологом.

Особенности медикаментозной терапии остеопороза у пациентов с ССЗ:

— Все пациенты должны получать 500-1000 мг кальция в зависимости от его поступления с продуктами питания и 1000-2000МЕ колекальциферола постоянно независимо от наличия и выраженности жесткости или кальцификатов сосудистой стенки.

— При наличии остеопороза пациенты должны принимать антиостеопорозную терапию бисфосфонатами, деносумабом, тирепаратидом. Возможно применение альфакальцидола в качестве как монотерапии, так и в сочетании с бисфосфонатами или деносумабом, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

— Использовать бисфосфонат-золедроновую кислоту с осторожностью при ФП [1409][1410].

— При развитии на фоне введения тирепаратида головокружения или ортостатической гипотонии препарат рекомендовано применять вечером перед сном.

Назначение ранелата стронция возможно только при тяжелом остеопорозе у постменопаузальных женщин и мужчин с высоким риском переломов, при невозможности использования других препаратов для лечения остеопороза (непереносимость или пробочные эффекты). Ранелат стронция нельзя использовать у пациентов с ИБС в анамнезе, заболеваниями периферических артерий, цереброваскулярными болезнями, неконтролируемой гипертензией. У каждого пациента до назначения терапии ранелатом стронция и в дальнейшем через 6 и 12 мес. лечения должен быть оценен ССР. Лечение должно быть прекращено при развитии перечисленных заболеваний.

Особенности реабилитации и исходы больных остеопорозом при ССЗ. Сочетанная патология со стороны сердечно-сосудистой и костной систем требует разработки индивидуальных программ реабилитации с учетом особенностей личности, механизмов заболеваний и динамики состояния пациент.

1) Реабилитация пациентам с остеопорозом требуется после перенесенного перелома и основным методом восстановительной медицины при наличии ССЗ в данной ситуации являются дозированные физические тренировки, которые надо начинать в стационаре и в дальнейшем продолжать в поликлинике, санатории под непосредственным наблюдением врача — специалиста по лечебной физкультуре. В последующем упражнения можно выполнять в домашних условиях по индивидуальному плану при самоконтроле, но с обязательными периодическими осмотрами больного участковым врачом и консультированием специалистом по лечебной физкультуре.

2) Основой для физической нагрузки у больных с коморбидной патологией (без осложнений) служит тренировочная ходьба на выносливость под контролем ЧСС и прогулочная ходьба [1411].

3) После хирургического лечения перелома рекомендована ранняя активизация пациентов (желательно уже на 1-2 сутки после операции) и лечение остеопороза, приведшего к перелому для предупреждения новых переломов и улучшения прогноза реабилитации¹³¹.

4) Пациентам с болевым синдромом в спине на фоне клинического компрессионного перелома позвонка, болях, возникающих при осевой нагрузке, и при нарушении статики позвоночника рекомендовано применение ортопедических приспособлений (ортезы, трости, ходунки), для уменьшения болевого синдрома и дискомфорта, более быстрой активизации, предотвращения падении и переломов и повышения КЖ¹³².

5) Психологическая реабилитация в виду широкой распространенности психоэмоциональных нарушений (тревоги, депрессии) и их значимой роли в этиопатогенезе остеопороза и ИБС.

6) Сотрудничество ревматолога, эндокринолога и кардиолога в реализации реабилитационных мероприятий.

Исходы. Неблагоприятными исходами остеопороза являются низкоэнергетические переломы, а атеросклероза — ИМ и МИ, на фоне которых снижается функциональная активность, КЖ пациентов и повышается смертность. Было продемонстрировано, что остеопорозные переломы позвонков повышают риск развития сердечно-сосудистых инцидентов и преждевременной смертности [1400]. Перелом бедра в анамнезе как у мужчин так и у женщин на 50% повышает риск развития инсульта и СН.

Остеопороз и ХОБЛ. Частота остеопороза при ХОБЛ в отдельных клинических исследованиях широко варьирует и составляет 10-69% (частота переломов — 21-63%, (HR: 2,53; 95% ДИ 1,26-5,07; P=0,009) а остеопении — 27-67% и зависит от клинических характеристик пациентов, метода, используемого для оценки МПК и операционного определения остеопороза [1412][1413]. ХОБЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, но хуже диагностируется. Cуществует мнение, что ХОБЛ является одной из основных причин развития остеопороза у мужчин наряду с возрастом приемом ГКС и андроген-депривационной терапии по поводу рака предстательной железы. В основном переломы у пациентов с ХОБЛ локализуются в телах позвонков, ребрах и предплечье. Информация о частоте остеопороза, связанного с ХОБЛ, доступна главным образом из обследований перед трансплантацией легких у пациентов с тяжелым заболеванием и из исследований по применению ГКС при ХОБЛ. Некоторые авторы считают остеопороз системным проявлением ХОБЛ, но большинство позиционируют ХОБЛ как этиологический фактор снижения костной массы и коморбидное состояние. К развитию остеопороза при ХОБЛ приводит повреждение легких, следствием которого является снижению физической активности из-за диспноэ, уменьшение мышечной массы и силы, изменения в композиционном составе тела. Системное воспаление, сопровождающееся увеличением продукции ФНО-α, ИЛ1β, ИЛ-6, ИЛ-18, ИРФ-1, С-реактивного белка, стимулирует активность остеокластов, угнетает синтез коллагена, снижает синтез костного матрикса и приводит к развитию остеопороза. MMPs, в частности ММР9 продуцируются остеокластами и, являясь протеолитическими ферментами, участвуют в воспалительном процессе и разрушении клеточного матрикса [1414]. Уменьшение мышечной массы и силы повышает склонность к падениям и развитие переломов. Когда к низкой костной массе присоединяются переломы, КЖ пациентов с недостаточной дыхательной функцией значительно снижается и чаще заканчивается летальными исходами, чем у пациентов без ХОБЛ. Развивающаяся гипоксия костной ткани приводит к ускорению костной резорбции и снижению образования кости. Наслаивающиеся ФР, такие как недостаточность или дефицит витамина Д ведет к вторичному гиперпаратиреозу и изменению костного ремоделирования в сторону увеличения резорбции. Средовые факторы и привычки также влияют на патогенез остеопороза. Курение, а именно никотин и кадмий, содержащиеся в табачном дыме, оказывают прямое и опосредованное токсичное действие на костные клетки, в результате чего нарушается процесс обновления кости.

Основными ФР снижения костной массы у пациентов с ХОБЛ являются курение, злоупотребление алкоголем, дефицит витамина Д, применение ГКС, снижение мышечной массы, низкий ИМТ, гипогонадизм, низкий уровень ИРФ-1 и хроническое системное воспаление. Риск переломов обусловлен как самим заболеванием, так и приемом ГКС (больше таблетированных чем ингаляционных). Эксперты считают, что "безопасные дозы" пероральных ГКС отсутствуют. Риск переломов возрастает с увеличением суточной дозы [1415]. Несмотря на современные рекомендации использовать ГКС только при тяжелом течении ХОБЛ и выраженных обострениях в клинической практике они используются довольно часто.

Особенности диагностики при коморбидности остеопороза и ХОБЛ. Диагностика остеопороза при ХОБЛ не отличается от таковой при первичном остеопорозе и основывается на выявлении одного из следующих признаков:

— низкоэнергетические переломы, произошедшие на фоне заболевания, приема ГКС или в возрасте после 40 лет;

— высокий 10-летний риск переломов (FRAX) у женщин после 40 лет в постменопаузе и мужчин старше 50 лет;

— низкая МПК, измеренная с помощью ДРА.

При клиническом обследовании учитывать снижение роста на 4 см в течение жизни и на 2 см в течение последнего года, что позволяет подозревать наличие переломов позвонков и направить пациента на дополнительное исследование: стандартную рентгенографию или МРТ.

Прием ГКС — ФР остеопороза, независимый от МПК, однако, учитывая ограничения калькулятора FRAX при расчете риска переломов получаются или заниженные ли завышенные показатели 10-летней вероятности переломов. Во FRAX не учитываются длительность приема и дозы ГК, которые оказывают влияние на формирование риска, поэтому были введены поправочные коэффициенты (таблица 21). Особенностью глюкокортикоидного остеопороза является отсутствие четкой связи переломов со снижением МПК (таблица 24).

Поскольку распространенность переломов при ХОБЛ превышает прогностические возможности калькулятора FRAX, поэтому при заполнении анкеты FRAX надо отмечать наличие вторичного остеопороза (поставить "да").

Переломы развиваются при более высоких показателях МПК, чем при первичном остеопорозе, потому диагностическая точность DXA не высока и для диагностики глюкокортикоидного остеопороза целесообразно использовать дополнительную программу к ДРА — трабекулярный костный индекс (trabecular bone score — TBS).

Для постановки диагноза и назначения лечения используются критерии ВОЗ: Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений (SD) для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, а для лиц, получающих ГКС более 3-х месяцев, Т-критерий <-1,5 SD. Для женщин фертильного возраста и мужчин моложе 50 лет оценка МПК проводится по Z-критерию, Для диагностики низкой МПК он должен быть <-2 SD независимо от приема ГКС, при этом решение о начале антиостеопорозной терапии принимается индивидуально с учетом других факторов, влияющих на риск возникновения переломов.

Биохимические показатели кальций — фосфорного обмена и костного метаболизма для диагностики остеопороза при ХОБЛ не применяются, однако используются при мониторинге.

ДН при коморбидности остеопороза и ХОБЛ. Наблюдение за пациентами с ХОБЛ осуществляется врачом-пульмонологом не менее 1-3 раз в год и пожизненно в соответствии с Порядком проведения ДН за взрослыми (Приказ Минздрава России от 22.03.2022 № 168Н). Помимо традиционных ФР остеопороза при ХОБЛ выявлены дополнительные факторы снижения костной массы и повышения риска переломов: учащение обострений и повышение активности ХОБЛ, назначение пероральных ГКС и увеличение дозы и длительности их применения. При появлении этих факторов пульмонологу необходимо оценить у пациента риск переломов с помощью калькулятора FRAX и при наличии неопределенного риска направить пациента на ДРА.

При обследовании грудной клетки пациента с помощью лучевых методов диагностики (стандартной рентгенографии, КТ, МРТ) обращать внимание на позвоночник с целью обнаружения асимптомных переломов позвонков.

Перечень контролируемых показателей состояния здоровья в рамках проведения ДН должен включать все параметры, соответствующие каждому заболеванию.

Особенности медикаментозной терапии остеопороза при ХОБЛ. При наличии остеопороза пациенты с ХОБЛ должны принимать антиостеопорозную терапию теми же препаратами, что и при первичном остеопорозе: бисфосфонатами, деносумабом, тирепаратидом. Возможно применение альфакальцидола в качестве как монотерапии, так и в сочетании с бисфосфонатами или деносумабом, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Все пациенты должны получать 500-1000 мг кальция в зависимости от его поступления с продуктами питания и 1000-2000 МЕ колекальциферола постоянно. Поскольку ХОБЛ часто сопровождается недостаточностью или дефицитом витамина Д необходимо использовать насыщающие дозы согласно КР.

Особенности реабилитации больных остеопорозом и ХОБЛ. Основой реабилитации дыхательной системы и опорно-двигательного аппарата являются персонализированные физические тренировки, которые зависят от степени тяжести ХОБЛ, наличия или отсутствия переломов и сопутствующих заболеваний. Рекомендуется сочетание упражнений на выносливость и силовой нагрузки: ходьба, упражнения на велоэргометре, упражнения с гантелями и эспандером¹³³. Снижение сатурации кислородом при физической нагрузке и во время выполнения упражнений может влиять на эффективность реабилитационных мероприятий. Поэтому для улучшения переносимости интенсивных упражнений иногда используют кислородную поддержку, хотя на сегодняшний день нет четких доказательств эффективности этого метода и требуются дополнительные исследовании [1416]. Помимо физических тренировок комплексная программа реабилитации должна включать коррекцию нутритивного статуса, психосоциальные и образовательные программы.

Иcходы. Неблагоприятные исходы остеопороза — переломы позвонков особенно важно предотвращать у пациентов с ХОБЛ, поскольку они могут привести к снижению ФЖЕЛ. Кроме того, остеопорозные переломы бедра у пациентов с ХОБЛ представляют большую опасность, чем переломы бедра у здоровых в остальном людей, из-за повышенного операционного риска у пациентов с ХОБЛ [1412].

Остеопороз и ХПН. Нарушения минерального обмена у пациентов с ХБП развиваются на поздних (III-V) стадиях и обнаруживаются у всех пациентов, нуждающихся в гемодиализе или перенесших трансплантацию почек [1417]. Частота остеопороза при ХБП в разных исследованиях варьирует от 2,24 до 31,3%, а остеопении от 33,3% до 81% (в среднем 45,9%). Начиная с III стадии заболевания способность при ХБП активно выделять фосфор снижается, что приводит к гиперфосфатемии, повышению уровня ФРФ23 и паратиреоидного гормона и уменьшению концентрации 1,25(ОН)2D. Активация катаболических процессов при длительной заместительной почечной терапии (ЗПТ) ХБП, нарушение нутритивного статуса, ограничение подвижности приводят к развитию саркопении, которая потенциирует потери костной массы, повышает риск переломов, особенно у пожилых людей. По сравнению с общей популяцией риск перелома проксимального отдела бедра возрастает в несколько раз. Переломы могут быть спровоцированы локальным повреждением кости, например амилоидозом, но основной причиной является потеря костной массы [1418]. Помимо традиционных ФР остеопороза и переломов были обнаружены специфичные для ХБП признаки. К ним относят:

— начало ХБП в детском и подростковом возрасте,

— гиперпаратиреоз,

— метаболический ацидоз,

— аменорея и гипогонадизм,

— хроническое воспаление,

— саркопения,

— диализный амилоидоз,

— диетические ограничения,

— продолжительность ЗПТ,

— ЛП (ГКС, антациды, содержащие алюминий, фосфатбиндеры).

Особенности диагностики при коморбидности остеопороза и ХБП. Диагностика остеопороза при ХБП осуществляется с помощью ДРА согласно критериям ВОЗ по следующим показаниям:

— наличие низкоэнергетического перелома независимо от стадии ХБП, возраста и пола пациента;

— пациенты с 1-2 стадией ХБП без указания на переломы в анамнезе направляются на ДРА на основании общепринятых для популяции показаний [1419][1420];

— пациенты с 3-5 стадиями ХБП с нарушениями кальций-фосфорного обмена и/или ФР остеопороза, если результаты повлияют на решение о терапии [1421];

— пациенты, готовящиеся или перенесшие операцию трансплантации почек с 1-5 стадией при выявлении ФР остеопороза, и поcледующего динамичеcкого наблюдения [1421].

При клиническом обследовании учитывается снижение роста на 4 см в течение жизни и на 2 см в течение последнего года, что позволяет подозревать наличие переломов позвонков и направить пациента на дополнительное исследование: стандартную рентгенографию, МРТ или быструю оценку состояния позвоночника в боковой проекции с помощью ДРА.

Использование программы TBS рекомендовано пациентам с 1-2 стадией ХБП. Нет данных об эффективности этого метода у более тяжелых пациентов.

Для оценки абсолютного риска переломов следует использовать FRAX на всех стадиях ХПБ.

Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и витамина Д для диагностики остеопороза при ХБП не применяются, однако выполняются перед началом лечения остеопороза и дальнейшем мониторинге.

Особенности ДН при коморбидности остеопороза и ХБП. Наблюдение за пациентами с ХБП не регламентируется Порядком проведения ДН за взрослыми (Приказ Минздрава России от 22.03.2022 № 168Н) и должно осуществляться врачом-нефрологом у пациентов с 4 и 5 (D и T) стадиями ХБП. При нахождении пациента на диализе он курируется врачом диализного центра и при необходимости консультируется другими специалистами.

Сроки повторного исследования ДРА для динамического наблюдения варьируют от 1 года о 3-х лет и определяются лечащим врачом в каждом конкретном случае. При осмотре пациента необходимо обращать внимание на изменение роста и при подозрении на переломы тел позвонков направлять на дополнительное обследование (стандартную рентгенографию, МРТ или быструю оценку состояния позвоночника в боковой проекции с помощью ДРА).

Частота повторного исследования общего кальция (с поправкой на альбумин), неорганического фосфора, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы зависит от стадии ХБП и чем выше стадия, тем чаще проводится мониторинг [1421].

Особенности медикаментозной терапии при коморбидности остеопороза и ХБП. Лечение больных ХБП с минеральными и костными нарушениями должно быть, в первую очередь, нацелено на поддержание нормального уровня кальция и фосфора в сыворотке крови, костного обмена и сохранение костной массы. Специфическая терапия антиостеопорозными препаратами назначается после заключении о невозможности коррекции метаболических изменений методами, разработанными для пациентов с ХБП (применение витамина Д и его метаболитов, фосфатбиндеров и кальцимиметиков) с учетом всех рисков и преимуществ.

Лечение пациентов с 1-2 стадией ХБП проводится согласно КР по остеопорозу¹³⁴ [1421]. При 3-4 стадиях ХБП и высоком риске переломов также можно лечить остеопороз согласно общепринятым рекомендациям при условии сохранения уровня паратиреоидного гормона в нормальных пределах. Независимо от стадии ХБП необходимо поддерживать уровень витамина Д в сыворотке крови в нормальных пределах и для этого ежедневное поступление холекальциферола должно составлять не менее 800 МЕ. При недостаточности или дефиците витамина Д проводится лечение насыщающими дозами, согласно КР "Остеопороз" Минздрава России, с последующим переходом на поддерживающие дозы. Взрослым пациентам с 3-5 стадиями ХБП, которым не проводится диализ, не рекомендуются активные метаболиты витамина Д (кальцитриол или альфакальццидол), и их применение рассматривают в случае вторичного гиперпаратиреоза¹³⁵. Пациентам с ХБП можно назначать все антиостеопорозные препараты, но в зависимости от стадии ХБП и фильтрационной функции почек. Бисфосфонаты могут назначаться пациентам с 1-2 стадиями болезни при снижении СКФ не ниже 35 мл/мин на 1,73 м². Небольшое количество клинических исследований по эффективности и безопасности бисфосфонатов при ХБП 4-5 степени не позволяют выработать определенные рекомендации и решение о назначении их принимается индивидуально и должно быть обосновано (например, профилактика потери костной массы после отмены терапии деносумабом) и подкреплено информированным согласием [1423]. Бисфосфонаты назначаются в тех же дозировках, что и при первичном остеопорозе.

Деносумаб является препаратом выбора при ХБП, поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Гипокальциемия — наиболее частый и серьезный побочный эффект деносумаба, для профилактики которого необходимо использовать адекватные дозы кальция и витамина Д. По принятии решения об отмене деносумаба рекомендовано перейти на прием бисфосфонатов для сохранения достигнутого эффекта.

Терипаратид используется при тяжелом остеопорозе, но противопоказан при тяжелой ХБП. Применение тирепаратида у пациенток с ХБП 4-5 стадии возможно индивидуально и только при исключении почечной остеодистрофии с высоким костным обменом.

Большинство препаратов для лечения остеопороза у лиц с нормальной функцией почек не были исследованы в РКИ для одобрения их применения при прогрессирующей ХБП и 4-5 стадий болезни. Поэтому назначение антиостеопорозных препаратов пациентам с терминальной стадией поражения почек следует рассматривать как применение off-label, должно быть обосновано и сопровождаться подпиcанием информированного согласия.

В настоящее время разработаны и применяются за рубежом новые ЛП (ромозосумаб, абалопаратид, ронакалерет) с анаболическим эффектом на костную ткань, которые возможно будут использоваться в лечении больных с поздними и терминальными стадиями ХПН и нарушением минерального обмена.

Особенности реабилитации. В реабилитации пациентов с поражением почек и потерей костной массы акцент делается на изменение образа жизни. Ограничение подвижности у пациентов с ХБП неизбежно приводит к ослаблению мышечной силы и в дальнейшем к потере костной массы и развитию остеопороза. Поэтому улучшения мышечной силы и баланса могут уменьшить вероятность падений и переломов. Необходимы занятия лечебной физкультурой и наиболее оптимальными являются упражнения с силовой нагрузкой. Однако пациентам с патологическими переломами тел позвонков следует избегать упражнений, оказывающих силовое воздействие на позвонки (например, подъем тяжестей перед собой, наклоны вбок, бег, прыжки, езда на лошади). Упражнения подбираются индивидуально.

Важную роль в реабилитации пациентов с ХБП играет питание, которое необходимо корректировать с учетом стадии заболевания. У пациентов с 1-2 стадией заболевания питание должно быть сбалансированным в отношении содержания белка, кальция фосфора и витаминов. При прогрессировании ХБП необходимо применять диету с меньшим содержанием белка, поскольку потребление 1,2 г белка и более в сутки может ухудшить функцию почек [1424]. Выбором диеты для пациентов с ХБП должен заниматься лечащий нефролог. У пациентов с 4-5 стадией ХБП может развиваться белковое и энергетичеcкое истощение, которые наряду с хроническим воспалением у больных с уремией могут приводить не только к потере костной массы, саркопении, но и повышать риск смерти [1425]. Повышение уровня фосфора в плазме крови пациентов с ХБП, особенно с терминальной стадией представляет проблему для клинициcтов и требует коррекции. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХБП необходимо ограничивать потребление фосфора до 800-1000 мг/сут. у пациентов с 3-5 стадией ХПБ. Основным источником фосфора являются продукты белкового происхождения и для сохранения достаточного поступления белка при одновременном ограничении потребления фосфора необходимо cоставлять рацион питания, частично заменяя белки животного происхождения на растительные, так как фосфор из последних хуже всасывается в ЖКТ. Рекомендуют избегать употребление продуктов с усилителями вкуса, содержащих фосфор. Диета должна обеспечивать достаточное поступление кальция (800-1200 мг/сут.). Для поддержания нормального уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ХБП следует учитывать несколько факторов: функцию почек, уровни гормонов, регулирующих костный обмен, использование витамина Д и потребление кальция из пищевых добавок.

Иcходы. Неблагоприятным исходом ХБП является нарастающая уремия, требующая ЗПТ (диализа). Продолжительность ЗПТ является независимым фактором, увеличивающим риск переломов. Трансплантация почки улучшает КЖ пациентов с ХБП, но часто становится причиной прогрессирования остеопороза и саркопении, тем самым увеличивая риск переломов [1419]. Использование цитостатитиков и ГКС после трансплантации почки также способствует потере МПК и увеличению риска переломов.

Остеопороз и НАЖБП. НАЖБП — состояние, при котором более 5% гепатоцитов аккумулирует жир, что происходит в отсутствие чрезмерного употребления алкоголя. НАЖБП морфологически характеризуется патологическим накоплением липидов в гепатоцитах (стеатоз), которое может сопровождаться развитием воспалительной реакции (неалкогольный стеатогепатит) и прогрессирующим фиброзом с последующей трансформацией в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. НАЖБП является многофакторным заболеванием со сложным патогенезом, включающим различные параллельные процессы, такие как инсулинорезистентность, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация иннантного иммунитета и микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов. Все эти процессы присутствуют в развитии остеопороза и повышают риск переломов. В результате прогрессирования НАЖБП и развития стеатогепатита снижается синтез 25-гидроксилазы (CYP2R1), что приводит к остеопорозу при НАЖБП достигает 45% [1426]. А переломы у лиц с НАЖБ встречаются в 2,5 раз чаще, чем у лиц того же возраста без НАЖБП [1204]. Низкая костная масса при НАЖБП зачастую сопровождается саркопенией — синдромом, характеризующимся генерализованной прогрессирующей потерей скелетной мышечной массы, силы и снижением физического функционирования. Механизмы влияния НАЖБП на МПК, качество и количество скелетной мускулатуры объясняются наличием и прогрессированием фиброза печени и/или наличием неалкогольного стеатогепатита, но остаются в значительной степени не изученными. Препараты для лечения стеатогепатита (глитазоны) способствуют снижению костной массы.

Особенности диагностики при коморбидности остеопороза и НАЖБП. У пациентов с НАЖБП рекомендуется определять 10-летний риск переломов (FRAX) у женщин и мужчин после 40 лет. При заполнении анкеты FRAX рекомендовано на вопрос, есть ли вторичный остеопороз, ответить "да".

Диагностика остеопороза при НАЖБП осуществляется у лиц старше 20 лет с помощью ДРА согласно критериям ВОЗ.

При клиническом осмотре учитываются нарушения осанки пациента в виде усиления грудного кифоза и уменьшение роста на 4 см в течение жизни или на 2 см за последний год в связи с подозрением на наличие остеопороза и переломов. При наличии подобных изменений пациента необходимо направить на дополнительные исследования: стандартную рентгенографию, МРТ или быструю оценку состояния позвоночника в боковой проекции с помощью ДРА.

Особенности ДН при коморбидности остеопороза и НАЖБП. Наблюдение за пациентами с НАЖБП не регламентируется Порядком проведения ДН за взрослыми (Приказ Минздрава России от 22.03.2022 № 168Н). Пациенты с НАЖБП должны находиться под наблюдением смежных специалистов (терапевты, гастроэнтерологи, эндокринологи, кардиологи, диетологи). Врачебные усилия должны быть направлены как на предотвращение прогрессирования НАЖБП и ее последствий (ухудшение фиброза, развитие гепатоцеллюлярной карциномы и других опухолей), так и на профилактику ассоциированных с НАЖБП метаболических заболеваний. Сроки повторного исследования ДРА для динамического наблюдения варьируют от 1 года до 3-х лет и определяются лечащим врачом в каждом конкретном случае. При осмотре пациента необходимо обращать внимание на изменение роста и при подозрении на переломы тел позвонков направлять на дополнительное обследование (стандартную рентгенографию, МРТ или быструю оценку состояния позвоночника в боковой проекции с помощью ДРА).

Особенности медикаментозной терапии при коморбидности остеопороза и НАЖБП. Лечение остеопороза у больных НАЖБП проводится согласно КР по остеопорозу Минздрава России независимо от состояния печени, наличия и выраженности фиброза. Все препараты, используемые для лечения остеопороза, не обладают гепатотоксичностью. Бисфосфонаты не матаболизируются в печени и элиминируются из организма через почки. Деносумаб, являясь человеческим моноклональным антителом к RANK, обнаруживается на поверхности стромальных клеток костного мозга и на активированных Т-клетках, но его взаимодействие с лигандом не оказывает заметного влияния на печень. Однако его участие в иммуноцитах предполагает развитие самовоспроизводящегося аутоиммунного состояния, такого как аутоиммунный гепатит. Однако в клинических исследованиях и в практической деятельности не были описаны подобные случаи. Периферический метаболизм паратиреоидного гормона происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией почками.

Особенности реабилитации при коморбидности остеопороза и НАЖБП. Принципы реабилитации пациентов с остеопорозом, протекающему в сочетании с НАЖБП не отличаются от восстановительных мероприятий при первичном остеопорозе и зависят от наличия или отсутствия осложнений — низкотравматичных переломов. Специфические меры реабилитации пациентов с НАЖБП отсутствуют. Помимо дозированной физической нагрузки и рационального питания с достаточным содержанием кальция, являющиеся основными компонентами реабилитации при остеопорозе, может быть рекомендовано санаторно-курортное лечение по профилю гастроэнтерология с применением физиотерапевтических процедур, отказ от употребления алкоголя.

Иcходы. Развитие фиброза при неалкогольном стеатогепатозе определяет его клинические исходы: примерно у 20% пациентов развивается цирроз и/или гепатоцеллюлярная карцинома, что служит основной причиной смерти этих пациентов. Переломы позвонков и бедра, происходящие на фоне прогрессирования фиброза печени, значительно снижают КЖ пациентов и способствуют ограничению подвижноcти, повышению МТ и увеличению преждевременной смертности.

Остеопороз и СД. СД рассматривается как коморбидное состояние по отношению к остеопорозу, но помимо этого является и этиологическим фактором, вызывающим снижение костной массы. Частота остеопороза при СД достигает в среднем 44%. В метаанализе было показано, что риск развития любых переломов более чем в 3 раза (RR: 3,16 (95% ДИ, 1,21-6.63) и перелома проксимального отдела бедра (RR: 3,78 (95% ДИ, 2,05-6,98) почти в 4 раза выше при СД1 [1427].

В другом метаанализе шанс перелома бедра при СД2 был повышен почти в 1,5 раза (ОR: 1,38 (1,2-1,6)) в сравнении с СД1 (ОR: 1,7 (1,3-2,2). Если при СД1 в развитии переломов играют роль как снижение костной массы, так и ухудшение ее качества [1428], то при СД2 обнаружен парадокс, который заключается в том, что МПК обычно выше чем в популяции, но при этом низкотравматичные переломы встречаются с частотой, сходной с постменопаузальным остеопорозом. Этот феномен связан с преимущественным ухудшением качества кости (повреждением микроархитектоники), а не с уменьшением количества костной массы [1429]. Кроме того, у пациентов с СД и переломами независимо от типа отмечался более высокий риск смерти, чем у лиц с переломами, но без СД [1430].

Патогенетические взаимодействия между СД и остеопорозом комплексные: как само заболевание влияет на костный метаболизм и прочность кости, так и антидиабетическая терапия. Также показана ассоциация между осложнениями диабета и развитием переломов. Дефицит инсулина оказывает прямое и косвенное воздействие на костную массу снижая численность и активность остеобластов с одной стороны, и повышая активность остеокластов посредством регулирующего действия ИРФ-1 с другой. Снижение функции остеобластов ведет к уменьшению синтеза коллагена и процесса костеобразования в целом. Увеличение активности остеокластов вызывает повышение костной резорбции. Недостаточная продукция инсулина способствует нарушениям образования активных метаболитов витамина Д с последующим ухудшением всасывания кальция в кишечнике, повышением активности паратгормона.

В патогенезе остеопороза при СД играет важную роль баланс адипоцитокинов. Уровень адипонектина, который оказывает антиатеросклеротическое и противовоспалительное действие, снижается при СД2, что приводит к ускорению костного обмена, а недостаточность лептина приводит к избыточному накоплению жировой ткани в костном мозге и усилению резорбции. Каскад описанных процессов приводит к развитию состояния, которое было названо профессором S. Ferrari "диабетопороз". Более того недавно инициированы исследования геномных ассоциаций (GWAS) для поиска общих генов, которые оказывают воздействие на восприимчивость как к СД, так и к остеопорозу.

У пациентов с СД помимо общих ФР остеопороза и переломов необходимо выявлять специфические факторы: 1) длительность диабета >5 лет, 2) HbA_1c >7%, 3) терапия диабета некоторыми сахароснижающими препаратами: тиазолидиндионы, ингибиторы иНГКТ-2 и канаглифлозин, 4) диабетическая микроангиопатия: периферическая и автономная нейропатия, ретинопатия и нефоропатия.

Особенности диагностики при коморбидности остеопороза и СД2 в клинической практике обусловлены повышенным риском низкотравматического перелома в отсутствии снижения МПК до данным ДРА. В связи с чем был предложен алгоритм оценки риска переломов у пациентов с СД2 (рисунок 15).

10-летний риск переломов (по шкале FRAX) рекомендуется определять у женщин и мужчин после 40 лет. При заполнении анкеты FRAX у пациентов с СД1 рекомендовано на вопрос, есть ли вторичный остеопороз, ответить "да". Поскольку СД2 пока не введен в калькулятор FRAX у этих пациентов рекомендовано отметить "да" для вопроса "есть ли ревматоидный артрит" или добавить 10 лет к реальному возрасту пациента и/или ввести значения TBS.

Поскольку МПК детерминирует только около 70% прочности кости и не определяет изменения костной ткани, связанные с нарушением микроархитектоники костной ткани, ДРА является малочувствительным методом диагностики остеопороза у пациентов с СД2. Для повышения чувствительности метода желательно исследование TBS, который можно использовать для оценки риска переломов в сочетании с калькулятором FRAX. Помимо ДРА для оценки костной ткани может использоваться количественная КТ высокого разрешения, с помощью которой можно оценивать микроархитектонику и геометрию кортикальных и трубчатых костей. В единичных исследованиях показана перспективность применения относительно нового метода радиочастотной ЭхоКГ мультиспектрометрии (REMS) в диагностике остеопороза у пожилых женщин с СД [1431][1432].

Риск переломов позвонков у пациентов с СД повышен независимо от показателей МПК¹³⁶ [1422][1434]. Для выявления компрессионных переломов тел позвонков рекомендовано проведение стандартной R-графии позвоночника грудного и поясничного отделов (Th4-L5) в боковой проекции у следующих категорий пациентов: 1) с болевым синдромом в спине, 2) пациентам с длительно некомпенсированным СД2 или на инсулинотерапии, 3) снижением роста на 4 см в течение жизни или на 2 см при регулярном медицинском контроле, 4) принимающим ГКС, 5) c диагностированными переломами другой локализации.

Исследование маркеров костного метаболизма (остеокальцина, СТХ-b crosslaps и P1NP для диагностики остеопороза не используются, но приобретает особую актуальность у больных с СD2, имеющим ухудшение микроархитектоники кости в отсутствие снижения МПК. Референсные значения маркеров у пациентов с СД не отличаются от таковых при первичном остеопорозе.

Особенности ДН при коморбидности остеопороза и СД. ДН за больными с инсулиннезависимым СД без осложнений осуществляется врачом-терапевтом и не реже чем 1 раз в год контролируются: вес (ИМТ), окружность талии, статус курения АД; ХС ЛНП, HbA_1c, СКФ, ЭКГ. Должен проводиться осмотр офтальмолога не реже 1 раза в год. У пациентов без установленного остеопороза желательно ежегодно оценивать риск переломов с помощью FRAX, а у пациентов с остеопорозом проводить ДРА с использованием TBS и стандартную рентгенографию или ДРА (программа Vertebral fracture assessment — VFA) для выявления компрессионных переломов тел позвонков.

Особенности медикаментозной терапии остеопороза у пациентов с СД2. Мерами, предупреждающими развитие остеопороза при СД, являются адекватный гликемический контроль и предупреждение осложнений СД, а также использование антидиабетических препаратов, не влияющих негативно на костную ткань. Лечение остеопороза у пациентов с СД проводится по тем же принципам, что и в общей популяции¹³⁷. В настоящее время признаны эффективными у пациентов с СД все антиостеопорозные препараты: бисфосфонаты, деносумаб, ранелат стронция, тирепаратид, ромозосумаб. Причем у всех препаратов выявлены дополнительные эффекты: 1) бисфосфонаты снижают риска развития диабета в среднем через 42 мес. в сравнении с контрольной группой. Причем, чем дольше принимали бисфосфонаты, тем ниже был риск переломов [1435]; деносумаб уменьшает выраженность инсулинорезистентности, незначительно снижет уровень гликемии у женщин в постменопаузе, не получающих сахароснижающую терапию, и имеет преимущество перед другими препаратами [1436]; терипаратид повышает костеобразоание, которое преимущественно страдает при СД в отличие от постменопаузального остеопороза, сопровождающегося резорбцией кости [1437].

При лечении СД2 в сочетании с остеопорозом предпочтение отдавать метформину, сульфонилмочевине, АрГПП-1, иДПП-4, и не использовать тиазолидиндионы, иНГКТ-2, которые способствуют снижению костной массы.

Особенности реабилитации больных при коморбидности остеопороза и СД. Рациональная диета и физическая нагрузка являются основными мерами как в профилактике, так и реабилитации этих заболеваний. Изменение образа жизни наряду с отказом от курения и алкоголя должно сопровождаться умеренным снижением МТ, но и предупреждением саркопении и саркопенического ожирения, которые выступают дополнительными факторами риска падений. Важная роль отводится обучающим программам с акцентом на отработку практических навыков по самоконтролю глюкозы крови и техники инъекций инсулина.

Пациентам с патологическими переломами тел позвонков следует избегать поднятия тяжелого веса, а также выполнения упражнений, оказывающих силовое воздействие на позвонки (например, бег, прыжки, езда на лошади).

У пациентов пожилого возраста с тяжелым кифозом, дискомфортом в спине, и нестабильностью походки, план физической реабилитации должен фокусироваться на упражнениях без дополнительного отягощения, укрепления мышечного корсета спины и тренировки равновесия. Важным также может быть использование ортопедических приспособлений (ортезы, трости, ходунки), особенно при развитии диабетической стопы что способно уменьшить дискомфорт, предотвратить падения и переломы и повысить КЖ. Наиболее оптимальным являются занятия под контролем опытного специалиста по лечебной физкультуре. Физиотерапия, например, электромиостимуляция, также может являться важным компонентом реабилитации после перелома. Эти же мероприятия целесообразно рассматривать для лиц с установленным остеопорозом, высоким риском перелома, однако без перелома в анамнезе¹³⁸.

Специфической медицинской реабилитации пациентам с СД 2 не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с СД 2 могут быть включены занятия с медицинским психологом, социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников.

Рекомендуется рассмотреть возможность санаторно-курортного лечения пациенту с СД 2 в отсутствие значимой метаболической декомпенсации и без выраженных стадий осложнений (синдром диабетической стопы, ХБП С5, пролиферативная диабетическая ретинопатия) для улучшения общего состояния здоровья¹³⁹.

Исходы. Неблагоприятные исходы диабета — микрососудистые осложнения приводят к изменению микроструктуры костей и увеличению риска переломов. Показано, что диабет является предиктором повышенного риска смертности после переломов среди пациентов с переломами бедра [1438].

Остеопороз с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями. Остеопороз одно из наиболее частых коморбидных состояний при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, среди которых ревматоидный артрит, спондилоартриты, включая псориатический артрит, а также системные заболевания соединительной ткани такие, как системная красная волчанка, системная склеродермия, и системные васкулиты. В то же время риск остеопороза повышен и при других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, распространенность которых очень незначительна.

В основе патогенеза остеопороза при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях лежат избыточная потеря костной ткани, приводящая к дефициту костной массы и нарушению микроархитектоники, и неадекватное увеличение костеобразования в ответ на возросшее костное разрушение, что в первую очередь связано с воспалительным процессом, обусловленным высвобождением провоспалительных цитокинов (ФНО-α, RANKL, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-23). Кроме того, ограничение физической активности, прием ЛП, в частности, ГКС, гормональные нарушения, поражение почек, ограничение инсоляции, приводящей к дефициту витамина Д, а также возраст, семейный анамнез, образ жизни и ИМТ — это те факторы, которые способствуют развитию остеопороза и переломов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями. Риск остеопороза ассоциируется с длительностью и тяжестью течения иммуновоспалительных ревматических заболеваний, продолжительностью лечения и дозой ГКС [1439][1440].

Частота остеопороза при ревматоидном артрите варьирует от 30 до 50%, при этом она выше среди женщин в постменопаузе, а также зависит от тяжести и длительности заболевания [1441-1443]. По данным Российского многоцентрового исследования частота остеопороза у женщин в постменопаузе с ревматоидным артритом составляла 59%, а у пациенток в пременопаузе — 31%; частота переломов — 39,8% [1444][1445]. Наиболее частыми были переломы позвонков, на долю которых приходилось 62% от всех произошедших переломов [1446]. Представленный метаанализ 13 исследований продемонстрировал, что риск переломов у пациентов с ревматоидным артритом превышает таковой среди здоровых лиц почти в 2 раза, независимо от пола больного, при этом риск переломов позвонков повышен почти в 3 раза, а переломов проксимального отдела бедра — почти в 2,5 раза [1447]. Частота переломов у пациентов, принимающих пероральные ГКС длительно (3 и более месяцев), была в 2 раза выше, чем среди больных, не получавших их [1448].

Остеопороз и ревматоидный артрит. В развитии остеопороза при ревматоидном артрите играют роль не только перечисленные ранее факторы, но и повышенная секреция антител, прежде всего антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), которые могут приводить к активации остеокластогенеза как за счет прямого действия, связываясь с цитруллинированными белками на клеточной поверхности преостеокластов и тем самым усиливая их дифференцировку в зрелые остеокласты, так и через активацию иммунных клеток с последующим высвобождением провоспалительных остеокластогенных цитокинов [1449]. В проведенных исследованиях у АЦЦП-позитивных пациентов с ревматоидным артритом была показана отрицательная корреляция между уровнем АЦЦП и МПК в шейке бедра и позвоночнике, а также более выраженная деструкциия суставов и околосуставной остеопороз по сравнению с АЦЦП-негативным контролем [1440-1452]. Кроме того, была продемонстрирована роль нейтрализующих антител к остеопротегерину в костном обмене. Антитела связываются с остеопротегерином, вследствие чего увеличивается относительно свободная концентрация RANKL, что приводит к усилению остеокластогенеза. Так, у пациентов с ревматоидным артритом выявлена ассоциация между уровнем антител к остеопротегерину и маркером костной резорбции С-терминальным телопептидом коллагена I типа (СТХ), повышение уровня которого связано с увеличением резорбции кости [1453]. При ревматоидном артрите поражается как трабекулярная, так и кортикальная кость, приводя к снижению механической прочности и увеличению риска переломов.

Остеопороз и спондилоартриты, псориатический артрит. Спондилоартриты, включая псориатический артрит, также относятся к заболеваниям, при которых повышен риск остеопороза. Воспаление в позвоночнике при спондилоартрите может приводить к локальной потере костной массы с повышенным риском переломов, особенно в местах с отеком костного мозга/оститом [1454]. Другим фактором, напрямую связанным с остеопорозом и одновременно с воспалением позвоночника, является Dkk-1, ингибитор Wnt-сигнального пути, концентрация которого коррелировала с уровнем С-реактивного белка [1455][1456]. Кроме того, в развитии остеопороза, кроме традиционных ФР, может играть роль и генетическая предрасположенность, связанная с носительством HLA B27, дисрегуляция системы RANKL/RANK/остеопротегерин с более высокой экспрессией внутриклеточного RANKL в CD4+ и CD8+ Т-клетках и наличием антител к остеопротегерину [1440].

По данным различных исследований частота остеопороза среди пациентов с спондилоартритом колеблется от 11,7 до 34,4%, при этом остеопороз в позвоночнике диагностировался у 11,6-19,1%, а в шейке бедра — у 6,4-16,8% больных. Частота переломов разнилась от 11 до 24,6% [1457]. Несмотря на образование синдесмофитов и анкилозирование позвоночного столба риск перелома позвонка у таких пациентов увеличен в 7 раз, при этом большинство переломов происходит в области грудных позвонков [1458][1459]. Факторами, ассоциированными с переломами при спондилоартрите, были возраст, длительность и активность заболевания [1459].

Кроме того, было продемонстрировано, что риск переломов бедра так же повышен в 1,5 раза и они происходят в значимо более молодом возрасте по сравнению с лицами без ревматических заболеваний [1460].

По данным различных исследований, частота сниженной МПК при псориатическом артрите варьировала от 1,4 до 68,8% в зависимости от области измерения, пола больных и фертильности у женщин, а частота переломов — от 12 до 40% [1461]. ФР остеопороза при псориатическом артрите являются возраст, высокая активность заболевания, поражение тазобедренных суставов [1462]. В представленном систематическом обзоре было продемонстрировано увеличение риска переломов у пациентов с псориатическим артритом, при этом переломы фиксировались и у лиц с нормальной МПК и без наличия высокого риска остеопороза [1463].

Остеопороз, системная красная волчанка, системные васкулиты. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах также наблюдается увеличение риска остеопороза и переломов. Так, при системной красной волчанке частота остеопороза колеблется от 1,4 до 68%, а остеопении — от 25 до 75% в зависимости от исследуемой популяции, возраста пациентов, проводимого лечения, поражения внутренних органов и других факторов, при этом переломы могут возникать при нормальной МПК [1464]. По данным отечественного исследования частота низкой МПК составила 45,3%, частота переломов позвонков — 46,5%, а переломов периферических костей — 33,7% [1465]. Риск переломов у пациентов с системной красной волчанкой в 2 раза, а у больных с волчаночным нефритом — в 3 раза выше по сравнению со здоровыми лицами, при этом наиболее высок риск для переломов позвонков [1466]. Патогенез остеопороза при системной красной волчанке мультифакториален и включает как традиционные ФР, так и связанные с системным воспалением и активацией провоспалительных цитокинов. Кроме того, считается, что ЛНП, уровень которых может быть повышен при системной красной волчанке, играют роль в активации Т-клеток, индукции RANKL и ФНО-α, а также в уменьшении образования остеобластов [1467]. Данных о роли аутоантител в регуляции костного метаболизма при системной красной волчанке очень мало, в одной из работ была показана связь между уровнем АТ к цитоплазматическому антигену SSA(RO) и МПК проксимального отдела бедра [1468]. У пациентов с системной красной волчанкой выявлена негативная корреляция между уровнем остеокальцина (маркер костеобразования) и активностью заболевания, а низкий уровень С4 комплемента (показатель активности заболевания) был предиктором низкой МПК в поясничном отделе позвоночника [1469, 1470]. Кроме того, продемонстрирована связь между высокой частотой обострений заболевания и повышенной потерей костной массы при системной красной волчанке [1471]. Важен вклад гиповитаминоза Д в состояние костной ткани и активность заболевания [1472]. Волчаночный нефрит присутствует у 75% пациентов, увеличивая риск вторичного гиперпаратиреоза, приводя к повышенной резорбции кости [1473]. Возможно усугубление состояния костной ткани на фоне лекарственной терапии, в первую очередь ГКС. Еще одним негативным фактором является сниженный уровень андрогенов на фоне повышенной концентрации эстрогенов, что может влиять на костный метаболизм сильнее, чем относительно высокие уровни эстрогенов [1474].

Остеопороз и системная склеродермия. Системная склеродермия — заболевание соединительной ткани, характеризующееся фиброзом тканей и поражением микрососудистого русла, также ассоциируется с повышенным риском остеопороза и переломов. По данным ФГБНУ "НИИР им. В. А. Насоновой" частота остеопороза у женщин в постменопаузе с системной склеродермией составила 45,5%, а частота переломов — 37,3%, среди которых на долю позвонков приходилась половина. Среди мужчин частота остеопороза составила 23%, а частота переломов — 34,6%, при этом 78% из них были позвоночные [1475]. Большинство переломов фиксируется в грудном отделе позвоночника, но не было выявлено их влияния на функцию легких [1476].

Дополнительными ФР остеопороз при системной склеродермии являются диффузная форма заболевания, поражение внутренних органов, в том числе легких, длительность заболевания, мальабсорбция и низкий ИМТ, преждевременная недостаточность яичников, связанная с назначением циклофосфамида, гипотиреоз, гиповитаминоз Д, а также системным приемом ГКС [1440].

При системных васкулитах остеопороз может возникать на фоне активности заболевания или при лечении высокими дозами ГКС. Так, при АНЦА-ассоциированном васкулите остеопороз и остеопения выявлялись у 92% женщин в постменопаузе, 64% фертильных женщин и 71% мужчин, получавших лечение ГКС. В исследовании по изучению риска переломов при гигантоклеточном артериите было показано, что он увеличен на 67% по сравнению с популяционным контролем, при этом наиболее часто выявлялись переломы позвонков. Риск переломов был выше среди пациентов, получавших более высокие дозы ГКС [1440].

Диагностика коморбидности остеопороза с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями. Для диагностики остеопороза при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях также, как и при первичном остеопорозе, следует выявить наличие хотя бы одного из следующих признаков:

— низкоэнергетические переломы, произошедшие на фоне заболевания, приема ГКС или в возрасте после 40 лет;

— низкая МПК, измеренная с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциомерии;

— высокий 10-летний риск переломов по алгоритму FRAX у женщин после 40 лет в постменопаузе и мужчин старше 50 лет.

Наличие низкоэнергетических переломов позволяет поставить диагноз остеопороза у пациента иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями без денситометрического подтверждения при исключении всех других возможных причин. В тоже время переломы позвонков часто у больных с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, как и в популяции, остаются не диагностированными.

При жалобах на боль в спине, наличии кифоза позвоночника, уменьшении роста на 2 см и более за последние 1-3 года или на 4 см по сравнению с 25-летним возрастом, при низкой МПК, особенно среди пациентов получающих ГКС, необходимо проводить рентгенографию позвоночника в 2-х проекциях с последующим морфометрическим анализом высот позвонков на боковом снимке. Возможно проведение морфометрии позвоночника с помощью специальной программы на рентгеновских денситометрах (Instant Vertebra Assessment — IVA или Fracture Vertebra Assessment — FVA), однако для пациентов с анкилозирующим спондилитом ее результаты могут быть не информативны в связи с выраженной оссификацией позвоночного столба и невозможностью выделения отдельных позвонков.

Денситометрическое обследование позволяет оценить МПК в поясничном отделе позвоночника (L1-L4), шейке бедренной кости и в проксимальном отделе бедра в целом. Для постановки диагноза и назначения лечения используются критерии ВОЗ: Т-критерий ≤-2,5 SD для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, а для лиц, получающих ГКС более 3-х месяцев, Т-критерий <-1,5 SD. Для женщин фертильного возраста и мужчин моложе 50 лет оценка МПК проводится по Z-критерию, для диагностики низкой МПК он должен быть <-2 SD независимо от приема ГКС, при этом решение о начале антиостеопорозной терапии принимается индивидуально на основе анализа наличия других факторов, влияющих на риск возникновения переломов.

Следует помнить, что при спондилоартритах возможно завышение показателей МПК, связанное с оссификацией позвоночника, поэтому проведение денситометрического обследования в L1-L4 у этих пациентов часто не информативно, однако отдельные денситометры снабжены программой расчета TBS, который может помочь в определении риска перелома у конкретного больного.

Еще один критерий для постановки диагноза остеопороза — высокая 10-летняя вероятность переломов, рассчитанная по алгоритму FRAX, который применяется только у женщин старше 40 лет в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше. Ревматоидный артрит и прием ГКС более 3-х мес. являются независимыми ФР, включенными в данный калькулятор, в то время как другие иммуновоспалительные ревматические заболевания не учитываются, если пациенты не принимают ГКС. При иммуновоспалительных ревматических заболеваниях алгоритм FRAX, как и при первичном остеопорозе, недооценивает риск переломов у мужчин, даже у лиц, страдающих ревматоидным артритом. У лиц, принимающих высокие дозы ГКС (≥7,5 мг/сут.), следует использовать коэффициент пересчета, который равен для основных остеопоротических переломов 1,15.

Особенности ДН пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями включают:

— контроль основного заболевания, подавление локального и системного воспаления с использованием противоревматических препаратов;

— оценка наличия ФР остеопороза, рекомендации по изменению образа жизни;

— оценка суточной дозы принимаемых ГКС, при возможности ее снижать до минимальной эффективной вплоть до полной отмены. Использовать альтернативных способов введения ГКС, прием других иммуносупрессоров с целью снижения активности основного заболевания;

— оценка риска переломов по алгоритму FRAX проводится ежегодно при появлении новых ФР у женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше. Например, пациент начинает прием ГКС, длительность которого 3 и более месяца, что требует перерасчета 10-летней вероятности переломов;

— оценка риска падений и проведение диагностических тестов ("Встань и иди", "Встать со стула без помощи рук", "Тандем тест") ежегодно;

— измерение роста ежегодно для раннего выявления его снижения и последующего направления на рентгенографию в боковой проекции или проведение IVA/FVA;

— денситометрия 1 раз в год у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет; у молодых мужчин и фертильных женщин, получающих терапию ГКС. При наличии программного обеспечения "TBS Insight" необходимо оценивать трабекулярный костный индекс для выявления лиц с высоким риском переломов;

— оценка уровня 25(ОН)D и паратгормона, особенно у пациентов, получающих ГКС.

Особенности медикаментозной терапии остеопороза у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями:

— все пациенты должны получать 500-1000 мг кальция в зависимости от его поступления с продуктами питания и 800-2000 МЕ колекальциферола постоянно. При выявлении дефицита или недостаточности витамина Д рекомендуется сначала провести насыщение, а затем перейти на поддерживающую дозу.

— при выявлении низкоэнергетических переломов и/или остеопороза при денситометрии и/или высокого риска переломов по FRAX у женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше необходимо противоостеопоротическое лечение теми же препаратами, что и при первичном остеопорозе.

— при сопутствующем глюкокортикоидном остеопорозе применяется золедроновая кислота или деносумаб. При наличии тяжелого остеопороза с переломами позвонков лечение можно начать с терипаратида. Возможно применение альфакальцидола в качестве как монотерапии, так и в сочетании с бисфосфонатами или деносумабом, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

— фертильные женщины, у которых начато противоостеопоротическое лечение по поводу глюкокортикоидного остеопороза, должны использовать контрацептивы, так как потенциально эти препараты могут негативно влиять на плод.

— оценивать приверженность лечению противоостеопоротическими препаратами, особенно при назначении пероральных бисфосфонатов.

Особенности реабилитации больных остеопорозом при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

— ношение ортезов при переломах позвонков, боли в спине, возникающей на фоне осевой нагрузки.

— лечебная физкультура, умеренные силовые нагрузки для укрепления мышечного корсета.

Исходы. Неблагоприятными исходами остеопороза являются низкоэнергетические переломы, на фоне которых снижается функциональный статус и КЖ пациентов, повышается летальность. Так, было показано, что переломы занимают второе место по влиянию на функциональный статус и КЖ и третье место — на летальность среди основных коморбидных заболеваниях при ревматоидном артрите [1477].

5.2. Подагра и коморбидность

Наиболее частые варианты коморбидности при подагре. Подагра является наиболее частой причиной артрита в мире при сохраняющейся в последние десятилетия растущей заболеваемости и распространённости [1478], при которой риск ССЗ выше популяционного¹⁴⁰ [1479]. Вклад подагры в генез ССЗ не ограничивается ГУ и может быть связан с сопутствующей высокой активностью ксантиноксидазы, индуцирующей продукцию активных форм кислорода, и, подавляя синтез оксида азота, способствующей повреждению эндотелия [1480], а также, с системным хроническим микрокристаллическим воспалением [1481]. Уже первое крупное проспективное РКИ с участием 12 866 мужчин показало, что подагра даже независимо от ГУ является ФР острого ИМ (OR 1,26 (95% ДИ 1,14-1,40) [1482]. Анализ смертности у пациентов с подагрой и асимптоматической ГУ Тайваньского национального регистра показал HR смерти от любой причины у пациентов с подагрой в сравнении с популяцией с нормоурикемией равным 1,46 (95% ДИ: 1,12,-1,91), при асимптоматической ГУ — 1,07 (95% ДИ: 0,94,-1,22). Для смертности от ССЗ при подагре этот показатель был равен 1,97 (95% ДИ: 1,08, 3,59), для асимптоматической ГУ — 1,08 (95% ДИ 0,78, 1,51) [1483].

Подагра и ССЗ. Среди механизмов влияния подагры на риск ССЗ, поражение почек и СД2, помимо связанной с ГУ, АГ и эндотелиальной дисфункцией, — повышенное содержание окисленных ЛНП, дислипидемия и острое и/или хроническое воспаление, прямое повреждающее действие кристаллов на стенки сосудов [1484][1485]. Хроническое микрокристаллическое воспаление, свойственное подагре, отождествляется с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, прежде всего, ИЛ-1, играющего ключевую роль в генезе атеросклероза [1486]. Именно воспаление приводит к развитию окислительного стресса и совместно с активацией ксантиноксидазы, способствует образованию свободных радикалов, которые, в свою очередь, приводят к окислению ЛНП, развитию и прогрессии атеросклероза [1487][1488].

Подагра может увеличивать риск ишемического инсульта и атеросклеротического поражения периферических сосудов, а также связана с аортальным стенозом [1489][1490]. Кумулятивная частота мерцательной аритмии при подагре в 2,5 раза выше (7,42% (95% ДИ 7,18-7,66)), чем в популяции (2,83% (95% ДИ 2,67-2,98)) (анализ базы данных Великобритании: 45 378 пациентов с подагрой и столько же — сопоставимый по основным параметрам контроль). Показатели общей и сердечно-сосудистой смертности при подагре намного выше популяционных значений, а одна из причин этого — недостаточное внимание к сопутствующим заболеваниям, вероятность обнаружения которых при подагре крайне высока [1491][1492].

Подагра и обменно-эндокринные заболевания. Так, вероятность наличия СД2 у пациентов с подагрой трехкратно превышает таковую в популяции (33,1%, 95% ДИ 28,8-41,4 и 10,8%, 95% ДИ 9,9-11,8, соответственно) [1493]. Популяционные данные продемонстрировали, что АГ имеют 74% больных подагрой [1478].

Подагра и хроническая болезнь почек. Метаанализ, включивший 7 крупных исследований, показал, что подагра ассоциируется с существенным риском развития ХБП в сравнении с популяцией: для ХБП ≥III стадии (OR 2,41 (95% ДИ 1,86-3,11)) и нефролитиаза (OR 1,77 (95% ДИ 1,43-2,19)). Распространенность ХБП ≥III стадии при подагре составила 24% (95% ДИ 19-28), нефролитиаза — 14% (95% ДИ 12-17) [1494]. Известно, что вероятность развития АС, общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с подагрой в сочетании с ХБП выше популяционной: 5-летняя выживаемость больных подагрой с ХБП и без нее существенно различалась как в группе пациентов 55 лет и старше HR 1,50; 95% ДИ 1,37-1,65), так и в группе пациентов моложе 55 лет (HR 1,65; 95% ДИ 1,01-2,71) [1491][1495].

У пациентов с подагрой выявляются чаще все компоненты МС и все его компоненты [1496]. В частности, гипертриглицеридемия выявляется у 53,7% больных (95% ДИ 42,9-64,4), что без малого вдвое больше, чем при отсутствии подагры — 27,9% (95% ДИ 25,5-30,3); различия показаны и для повышенного уровня ХС ЛНП: у 47,4% (95% ДИ 37,2-57,6) при подагре и у 36,6% (95% ДИ 34,1-39,1) в её отсутствии.

Исходя из высокого риска ССЗ у лиц с воспалительными заболеваниями, в том числе, у пациентов с подагрой, экспертным комитетом при Европейском альянсе ассоциаций ревматологов (EULAR) были сформулированы рекомендации по управлению ССР при ревматических заболеваниях [1497]. Данные рекомендации предполагают, в том числе, необходимость тщательной оценки традиционных факторов ССР у пациентов с подагрой.

Особенности диагностики больных с подагрой и коморбидностью. Несмотря на доказанную ассоциацию подагры с атеросклерозом, риском ССЗ, высокую коморбидность, общую и сердечно-сосудистую смертность, исследований, в которых изучалась бы точность прогностических моделей ССЗ у пациентов с подагрой не проводилось.

Окончательно неясно, в какой степени повышенный риск ССЗ при подагре обусловлен повышенной распространенностью традиционных или специфических для заболевания ФР. Учитывая данный факт, рекомендовано использовать общепринятые инструменты сердечно-сосудистого прогнозирования для населения в целом: Framingham Risk Score (FRS), QRISK3 или SCORE [1497]. Тем не менее, шкалы, в которых учитывается наличие хронического системного воспаления (сывороточный уровень С-реактивного белка), например Reynolds Risk Score (RRS), предсказывают намного больший ССР, чем перечисленные выше шкалы и исследование возможности практического использования подобных прогностических моделей представляется перспективным [1498]. Кроме того, примерно в половине случаев, когда риск, оцененный по шкалам SCORE и FHS не соответствует очень высокому, УЗИ каротидных артерий выявляла наличие явных признаков атеросклероза, отождествляющихся с очень высоким риском ССЗ [1499].

Таким образом, целесообразно проведение комплексной диагностики отдельных сопутствующих подагре заболеваний вне зависимости показателей прогностических моделей ССР с целью максимально раннего выявления болезней и обменных нарушений, ассоциирующихся с риском атеросклероза и ССЗ.

Так, у всех пациентов с подагрой, независимо от тяжести заболевания, возраста и пола рекомендовано выявление ФР сопутствующих заболеваний с диагнозом подагры, включая ожирение, гипергликемию, гиперлипидемию, АГ, заболевания почек, ССЗ:

— сбор сведений о наличии семейного анамнеза подагры, СД, ССЗ.

— сбор анамнестических данных о наличии ожирения, ССЗ, ХБП, АГ.

— получение информации об образе жизни (курение, потребление алкоголя, физическая активность, особенности питания).

— исследование сывороточного уровня МК в крови, в том числе, не реже 1 раза в 6 мес. после достижения целевого уровня МК в крови (<360 мкмоль/л).

— определение ИМТ (в кг/м²) для выявления избыточной МТ /ожирения.

— измерение АД на каждом амбулаторном приёме.

— для выявления нарушений углеводного обмена (НТГ, СД2) исследование уровня глюкозы натощак и HbA_1c в крови; ПГТТ в сомнительных случаях для уточнения диагноза СД2.

— проводить общий (клинический) анализ мочи, учитывая высокий риск развития ассоциированных с подагрой и сопутствующими заболеваниями патологии почек.

— для выявления нарушения функции почек исследование уровня креатинина в крови и расчет СКФ по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), в мл/мин/1,73 м² в специальных калькуляторах.

— УЗИ почек с целью оценки размеров, структуры почек и наличия нефролитиаза.

— исследование уровня общего ХС, ХС ЛНП и ЛВП, а также триглицеридов в крови.

— ЭКГ не реже 1 раза в год.

— ЭхоКГ при подозрении на наличие ХСН, поражения сердца, связанных с атеросклерозом.

— при наличии умеренного или высокого суммарного ССР (независимо от используемой методики оценки) проведение ультразвуковой допплерографии сонных артерий.

Особенности ДН больных с подагрой и коморбидностью. ДП пациентов с подагрой не регламентировано. Регулярный врачебный контроль необходим вплоть до достижения стойкой ремиссии подагры, которая включает в себя комбинацию всех нижеперечисленных показателей [1500]:

— общая оценка больным подагрой активности заболевания <2 баллов по 10-балльной шкале.

— отсутствие приступов артрита.

— боль из-за подагры <2 баллов по 10-балльной шкале.

— отсутствие тофусов (очаговое скопление кристаллов уратов в тканях).

— сывороточный уровень МК <360 мкмоль/л.

Оценка риска развития ССЗ, в соответствии с Приказом Минздрава России от 27.04.2021 № 404н "Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения" должна проводиться ежегодно.

Особенности медикаментозной терапии подагры у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

— С целью снижения риска развития ССЗ, ХБП и обменных нарушений всем пациентам с подагрой необходимо, при отсутствии противопоказаний, назначение уратснижающих препаратов в дозах, необходимых для поддержания сывороточного уровня МК <360 мкмоль/л, сразу после установки диагноза подагры, независимо от частоты приступов артрита и длительности заболевания.

— Пациентам с наличием серьёзных ССЗ (например, перенесенный ранее ИМ, ОНМК, или нестабильная стенокардия) предпочтительно назначение аллопуринола, тогда как при ХБП ≥3-4 стадии — фебуксостата.

— В первые месяцы (в среднем, 6 мес.) приёма уратснижающих препаратов целесообразно назначение симптоматической противовоспалительной терапии, препаратом выбора, учитывая благоприятное влияние на риск развития ССЗ следует отдавать низким дозам колхицина.

— При купировании острого приступа артрита у пациентов с наличием ССЗ, высокого риска их развития нужно отдавать предпочтение колхицину; у пациентов с выраженным снижением СКФ — ГКС.

— Следует по возможности избегать применения тиазидных и петлевых диуретиков из-за их негативного влияния на уровень МК в крови.

— При терапии АГ предпочтение следует отдавать лозартану и АК.

— Назначение статинов необходимо проводить в соответствии с общими принципами, предпочтение отдавать аторвастатину и розувастатину, учитывая небольшой уратснижающий эффект.

— Препаратами выбора при терапии СД 2 у пациентов с подагрой следует считать метформин и иНГЛТ-2.

— Применение низких доз аспирина для первичной профилактики ССЗ не рекомендуется.

Особенности реабилитации больных подагрой у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Методы реабилитации пациентов с подагрой не разработаны, однако могут быть полезны образовательные программы, задача которых состоит в объяснении пациентам цели терапии подагры, заключающейся в возможности полного контроля над заболеванием и снижении риска развития и прогрессии сопутствующих заболеваний.

Исходы. Исход подагры при адекватном лечении благоприятный — достижение полной, стойкой медикаментозной ремиссии возможно у большей части больных. Неблагоприятные исходы заболевания связаны, в основном, с высоким риском общей и сердечно-сосудистой смертности.

5.3. Остеоартрит и коморбидность

Наиболее частые варианты коморбидности при ОА. ОА представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание, которое занимает 12-е место среди 359 специфических диагнозов, обуславливающих инвалидность [176][1382]. Кроме того, уже давно было обнаружено, что ОА связан с более высокой смертностью от всех причин, чем в общей популяции [1501]. Распространенность сопутствующих заболеваний у людей с ОА составляет 67%, что примерно на 20% выше, чем у лиц без ОА того же возраста и пола и наиболее частой сопутствующей патологией является инсульт, МС и язвенная болезнь [1502].

Исторически ОА считался дегенеративной болезнью, связанной с возрастом и "износом" суставов, однако относительно недавние исследования показали, что это сложное гетерогенное заболевание с множеством генетических, конституциональных и экологических ФР, в основе которого лежит низкоинтенсивное воспаление, а ФР ОА, в свою очередь, могут увеличивать риски развития других хронических состояний [1503].

ОА и ожирение. Рост заболеваемости ОА связан как с увеличением продолжительности жизни населения, процессами старения популяции, так и с существенным ростом распространенности ожирения [1504]. Ожирение является ведущим ФР развития ОА. В ряде крупномасштабных исследований было показано, что у женщин с ИМТ 30-35 кг/м² риск развития ОА коленных суставов был выше в 4-8 раз чем при нормальных значениях ИМТ [1505][1506].

Влияние ожирения на клиническое течение ОА установлено как в отечественных, так и зарубежных исследованиях. Так, отечественными авторами продемонстрировано, что у пациентов с ожирением хуже показатели боли, скованности, функциональной недостаточности по индексу WOMAC по сравнению с пациентами с нормальной МТ (p<0,05) [1507]. В исследовании, проведенном в Австралии, показано, что повышение МТ более чем на 5% в течение 2-х лет сопровождалось ухудшением всех компонентов индекса WOMAC: боль увеличилась в среднем на 27,1 мм, скованность на 18,4 мм и функциональная недостаточность на 99,3 мм [1508]. Таким образом, при ожирении ОА протекает в более тяжелой форме, характеризуется высокой интенсивностью болей в суставах, быстрыми прогрессирующими нарушениями их функций, развитием нетрудоспособности, приводящие к эндопротезированию, что способствует увеличению затрат на лечение ОА и увеличивает экономическую нагрузку не здравоохранение [1509].

Патогенетические взаимосвязи ОА и ожирения достаточно сложны. Жировая ткань представляет собой орган, выполняющий эндокринную, метаболическую и иммуно-регуляторную функции. Жировая ткань является источником множества биоактивных пептидов, иммунных клеток и медиаторов воспаления, называемых "адипокины". На сегодняшний день описано около сотни адипокинов, которые синтезируются гипертрофированными адипоцитами белой жировой ткани при ожирении. Адипокины оказывают мощное модулирующее действие на хрящ, синовиальную оболочку, кость и различные иммунные клетки [1510]. Например, лептин обладает провоспалительной активностью за счет индуцирования действия различных цитокинов, интерлейкинов, MMPs и других медиаторов. Продемонстрировали прямые корреляции лептина с рентгенологической стадией ОА, а также с уровнями провоспалительных цитокинов, MMP-1 и MMP-3 у пациентов с ОА [1511][1512], с клиническим течением ОА, в частности с болью в коленном суставе и тазобедренном суставе [1513]. Основываясь на этих исследованиях, повышенные уровни экспрессии лептина могут быть ФР при ОА, и его можно использовать в качестве очень чувствительного биомаркера для прогнозирования тяжести заболевания, боли и повреждения хряща.

Аномальная нагрузка, вызванная избыточной МТ, коррелирует с формированием варусной деформации коленных суставов, с тяжестью ОА коленного сустава [1514]. Ожирение связано с низкой мышечной силой и увеличивает риск развития проблем с подвижностью [1515], а мышечная слабость приводит к нестабильности суставов, усиливая эффект аномальной нагрузки на суставы, что в свою очередь способствует дисбалансу катаболических и анаболических процессов в тканях сустава, развитию воспаления и прогрессированию ОА у лиц с ожирением.

Различные метаболические нарушения при ожирении ассоциируются с инсулинорезистентностью, что обусловлено влиянием инсулина на углеводный, жировой и белковый обмен, приводя к развитию МС. Все основные составляющие МС (инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертоническая болезнь, избыточная МТ, дислипидемия, ГУ и пр.) рассматриваются, в свою очередь, как ФР развития остеоартроза, причем тяжесть течения ОА возрастает при их сочетании [1516].

Выявлены ассоциации ОХС, ЛНП и триглицеридов с развитием и прогрессированием ОА. Продемонстрировано, что, шанс выявления дислипидемии при ОА коленных суставов увеличивался в 2,3 раза (OR=2,27, 95% ДИ 1,33-3,89, p=0,003), а при ОА суставов кистей — в 2 раза (OR=2,12, 95% ДИ 1,46-3,07, p<0,0001 [1517].

ГУ ассоциировалась с наличием остеофитов и прогрессией ОА [1518], а в синовиальной жидкости больных с ГУ были обнаружены повышенные значения ИЛ-18 и ИЛ-1β, которые способствуют деградации хряща, по сравнению с пациентами без ГУ.

Показана взаимосвязь уровня глюкозы в сыворотке крови и рентгенологическим/симптоматическим ОА коленных суставов. Гипергликемия повышала шанс наличия рентгенологического ОА в 2 раза (OR=1,95, 95% ДИ 1,08-3,59) и в 3 раза — симптоматического (OR=2,77, 95% ДИ 1,13-6,76) [1519].

Все компоненты МС как по отдельности, так и совместно могут участвовать в патофизиологии ОА, способствуя синтезу различных медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), нарастанию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что в конечном итоге приводит к воспалению, апоптозу хондроцитов и развитию остеоартроза, который в связи с этим выделяется в определенный фенотип ОА — "метаболический" [1520].

МС утяжеляет клинические проявления остеоартроза. У больных с МС выявляются более высокие значения боли, функциональной недостаточности и утренней скованности в суставах [1521]. Снижение МТ, особенно при приеме препаратов, способствующих уменьшению веса, ведет к уменьшению клинических проявлений ОА коленных суставов: уменьшению боли и улучшению функционального состояния, улучшает КЖ пациентов.

Особенности диагностики при коморбидности ОА и ожирения. Поскольку ОА патогенетически связан с ожирением и другими метаболическими состояниями, обследование больных ОА не должно ограничиваться только оценкой суставной патологии, а требует комплексного обследования всех систем больного. Необходимо проводить диагностика ожирения на основании классификации по ИМТ.

Основным признаком МС является абдоминальный тип ожирения, который характеризуется увеличением окружности талии >80 см у женщин и >94 см у мужчин. К дополнительным критериям МС относятся АГ (АД ≥130/85 мм рт.ст.), повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ЛВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ЛНП >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкозы крови натощак ≥6,1 ммоль/л), НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев служит основанием для диагностики МС¹⁴¹.

С целью диагностики нарушений углеводного обмена всем пациентам рекомендуется:

— обследование для выявления НГН, НТГ и СД2 в соответствии с общепринятыми рекомендациями по диагностике, включая, при необходимости, оральный ПГТТ;

— биохимический анализ крови с исследованием уровней ОХС, ЛНП, ЛВП, ТГ, креатинина, МК, АЛТ, АСТ, ГГТ, свободного и связанного билирубина; для обследования пациентов с АГ, ИБС, ХСН рекомендуется регистрация ЭКГ и/или

— ЭхоКГ¹⁴².

Диагностика ОА у пациентов с ожирением проводится в соответствии с КР по ОА (КР "Остеоартроз" 2016 г., Минздрава России). Диагноз ОА выставляется на основании диагностических критериев (таблицы 25-27).

Особенности ДН. ДН в типичных случаях больных ОА рекомендовано осуществлять врачу первичного звена. При посещениях рекомендовано отмечать: изменения количества поражённых суставов; интенсивности боли; объёма движений в суставах; появление побочных эффектов ЛС; при необходимости изменяют режим приема ЛС, отменяют или заменяют их; выясняют, следует ли больной рекомендациям, соблюдает ли диету и режим нагрузок [1522].

Пациентам с ОА и ожирением, достигшим клинически значимого снижения МТ (≥5% от исходной) рекомендуется удержание веса в течение 1-2 лет¹⁴³. На этапе удержания МТ рекомендуется ежемесячное консультирование со специалистом (очное или дистанционное), регулярный контроль МТ (взвешивание не реже 1 раза в неделю), сохранение или расширение режима аэробных физических нагрузок, эукалорийное сбалансированное питание¹⁴⁴.

Учитывая возможность раннего развития сопутствующих заболеваний (ССЗ, АГ, СД2) при ожирении и доказанное влияние их на тяжесть ОА согласно порядку проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации отдельных групп взрослого населения необходим ежегодный скрининг высокого риска развития этих болезней.

Особенности терапии ОА у пациентов с ожирением. Алгоритмы лечение ожирения представлены в КР по ожирению¹⁴⁵ и в монографии "Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов" [1523].

Основными целями терапии при ОА являются эффективное обезболивание, подавление воспаления в суставе, улучшение функциональных возможностей сустава и профилактика прогрессирования заболевания (рисунок 16).

Лечение ОА предполагает комплексный подход к ведению пациентов: использование комбинации немедикаментозных методов, ЛП (с анализом возможного влияния на коморбидность) и при необходимости хирургических вмешательств. При наличии сопутствующих заболеваний чрезмерное и необоснованное назначение ЛС без учета особенностей их взаимодействия приводит к резкому увеличению риска развития побочных эффектов терапии и ухудшения течения заболевания.

Немедикаментозные методы проводятся с учетом индивидуальных особенностей больного и включают образование пациентов: информацию о заболевании, рекомендации по изменению образа жизни, снижению МТ и необходимости выполнения физических упражнений. Регулярные занятия лечебной физкультурой приводят к уменьшению болей и улучшению движений в суставах.

— Физические упражнения при ОА должны проводиться без статических нагрузок (сидя, лежа). Альтернатива упражнения в бассейне, плавание 2-3 раза в неделю вольным стилем.

— Главный принцип лечебной физкультуры — частое повторение упражнений в течение дня. Не следует делать упражнения, преодолевая боль. Выполняют упражнения медленно, плавно, постепенно увеличивая нагрузка.

— Заниматься нужно не менее 30-40 мин в день, по 10-15 мин несколько раз в течение дня.

— При избыточном весе снижение МТ не менее, чем на 5-10% за 3-6 мес.

Основной целью программ обучения является повышение эффективности проводимой терапии путем активного вовлечения пациента в лечебный процесс.

Обязательно при первичном обращении пациента в медицинское учреждение, необходимо определить нарушения биомеханики конечностей (варусная или вальгусная деформация, плоскостопие и пр.) и рекомендовать ортезы, супинаторы. Для разгрузки суставов при продвинутых стадиях ОА рекомендуется хождение с тростью в руке (противоположной пораженной конечности), использование костылей или других вспомогательных приспособлений. Физиотерапевтическое лечение можно рекомендовать с учетом показаний и противопоказаний (например, при наличии признаков воспаления в суставе предпочтительнее проведение криотерапии и т.д.) и мультиморбидности.

Основу медикаментозного лечения ОА составляют симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA): пероральные (хондроитин сульфат, глюкозамин, диацереин, неомыляемые соединения плодов авокадо и масел соевых бобов) и парентеральные (румалон, алфлутоп, хондроитин сульфат), которые назначаются сразу после установления диагноза. Выбор инъекционной или пероральной формы препарата SYSADOA зависит от клинической ситуации, желания пациента и решения врача. Препараты обладают анальгетическим и противовоспалительным действием, способностью замедлять прогрессирование ОА и высокой безопасностью, что особенно важно при мультиморбидности, часто сопровождающей ОА. Эффект этих ЛП реализуется через 8-12 нед. от начала лечения, но в отличие от НПВП, они обладают выраженным последействием в течение 2-4 мес. после прекращения лечения, позволяя назначать лечение прерывистыми курсами, что повышает комплаентность лечения и имеет фармако-экономическую выгоду. Эти ЛП имеют и другое преимущество: на фоне их применения уменьшается суточная потребность в НПВП вплоть до их отмены, что предотвращает развитие нежелательных явлений при лечении больных ОА [1524-1526].

Препараты SYSADOA оказывают ряд плейотропных эффектов, обусловливающих возможность применения их не только при ОА, но и при других значимых коморбидных состояниях. Например, прием глюкозамина снижает риски возникновения СД2 [1527]. В нескольких популяционных исследованиях было показано снижение риска смертности у пациентов, получающих SYSADOA: при применении глюкозамина и/или хондроэтинсульфат в течение года риск общей смертности уменьшался на 39% и летальность от кардиоваскулярных катастроф — на 65% [1528].

Таким образом, применение SYSADOA обеспечивает эффективный контроль боли и значительное улучшение функционального статуса у пациентов с ОА, а высокая безопасность и широкий спектр плейотропных эффектов позволяет применять их при наличии значимой сопутствующей патологии.

Для терапии боли рекомендуются НПВП, в том числе селективные (назначаются с учетом коморбидности, в минимально эффективной дозе и в течение ограниченного времени под контролем врача из-за риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и почек), и НПВП для местного применения, опиоиды (показаны только при неэффективности или наличии противопоказаний к применению НПВП), парацетамол (указано на его невыраженный анальгетический эффект, суточная доза не должна превышать 3 г), в/с введение препаратов гиалуроновой кислоты (можно применять многократно), ГКС имеют кратковременный симптоматический эффект и повторные инъекции могут привести к повреждению сустава и увеличению риска развития нежелательных явлений. Алгоритм назначения НПВП хорошо представлен в КР "Рациональная фармакотерапия НПВП" [1529].

При неэффективности терапевтического лечения и ухудшении КЖ проводится оперативное лечение.

Лечение заболеваний, ассоциированных с ожирением, проводится в рамках соответствующих стандартов в соответствии с КР. При этом предпочтительно назначение ЛП, не влияющих на МТ, или способствующих ее снижению¹⁴⁶.

Таким образом, лечение ОА основывается на комплексном подходе с использованием немедикаментозных, медикаментозных и хирургических методов, позволяющих снизить боль, улучшить функцию суставов, и тем самым повысить КЖ больных и с обязательным учетом индивидуальных характеристик больного и наличия сопутствующих заболеваний.

Особенности реабилитации больных ОА с сочетанной патологией. Рекомендовано обучать больных ОА правильным стереотипам повседневных движений, снижающим нагрузку на суставы; ежедневной лечебной гимнастике; правилам ношения индивидуальных ортопедических приспособлений (стелек, трости); выбору удобной обуви. Следует также ориентировать их на необходимость снижения МТ. Разрабатываются индивидуальные программы реабилитации с учетом особенностей личности, стадии ОА, локализации пораженных суставов, механизмов сопутствующих заболеваний и динамики состояния пациента.

Меры профилактики включают:

— поддержание нормальной МТ (приведение ИМТ к нормальным значениям, не больше 25 кг/м²). Уменьшение веса на 2 единицы (по ИМТ) приводит к 50% снижению риска развития ОА коленных суставов.

— ограничение подъёма тяжестей и движений, связанных с частым сгибанием коленных суставов, уменьшает риск развития ОА коленных суставов, а подъёмов по лестнице — уменьшает риск развития ОА тазобедренных суставов.

— тренировка четырёхглавой мышцы бедра снижает риск рентгенологических и клинических проявлений ОА коленных суставов у женщин, поскольку при слабости четырёхглавой мышцы бедра уменьшается её способность распределять нагрузку в суставе и поддерживать его стабильность.

— повреждение коленных суставов в молодом возрасте увеличивает риск возникновения ОА в более позднем периоде жизни, поэтому необходима профилактика травм, в том числе спортивных: разработка режима тренировок спортсменов с градуированной нагрузкой, применение специальных устройств, защищающих суставы при нагрузках. Лицам, с травмами конечностей в анамнезе, рекомендуют проведение первичной профилактики: снижение избыточного веса тела, поддержание нормальной МТ (ИМТ не >25 кг/м²) и тренировка четырёхглавой мышцы бедра.

— коррекция нарушенной биомеханики сустава: использование ортезов, супинаторов.

5.4. Коморбидность остеоартрита и остеопороза

ОА и остеопороз, по определению ВОЗ, относятся к наиболее распространенным болезням пожилого возраста, и частота их возрастает по мере старения населения практически во всех странах мира. Эти два заболевания при отсутствии осложнений сами по себе не приводят к смерти (имеется в виду остеопороз без переломов), поэтому накапливаются при увеличении возраста. ОА в 50-летнем возрасте диагностируется примерно у 10% женщин, а к 75 годам эта цифра возрастает до 50%. В России, по данным последнего эпидемиологического исследования, распространенность ОА коленных и (или) тазобедренных суставов составила 13% среди населения старше 18 лет [1531]. Несмотря на противоречивые данные, была показана относительно высокая частота сочетания ОА и остеопороза, достигающая 20,7-31% [1531], и общность некоторых патогенетических процессов этих заболеваний. Оба заболевания генетически детерминированы и чаще встречаются у женщин постменопаузального возраста.

ОА и остеопороз являются метаболическими заболеваниями и в развитии этих патологий имеет значение дефицит эстрогенов и витамина Д. Остеопороз представляет собой хроническое заболевание, в основе которого лежит нарушение ремоделирования костной ткани, иными словами нарушение баланса остеокласт-опосредованной резорбции и остеобласт-опосредованного формирования кости. ОА — это медленно прогрессирующее гетерогенное заболевание, имеющее многофакторную природу и имеющее циклическое течение, при котором период активного заболевания сменяется периодом ремиссии. При ОА поражаются все суставные ткани, включая хрящ, субхондральная кость, мениски и околосуставные мягкие ткани, такие как синовиальная оболочка. ОА рассматривается как воспалительное заболевание, которое вызывается и поддерживается не только провоспалительными цитокинами, продуцируемыми различными клетками тканей сустава (хондроциты, синовиоциты и др.), но и адипоцитокинами жировой ткани. Воспаление при ОА является инициирующим фактором и определяющим более быструю прогрессию деструкции хряща.

В настоящее время появляется все больше доказательств ведущей роли субхондральной кости в дебюте и прогрессировании заболевания [1532]. ОА сопровождается нарушением ремоделирования субхондральной кости, заключающимся в усилении костной резорбции на ранних стадиях и повышении костеобразования в дальнейшем. Данный факт доказан не только в экспериментальных исследованиях, но и у больных гонартрозом, у которых зафиксировано достоверное снижение МПК в субхондральных участках бедренной и большеберцовой костей на ранних стадиях заболевания при денситометрическом исследовании. Более того, с помощью гистоморфометрии удалось установить, что процесс костеобразования и утолщения субхондральной кости, наблюдаемый на поздних стадиях ОА, не всегда сопровождается повышением ее минерализации. Это обусловлено увеличением объема остеоидного матрикса со снижением содержания минеральных веществ [1533]. Основные характеристики ОА и остеопороза, обуславливающие сходства и различия заболеваний, представлены в таблице 28.

В научных работах были продемонстрированы противоречивые результаты в отношении связи МПК с рентгенологической стадией, размером остеофитов, изменениями в субхондральной кости. МПК осевого скелета при ОА в большинстве случаев повышена.

В ряде исследований были получены другие данные: у больных с ОА коленных и т/бедренных суставов в возрасте 51-80 лет наблюдалась более высокая скорость снижения МПК в проксимальных отделах бедренной кости за период наблюдения 2,6 лет [1534]. Помимо этого, существуют данные лабораторных исследований, доказывающие, что изменения в костной ткани при ОА во многом схожи с таковыми при остеопорозе, в частности, повышение уровня маркеров костной резорбции в моче (N- и С-концевого телопептида коллагена I типа) у больных с прогрессирующим течением ОА в проспективном 4-летнем исследовании [1535].

Изменения в ремоделировании костной ткани свойственны не только остеопорозу, но и ОА и являются общими звеньями патогенеза заболеваний, в который вовлечены ряд системных остеотропных гормонов: паратиреоидный гормон, кальцитонин, соматотропный гормон, тиреоидные и половые гормоны. Паратиреоидный гормон увеличивает образование остеобластов из клеток-предшественников и повышает их функциональную активность, усиливает пролиферацию хондроцитов в пластинке роста, а также оказывает дозозависимое стимулирующее действие на синтез коллагена и протеогликанов. Кроме паратиреоидного гормона, пролиферацию и дифференцировку остеобластов и хондроцитов стимулирует соматотропный гормон, эстрогены, а ИЛ-1, -6, -11 и ФНО-α, способствуя созреванию и активации остеокластов и повышению костной резорбции; ИЛ-4, -10, -13, антагонисты рецептора ИЛ-1 и интерферон-γ оказывают противоположный эффект.

Кроме того, существуют различия в интенсивности процессов костного ремоделирования на разных стадиях ОА, так степень усиления костной резорбции способна оказать влияние на скорость прогрессирования ОА [1584]. Предпринимаются попытки выявить факторы, способные дискриминировать больных ОА по характеру течения заболевания. Ряд авторов считает, что ключевую роль в этой дискриминации играет триада из семейства ФНО-α — OPG, RANK и RANKL — цитокины, участвующие в дифференциации и функционировании остеокластов [1536]. RANKL экспрессируется на различных клетках — стромальных, остеобластах и хондроцитах. Исследования показали существование различий в функциональной активности остеобластов при ОА и остеопорозе: остеобласты при остеопорозе секретировали достоверно большее количество RANKL (р<0,05) по сравнению с группой ОА. Установлено, что остеобласты субхондральной кости при ОА могут быть разделены на 2 типа в зависимости от соотношения OPG/RANKL. Клетки с низким индексом OPG/RANKL преобладают в подгруппе больных с усиленной костной резорбцией, а с высоким индексом — в подгруппе с преобладанием костеобразования. При гистологическом исследовании субхондральной кости в подгруппе с низким индексом OPG/RANKL было зафиксировано уменьшение толщины субхондральной кости, а во второй подгруппе — ее утолщение. Данный факт помогает понять различия в течении ОА, а используемый в исследовании индекс потенциально способен стать предиктором прогрессирования заболевания.

Особенности диагностики коморбидности ОА и остеопороза. Диагноз ОА возможно установить на основании клинической картины, тщательного сбора жалоб и анамнеза с помощью классификационных критериев Американской коллегии ревматологов, а также комбинации клинических и рентгенологических критериев¹⁴⁷.

Основным инструментальным методом диагностики ОА является стандартная рентгенография и ведущими рентгенологическими признаками считается сужение суставной щели, наличие остеофитов, склероз и кисты субхондральной кости. Дополнительными визуализирующими методами ОА являются МРТ, КТ и УЗИ суставов, которое используется для диагностики синовита и уточнения степени вовлечения мягких тканей. Для диагностики остеопороза рентгенография не используется ввиду низкой чувствительности метода и применяется только для идентификации переломов.

Исследовать микроархитектуру субхондральной кости при ОА возможно с помощью микро-КТ (microCT). Особенность трабекул при ОА является их пластинчатая структура, в отличие от стержнеобразной, характерной для остеопороза [1537]. Однако micro-КТ в настоящее время не применяется в клинической практике, а используется только с научными целями.

Диагностика генерализованного остеопороза у пациентов с ОА проводится в соответствии с КР по остеопорозу¹⁴⁸. В связи с тем, что остеопороз может протекать многие годы бессимптомно и проявляться уже переломами, диагноз устанавливается на основании следующих признаков:

— низкоэнергетические переломы.

— высокий 10-летний риск переломов (FRAX) у женщин после 40 лет в постменопаузе и мужчин старше 50 лет.

— низкая МПК, измеренная с помощью ДРА.

При осмотре пациента необходимо обращать внимание на снижение роста на 4 см в течение жизни и на 2 см в течение последнего года, что позволяет подозревать наличие переломов позвонков и направить пациента на дополнительное исследование: стандартную рентгенографию или МРТ.

Для оценки прогрессирования ОА и остеопороза можно использовать маркеры костной резорбции (N-терминальный телопептид коллагена II типа -NTX и С- терминальный телопептид коллагена II типа, повышение концентрации которых в сыворотке крови или моче свидетельствует об ухудшении обоих заболеваний или неэффективности проводимой терапии [43].

Особенности профилактики и ДН. Чтобы снизить риск развития ОА и остеопороза следует:

— достаточно двигаться, избегать малоподвижного образа жизни;

— рационально, сбалансированно питаться;

— контролировать МТ, избегая ожирения и, наоборот, низкой МТ (<20 кг/м²);

— ограничивать подъем тяжестей и избегать изнуряющих физических нагрузок;

— проводить профилактику травм, в том числе спортивных;

— проводить своевременную коррекцию врожденных и приобретенных деформаций и заболеваний костно-суставного аппарата (плоскостопия, артритов, травм);

— своевременно диагностировать и проводить лечение соматических заболеваний, влияющих на гормональный статус, процессы обмена веществ и снижение костной массы (СД, патология щитовидной железы, МС).

ДН в типичных случаях больных ОА и остеопорозом рекомендовано осуществлять врачу первичного звена [47]. В отношении ОА при посещениях рекомендовано отмечать: изменения количества поражённых суставов; интенсивности боли; объёма движений в суставах; появление побочных эффектов ЛС; при необходимости изменяют режим приема ЛС, отменяют или заменяют их; выясняют, следует ли больной рекомендациям, соблюдает ли диету и режим нагрузок. При наличии противопоказаний к применению НПВП или недостаточного ответа на проводимую терапию врачу первичного звена необходимо направить пациента на консультацию к врачу-ревматологу. Также при ДН необходимо мониторировать нарушения биомеханики конечностей (варусная или вальгусная деформация, плоскостопие и др.) и рекомендовать ортезы, супинаторы. Кроме того, деформации конечностей могут способствовать увеличению склонности к падениям и развитию переломов при сочетании ОА и остеопороза. Для разгрузки суставов при поздних стадиях ОА и устойчивости походки рекомендуется хождение с тростью в руке (противоположной пораженной конечности), использование костылей или других вспомогательных приспособлений.

Особенности медикаментозной терапии при сочетании ОА и остеопороза. При сочетании ОА и остеопороза необходимо назначать комбинации фармакологических и нефармакологических методов лечения, направленных на улучшение состояния суставов и костной ткани сразу же после установления диагнозов. В частности, при ОА назначается базисная (симптоматические препараты замедленного действия — SYSADOA) и симптоматическая (НПВП) терапия. SYSADOA назначаются на длительный период времени, в общей сложности не менее 2-х лет. При остеопорозе рекомендуются антирезорбтивные или анаболические средства в зависимости от тяжести заболевания и наличия переломов, и продолжительность лечения составляет не менее пяти лет для пероральных бисфосфонатов и 3-х лет для перентеральных и деносумаба.

Общие звенья в патогенезе ОА и остеопороза послужили предпосылкой для поиска новых путей терапии ОА, в частности, препаратов, точкой приложения которых являлась бы не только хрящевая, но и костная ткань. В ряде исследований показаны возможности применения антиостеопоротических препаратов для лечения ОА, что связано, с одной стороны, влиянием их на метаболизм субхондральной кости, а с другой, наличием у этих препаратов хондропротективных свойств [1538]. К таким препаратам относятся бисфосфонаты [1539] и стронция ранелат [1540]. Однако применение стронция ранелата значительно ограничено из-за повышения ССР (см. раздел "Коморбидность остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями"). Назначение антиостеопоротических препаратов должно сопровождаться приемом препаратов кальция и витамина Д в дозировках, указанных в КР¹⁴⁹.

Ранее сообщалось, что хондроитин сульфат способен вмешиваться в метаболизм субхондральной кости, вызывая мобилизацию фибрина, липидов и депозитов ХС в субхондральных кровеносных сосудах. Для глюкозамина сульфата наличие подобных свойств пока не доказано.

У пациентов с ОА было показано, что снижение веса на 1%, особенно в сочетании с лечебной физкультурой вызывает уменьшение боли, улучшение функционального состояния суставов, позитивно влияет на структурные изменения в хряще и биохимические маркеры обмена хряща и кости, а также снижает риски тотального эндопротезирования коленного сустава на 2% [1541].

Помимо базисной терапии и НПВС пациентам с ОА практически сразу назначается физиотерапевтическое лечение. При этом тот или иной метод физиотерапии выбирается персонифицировано с учетом показаний, противопоказаний (например, при наличии признаков воспаления в суставе предпочтительнее криотерапия и т.д.) и мультиморбидности. При остеопорозе физиотерапевтические методы не используются из-за отсутствия эффекта на костную ткань.

Особенности реабилитации больных ОА и остеопорозом:

— Рекомендовано обучать больных правильным стереотипам повседневных движений, c одной стороны, снижающим нагрузку на суставы, а с другой стороны, обеспечивающим нагрузку костной ткани; ежедневной лечебной гимнастике; правилам ношения индивидуальных ортопедических приспособлений (стелек, трости) и ортезов (корсетов и протекторов бедра); выбору удобной обуви. Следует также ориентировать их на поддержание МТ в интервале от 24 до 27 кг/м².

— Реабилитация пациентам с остеоарритом и остеопорозом требуется после перенесенного перелома и основным методом восстановительной медицины в данной ситуации являются дозированные физические тренировки (изометрические упражнения и силовые нагрузки), которые надо проводить под непосредственным наблюдением врача — специалиста по лечебной физкультуре. В последующем упражнения можно выполнять в домашних условиях по индивидуальному плану при самоконтроле, но с обязательными периодическими осмотрами больного участковым врачом и консультированием специалистом по лечебной физкультуре.

— После хирургического лечения перелома и оперативного вмешательства на пораженном суставе рекомендована ранняя активизация пациентов (желательно уже на 1-2 сут. после операции) и лечение основного заболевания, приведшего к перелому и эндопротезированию для предупреждения новых переломов, прогрессирования ОА и улучшения прогноза реабилитации¹⁵⁰.

Исходы. Неблагоприятными исходами остеопороза являются низкоэнергетические переломы, а ОА — снижение функциональной активности, появление склонности к падениям, временная и стойкая потеря трудоспособности. В результате осложнения остеопороза — переломы, особенно перелом шейки бедра, и прогрессирование стадии ОА значительно ухудшают КЖ пациентов, являются лидирующими причинами инвалидизации населения, увеличивают количество госпитализаций в связи с необходимостью эндопротезирования и повышают риск смерти.

ГЛАВА 6
Коморбидность в пожилом и старческом возрасте

Приоритетные государственные проекты в РФ, такие как Национальный проект "Демография", Федеральный проект "Старшее поколение", ставят целью достижение средней продолжительности жизни 78 лет и здоровой жизни — 67 лет.

Мероприятия проектов основаны на комплексном подходе, включающем не только медицинские и социальные аспекты старения, но и образовательные, биологические, экономические, административные и др. факторы, направленные наряду с профилактикой преждевременного старения, на продление периода активного долголетия и повышение КЖ граждан старшего поколения.

Определяющим фактором КЖ этой категории лиц является многогранность последствий старения, в частности развитие, так называемых, возраст-ассоциированных заболеваний. Действительно, у одного пациента старше 60 лет, вступившего в категорию пожилого возраста, обнаруживается в среднем 4-5 ХНИЗ, многие из них могут быть предотвращены или наступить позже благодаря здоровому образу жизни. Важно понимать, что потеря способности, обычно ассоциируемая со старением, лишь слабо связана с фактическим возрастом человека, а "типичного" пожилого человека не существует.

Традиционно полагают, что ведение пациентов пожилого и старческого возраста — прерогатива врачей-гериатров. Однако вопросами лечебной и профилактической геронтологии и гериатрии должны владеть все специалисты, занимающиеся ведением пациентов такого рода, которые зачастую обращаются к врачам-терапевтам, ВОП и специалистам узкого профиля. Ведение таких пациентов — действительно сложный процесс, требующий специальных знаний, при этом далеко не все медицинские специалисты учитывают возрастную специфику пациентов.

Существует проблема для пациентов пожилого и старческого возраста, связанная с узкоспециализированным подходом при решении различных патологических состояний по отдельности, что может приводить к полипрагмазии, ненужным вмешательствам и ненадлежащей помощи [1542][1543].

Одна из наиболее значительных проблем старения связана с широким многообразием состояний здоровья и функционального статуса, с которыми сталкиваются пожилые люди. Эти состояния отражают неявные физиологические изменения, происходящие с течением времени и имеющие лишь отдаленную связь с хронологическим возрастом [1544]. На биологическом уровне старение связано с постепенным аккумулированием самых разнообразных повреждений на молекулярном и клеточном уровнях [1545]. Со временем эти повреждения приводят к постепенному уменьшению физиологических резервов и к повышенному риску многочисленных болезней, а также к общему снижению индивидуальной жизнеспособности. Эти изменения не являются линейными или последовательными и имеют лишь слабую связь с количеством прожитых человеком лет [1545].

По мере старения происходит ряд глубинных физиологических изменений и помимо ХНИЗ, возрастает риск развития связанных с возрастом потерь слуха, зрения и движения, а также когнитивных нарушений/деменции.

Кроме того, слишком упрощенно было бы рассматривать бремя каждого состояния отдельно, так как старение также связано с повышенным риском наличия одновременно более чем одного хронического состояния — мультиморбидности¹⁵¹.

В результате разноплановой динамики глубинных физиологических изменений, болезни и мультиморбидности в пожилом возрасте возникают другие состояния здоровья, которые не охвачены традиционными классификациями болезней. Такие состояния могут быть хроническими (например, старческая хрупкость, распространенность которой у людей старше 65 лет может составлять ~10%) [1546], или острыми (например, делирий, который может быть результатом многочисленных детерминант, являющихся столь же многообразными, как и побочные эффекты ЛС или хирургических операций) [1547].

6.1. Наиболее частые варианты коморбидности у пациентов пожилого и старческого возраста

Коморбидность наблюдается у подавляющего большинства пожилых пациентов. В настоящее время, согласно различным исследованиям, число хронических заболеваний колеблется от 2,8 у больных в возрасте 18-44 лет; до 6,4 у пациентов >65 лет, причем ≥3 хронических заболеваний имеют от 30% до 80% пациентов старшей возрастной группы [1548][1549].

В сложившейся ситуации пациенты старшей возрастной группы требуют специального мультидисциплинарного подхода. Основное бремя в лечении таких больных ложится на врачей "первой линии" амбулаторно-поликлинической службы [3][4].

Как сказано выше, число коморбидных пациентов существенно связано с возрастом. Результаты 10-летнего исследования показали, что около 50% пожилых пациентов с артритом имели АГ, 20% — ССЗ, 14% — СД и 12% — психические расстройства, >60% пациентов с БА страдают артритом, 20% — ССЗ и 16% — СД. Среди пациентов с ССЗ 60% имели артрит, 20% — СД и 10% — БА [1550]. Наибольшее количество госпитализаций, связанных с ССЗ, приходится на лиц старше 65 лет. В большинстве случаев причиной смерти после 75 лет являются именно CСЗ [1551].

Сочетание двух и более заболеваний увеличивается с 10% в возрасте до 19 лет до 80% у лиц 80 лет и старше [1552]. У 72,4% пациентов, перенесших ишемический инсульт, имелась ИБС, у 23% — ИМ, у 35,5% — ФП, у 26,5% — СД. В зарубежных исследованиях 1-4 сопутствующих заболевания выявляли у 70-75% пожилых [1553-1555].

В популяционном исследовании, проанализировавшем 17 заболеваний, был продемонстрирован сложный паттерн мультиморбидности и коморбидности в пожилом возрасте, который авторы подразделили на несколько кластеров (сосудистый, метаболический, нейродегенеративный, ментальный в сочетании с другим кластером, и мышечно-скелетный в сочетании с другим кластером) [1555].

Гериатрические синдромы. В свою очередь, коморбидность, особенно АГ, СД, деменция, ХОБЛ, ХСН, ИБС, ФП, рак и дисфункция щитовидной железы способствуют развитию гериатрических синдромов (головокружение и высокий риск падений, когнитивные дисфункции, депрессия, анемия, недержание мочи, нарушения сна и др.) [1556].

Депрессии. Особое внимание следует уделять профилактике и лечению депрессии, которая отрицательно влияет на исход многих соматических заболеваний, включая ССЗ и СД, и часто развивается у пожилых на фоне социальных проблем (одиночество, бедность, зависимость от помощи посторонних лиц и др.) [1557][1558].

Цереброваскулярная патология. Также очевидно, что любое соматическое заболевание в пожилом возрасте коморбидно цереброваскулярной патологии, что, соответственно, затрудняет раннюю диагностику и терапию.

"Возрастной мозг" становится более уязвимым к ишемическим и нейродегенеративным процессам, поэтому наличие коморбидных заболеваний у пациентов с цереброваскулярной патологии требует верного выбора алгоритма диагностики и лечения.

С возрастом изменяются функции всех органов и систем, в том числе, и вестибулярного аппарата, отвечающего за равновесие, поступательное перемещение тела. В результате дегенеративных изменений вся система перестает адекватно реагировать на смену ориентации в пространстве: появляется шаткость во время ходьбы, теряется равновесие, при смене положения тела возникает головокружение.

Согласно эпидемиологическим данным, распространенность вестибулярных расстройств достигает 30% среди лиц старше 60 лет, при этом прослеживается четкая тенденция к ее увеличению с возрастом, достигая 50% в группе лиц старше 70 лет. Социальная значимость вестибулярных нарушений обусловлена их значительным влиянием на КЖ. ~80% пациентов, страдающих сильным или умеренно выраженным головокружением, отмечает необходимость постоянного обращения к врачу, а также существенное ограничение ежедневной активности [1559][1560].

Головокружение и нарушения равновесия у лиц пожилого возраста являются причиной падений, нередко приводящей к травмам, переломам, и, как следствие, к инвалидности и даже смерти. По данным ВОЗ падения являются важной проблемой общественного здравоохранения для всех без исключения стран мира. Ежегодно в мире в результате падений происходит 424 000 случаев смерти, из них порядка 20% отмечается в возрастной группе от 60 лет, 26% — от 70 лет, 34% — от 80 лет¹⁵².

Основными причинами головокружений и нарушения равновесия у лиц пожилого возраста являются доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, болезнь Меньера, инсульт и ТИА [1561], которые диагностируются после определения места повреждения (патология периферического вестибулярного аппарата или центральное повреждение) и характера повреждения (отолитиаз, вестибулярный нейронит, вестибулярная мигрень, гидропс лабиринта, невринома слухового нерва, инсульт в вертебробазилярной системе и др.), а также остеохондроз шейного отдела позвоночника.

Саркопения — это мультиэтиологичный синдром со сложным патогенезом, в котором эндокринные факторы играют одну из ведущих ролей.

Полагают, что наряду с увеличением числа пожилых людей в мире возрастет и распространенность саркопении — на 70% (до 32 млн человек к 2045 г.). Наиболее изученным следствием саркопении является увеличение смертности. Так, метаанализ 17 исследований показал, что риск смерти в четыре раза, а снижения функциональных возможностей мышц или инвалидности в три раза выше у пациентов с саркопенией, чем у лиц того же возраста без данной патологии [1562].

Саркопения часто встречается в клинической практике [1563]. Многие заболевания, как острые, так и хронические, сопровождаются непреднамеренной потерей МТ. Причины развития саркопении разнообразны. Она может возникнуть вследствие естественных инволютивных (старческих) изменений в организме, длительного голодания, нарушений питания, мальабсорбции и т.п. Саркопения обычно наблюдается при нескольких физиологических и патологических процессах, включая старение, малоподвижность, хронические заболевания, прогрессирование рака и дефицит питательных веществ [1564].

Концепция саркопении активно изучается при ХНИЗ [1565-1567]. Прогрессирующая потеря мышечной массы и сопутствующее снижение мышечной силы связаны с рядом ХНИЗ, особенно сопровождающихся ХСН [1568], СД2 [1563][1569-1571], нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, Паркинсона и др.), различные виды онкологической патологии. Так, в ряде исследований показана высокая распространенность саркопении среди больных с паранеопластическими процессами (15-50%), заболеваниями печени (30-45%) [1566], СД [1572][1573], при потере физической независимости [1574], снижении когнитивных функций и депрессии [1575]. Закономерно, что развитие саркопении сопровождается более низким КЖ [1576] и смертностью от всех причин [1568].

Этиологически саркопению разделяют на первичную и вторичную. Первичную саркопению рассматривают в рамках возрастных изменений мышечной ткани, вторичную — как следствие других заболеваний и патологических состояний (онкологической патологии, СД2, ХСН, гиподинамии и прочего, а также вследствие приема некоторых ЛП) [1577]. Саркопения рассматривается как первичная (или возраст-ассоциированная) в том случае, когда исключены другие причины, кроме старения организма.

Таким образом, по современным представлениям, снижение массы, силы и функции скелетной мускулатуры — мультифакториальное состояние, являющееся не только закономерным исходом физиологического старения, но и важным компонентом множества патологических, в том числе коморбидных состояний [1578].

Старческая астения. Еще один серьезный возраст-ассоциированный синдром (ССА), характеризующийся снижением биологического резерва. Его развитие связано со снижением функции различных физиологических систем организма, что делает пожилого человека уязвимым перед любым стрессовым воздействием [1579]. В различных странах Европы распространенность ССА среди людей в возрасте 65 лет и старше без инвалидности, проживающих самостоятельно, составляет от 4 до 14%. Чаще старческая астения встречается у пациентов с ССЗ, и эти два состояния взаимно отягощают друг друга: у пожилых пациентов при наличии старческой астении выше риск сердечно-сосудистых событий, а у тех, кто имеет явные или субклинические ССЗ, выше риск ухудшения функционального статуса [1580].

Концепция старческой астении была предложена в начале 2000-х годов для характеристики состояния истощения внутренних резервов организма, позволяющая прогнозировать высокий риск смерти и других неблагоприятных исходов у людей пожилого и старческого возраста [1581][1582].

Развитие старческой астении сопровождается снижением физической и функциональной активности, адаптационного и восстановительного резерва организма, повышает риск развития неблагоприятных исходов – госпитализаций в 1,2-1,8 раз, развития функциональных дефицитов в 1,6-2,0 раза, смерти в 1,8-2,3 раза, физических ограничений в 1,5-2,6 раз, падений и переломов в 1,2-2,8 раз [1583].

К ФР развития старческой астении помимо возраста относятся: низкий уровень физической активности, плохое питание, депрессия, полипрагмазия, социальные факторы (низкий уровень дохода, одинокое проживание, низкий уровень образования). Большая часть пациентов с ССА имеют несколько хронических заболеваний. Выявлены ассоциации старческой астении с ССЗ – АГ, ИБС, ХСН, а также с СД, ХБП, заболеваниями суставов и нижних отделов дыхательных путей, онкологическими заболеваниями [1584].

ССА не является неотъемлемой частью процесса старения, а рассматривается как его неблагоприятный вариант. При развитии СА значительно повышается уязвимость пожилых людей к действию неблагоприятных факторов, в качестве которых может выступить, например, острое заболевание или травма, смена лечения или оперативное вмешательство [1585].

По данным зарубежных исследований, распространенность старческой астении среди проживающих дома людей 65 лет и старше в среднем составляет ~10,7%, преастении – 41,6% [1546]. Распространенность старческой астении увеличивается с возрастом, достигая среди лиц 85 лет и старше 26,1%. ССА достоверно чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. В домах престарелых распространенность старческой астении достигает 52,3% [1586].

Среди пациентов поликлиник Москвы аналогичной возрастной категории распространенность старческой астении составляет от 4,2 до 8,9%, преастении – от 45,8 до 61,3% [1587].

Для больных с наличием ССА характерно повышение порога болевой чувствительности за счет развития гипоксии, которая может быть обусловлена несколькими заболеваниями, имеющимися у больного, и носить нередко смешанный характер [1588]. В связи со сниженной болевой чувствительностью, характерной для этих болезней, при приступе стенокардии эмоциональная окраска неяркая, боль незначительной интенсивности в виде тяжести за грудиной или вовсе отсутствует. При проведении инвазивных процедур пациенты с ССА имеют больший риск развития неблагоприятных исходов. Кроме того, повторное незапланированное интервенционное вмешательство у таких больных встречается в 2-9 раз чаще, чем у пациентов среднего или того же возраста, но без ССА [1589].

Наиболее значимыми признаками старческой астении являются непреднамеренное снижение веса на 4,5 кг и более за прошедший год, падения, недержание мочи, развитие делирия, деменция, зависимость от посторонней помощи, значительное ограничение мобильности [1590].

Однако симптомы, присущие старческой астении, могут быть также и проявлениями ХНИЗ. Непреднамеренная потеря веса, снижение мышечной силы и мобильности, снижение физической активности и повышенная утомляемость могут встречаться при онкологических, ревматологических, эндокринных заболеваниях, при сердечной и почечной недостаточности, некоторых неврологических заболеваниях (например, при болезни Паркинсона) [1591].

Согласно исследованию Veteran Affairs у лиц 65 лет и старше (США) наличие синдрома хрупкости ассоциировалоcь с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, инсульта и ИМ [1592].

Международное кардиологическое сообщество в рекомендациях и консенсусах 2021 г. стало выделять пожилых пациентов с ССА в особую группу, рекомендации по которым прописываются отдельно [454][1593].

Таким образом, у пожилого пациента, помимо возраста, присутствуют и другие факторы, ухудшающие прогноз, такие как коморбидность, гериатрические синдромы [1594], депрессия [1595] и когнитивные нарушения [1596], зависимость от посторонней помощи в повседневной жизни.

6.2. Особенности ведения пациентов пожилого и старческого возраста с мультиморбидностью

Особенность диагностики. Врачи-терапевты, участковые врачи, ВОП, а также врачи-специалисты амбулаторно-поликлинических отделений МО, центров здоровья и отделений медицинской профилактики при ведении пациентов пожилого и старческого возраста зачастую сталкиваются с проблемами, характерными для этого возраста и требующими особого подхода к решению или устранению препятствий [1597].

В этой возрастной группе населения нередко отмечают стертость клинических проявлений ряда болезней, что затрудняет их диагностику. В пожилом, и особенно в старческом возрасте структура заболеваемости значительно изменяется за счет уменьшения числа острых заболеваний и увеличения числа болезней, связанных с прогрессированием хронических патологических процессов. Эксперты рекомендуют учитывать следующие особенности заболеваемости пожилых: множественные патологические состояния; неспецифическое проявление болезни; быстрое ухудшение состояния, если не обеспечено лечение; высокая частота осложнений, вызванных болезнью и лечением; необходимость реабилитации.

При анализе анамнестических сведений необходимо критическое отношение к диагнозам, установленным ранее, учитывая трудности и проблемы диагностики в этой группе пациентов. Ввиду высокой распространенности полипрагмазии рекомендуется тщательный сбор информации касательно ЛП, принимаемых пациентов. Крайне важен также и социальный анамнез для понимания обеспечения ухода, бытовых условий и функциональных способностей пациента.

При назначении пациентам с мультиморбидностью исследований и лечения необходимо тщательно взвесить все риски и преимущества методов, рекомендованных для диагностики и лечения отдельных заболеваний и состояний на индивидуальной основе, обсудить риски и преимущества с пациентом, учитывая его предпочтения.

Такой принцип необходимо использовать, если у человека имеется одно из следующих состояний/проблем:

— трудность с выполнением рекомендаций по лечению или повседневной деятельности;

— необходимость постоянного постороннего ухода, необходимость в нескольких видах помощи (медицинская, возможно мультидисциплинарная, +социальная помощь);

— имеются хронические/рецидивирующие физические и психические заболевания/состояния;

— наличие "хрупкости" (немощности);

— часто возникает потребность в незапланированной или неотложной помощи;

— необходимость полифармакотерапии¹⁵³.

Национальные рекомендации по мультиморбидности (NICE) для оценки риска неблагоприятных событий (незапланированная госпитализация или необходимость организации ухода в доме престарелых/отделении ухода за хронически больными) предлагают использовать следующие критерии:

• Электронный Индекс хрупкости — Electronic Frailty Index (eFI),
• Прогнозирование неотложной госпитализации (помощи) в течение следующего года — Predicting Emergency Admissions Over the Next Year (PEONY)¹⁵⁴.

Выявление "хрупкости" должно быть проведено у всех взрослых с наличием мультиморбидности, но вне периода острого ухудшения состояния здоровья.

На амбулаторном уровне (ПМСП) целесообразно использовать один из следующих способов:

— неформальная оценка скорости ходьбы (например, оценка времени, затраченного пациентом для того, чтобы дойти до двери, или на преодоление какого-либо расстояния в помещении, по сравнению с другими пациентами или здоровыми людьми);

— формальная оценка скорости ходьбы (более, чем 5 сек для того, чтобы пройти 4 метра);

— самооценка здоровья ("Как бы вы оценили свое здоровье по шкале от 0 до 10?". Показатель 6 или менее может указывать на хрупкость/ слабость/немощность);

— вопросник PRISMA-7 (оценка 3 балла и выше)¹⁵⁵.

Диагностика саркопении. В настоящее время для первичного выявления саркопении эксперты предлагают использовать опросник SARC-F: S (Strength) — сила, A (Assistance) — помощь, R (Rise) — вставания, C (Climb) — подъем, F (Fall) — падения, который был валидирован в различных исследованиях. SARC-F можно легко использовать как в амбулаторной практике, так и в стационаре.

Опросник представляет собой анкету из 5 пунктов, которая заполняется пациентами самостоятельно в качестве скрининга [1598].

Для оценки мышечной силы в клинической практике могут быть использованы следующие тесты:

• оценка силы сжатия кисти (динамометрия),
• оценка вставания со стула, оценивается время, необходимое для того, чтобы пять раз встать со стула без помощи рук (норма — <11 сек),
• сила сгибания/разгибания коленей,
• пиковая скорость выдоха.

Диагностика ССА. Для предварительного выявления ССА в мировой гериатрической практике было предложено несколько десятков шкал и опросников. К наиболее известным из них относятся SHARE-FI, PRISMA-7, FRAIL, Groningen Frailty Indicator, Tilburg Frailty Indicator, Gerontopole. Однако ни один из данных опросников не был валидирован в нашей стране, что ограничивает возможность их использования.

Для диагностики ССА в Европе используется анкета PRISMA-7, который включает в себя 7 вопросов. Этот инструмент использовался для скрининга слабости среди пожилых пациентов (75+), отправленных домой из больницы после госпитализации [1599].

Фенотипическая модель старческой астении впервые была предложена Линдой Фрид (Fried L.) в 2001 г., и она оценивает только физическое состояние пожилого человека. Модель Линды Фрид использует 5 критериев для диагностики: слабость, оцениваемая путем проведения динамометрии, снижение скорости ходьбы, низкий уровень физической активности, быстрая утомляемость и непреднамеренное снижение веса [1581][1600].

В международной практике наиболее часто для выявления ССА у пациентов с ХСН используется шкала FRAIL, прогнозирующая и смертность в среднесрочной перспективе, даже у госпитализированных пациентов.

В РФ для диагностики ССА разработан специальный алгоритм [1591]. Диагностика ССА состоит из двух этапов:

1) Скрининг старческой астении (выполняется любым медицинским работником, контактирующим с пациентом 60 лет и старше, в первую очередь – ВОП, врачом терапевтом-участковым, семейным врачом);

2) Комплексная гериатрическая оценка (выполняется врачом-гериатром, медицинской сестрой и другими участниками мультидисциплинарной команды).

Комплексная гериатрическая оценка – многомерный междисциплинарный диагностический процесс, включающий оценку физического и психоэмоционального статуса, функциональных возможностей и социальных проблем пожилого человека, с целью разработки плана лечения и наблюдения, направленного на восстановление или поддержание уровня его функциональной активности¹⁵⁶ [1601].

Основными задачами комплексной гериатрической оценки являются:

1) определение основных проблем, ухудшающих функциональный статус и КЖ пациента;

2) определение степени тяжести старческой астении;

3) разработка плана мероприятий, направленных на разрешение/ устранение этих проблем [1580].

Для скрининга ССА разработан и валидирован опросник "Возраст не помеха", включающий, как и в анкете PRISMA 7 вопросов, касающихся потери веса, сенсорных дефицитов, падений, симптомов депрессии и когнитивных нарушений, недержания мочи и снижения мобильности основных гериатрических синдромов [1591].

При результате 3-4 балла рекомендуется проведение краткой батареи тестов физического функционирования и теста Мини-Ког. Краткая батарея тестов физического функционирования включает 3 теста: проверку равновесия, оценку скорости ходьбы и тест с 5-кратным подъемом со стула. Максимальная сумма баллов за данный тест составляет 12 баллов. Результат ≤7 баллов является критерием диагностики старческой астении [1591].

Таким образом, использование скрининговых шкал для оценки старческой астении, взаимодействие с врачом-гериатром и понимание роли комплексной гериатрической оценки для формирования индивидуального плана ведения такого рода пациентов должно шире использоваться в терапевтической практике.

Особенности лечения. Проблема полипрагмазии. Увеличение продолжительности жизни, повышение качества диагностического и лечебного процессов, профилактические мероприятия позволяют продлить период активной жизнедеятельности. Однако разнообразные изменения на микро- и макроморфологическом уровнях при старении приводят к многообразию нарушений функционального статуса и множественности хронических заболеваний (полиморбидность), определяющих потребности в различных видах медицинской и социальной помощи.

Сложность проведения восстановительных мероприятий заключается в низкой толерантности больных к нагрузкам, обусловленной многообразием дегенеративных процессов, высокой скорости развития утомления, медленном темпе протекания ответных реакций пациентов на оказываемые воздействия¹⁵⁷.

Современная стратегия ведения больных пожилого и старческого возраста включает коррекцию основных симптомов. У пожилых больных иногда ее эффективность незначительна, так как она не всегда проводится с учетом сложной иерархии сочетания возрастных, этиологических факторов и неоднородной клинической картины. Часто врачи, назначая то или иное лекарство, забывают, что одновременное применение более двух препаратов связано с риском побочных эффектов, ухудшающих состояние пациента.

К факторам, осложняющим лечение пожилых больных, относятся:

• возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС;
• соматическая и психическая коморбидность, влекущая за собой назначение ЛС несколькими врачами;
• снижение когнитивных функций и низкая обучаемость пациентов;
• социальные факторы, включая одиночество, беспомощность, бедность;
• низкая приверженность лечению.

Комплекс этих факторов обусловливает более высокую частоту полипрагмазии и других проблем фармакотерапии у лиц пожилого возраста [1602].

По мере старения населения и увеличения числа сопутствующих заболеваний потребление ЛС возрастает. В период с 1988 по 2010 гг. медиана количества ЛС, потребляемых данной возрастной группой, в США удвоилась (с 2 до 4), а доля лиц пожилого возраста, одновременно принимающих более 5 ЛС утроилась — с 12,8% до 39,0% [1603]. Пять и более ЛС в неделю принимают >40% амбулаторных пожилых пациентов, 10 ЛС >12%. При этом ~50% пожилых пациентов получают, по крайней мере, 1 неадекватный препарат [1604][1605]. Прогнозируется, что к 2040 г. пожилые лица, доля которых возрастет в США до 25%, будут потреблять 50% всех рецептурных ЛС [1603].

Известно, что возрастные изменения организма могут приводить к выраженным изменениям фармакокинетики ЛС. У лиц пожилого возраста может изменяться количество, плотность и чувствительность рецепторов, что способствует усилению или ослаблению основного фармакологического эффекта. В частности, с возрастом снижается плотность рецепторов паратиреоидного гормона, опиоидных рецепторов, холинергических и допаминергических D2-рецепторов в центральной нервной системе, а также β-адренорецепторов [1606][1607]. Одновременно снижается чувствительность β-адренорецепторов к ЛС. Изменение количества рецепторов и медиаторов в центральной нервной системе, а также повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера делает пожилых пациентов особенно уязвимыми в отношении центральных побочных эффектов, которые часто проявляются спутанностью сознания [1608]. Особенного внимания требует тот факт, что у пожилых людей снижается содержание ацетилхолина в центральной нервной системе, поэтому они значительно более чувствительны к антихолинергическим эффектам ЛС, чем молодые, и эти эффекты могут клинически проявляться у пожилых парадоксальными нежелательными реакциями.

Еще более ограничены доказательные данные об эффективности и безопасности ЛС у пожилых и, особенно, у лиц старше 80 лет [1609], т.к. пожилые пациенты продолжают исключаться из клинических исследований. Целенаправленное исследование PREDICT (Increasing the PaRticipation of the ElDerly In Clinical Trials) показало, что из 251 проанализированного исследования по изучению СН пациенты старшего возраста исключались только на основании возрастного ограничения в 25,5%, а еще в 43,4% случаев — на основании одного или большего количества плохо обоснованных критериев [1610].

Наиболее часто изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС приводят к снижению клиренса, и, как следствие, к повышению чувствительности к эффектам ЛС, что требует для пожилых людей снижения доз ЛС, удлинения интервала между введениями, медленной титрации доз. В целом, всех пациентов пожилого возраста исходно рекомендуется рассматривать как лиц с легкой степенью почечной недостаточности и корректировать им дозу ЛС, выделяющихся почками. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующей постепенной титрацией.

Полипрагмазия относится к важной проблеме фармакотерапии у пожилых лиц. В большинстве клинических исследований под полипрагмазией понимают одновременный прием более 4-5 ЛС. Однако Maher RL, et al. (2014) представили и другое определение полипрагмазии — "применение большего числа ЛС, чем это необходимо с медицинской точки зрения, или применение ненужных ЛС (не показанных при данной нозологии, с недоказанной эффективностью, дублирующих ЛС)" [1605][1611].

Основными причинами полипрагмазии у пожилых являются назначения ЛС врачами разных специальностей, сложные режимы фармакотерапии, рекомендуемые в руководствах по лечению различных заболеваний, психосоциальные проблемы (самолечение) [1554][1612-1614].

Результаты большого метаанализа предполагают превышение риска развития нежелательных реакций у лиц в возрасте 65 лет и старше в 4 раза по сравнению с таковым у взрослого населения в целом [1579][1615]. Более уязвимы в этом отношении так называемые "хрупкие" пациенты [1616]. Также следует иметь ввиду, что нежелательные реакции, могут проявляться у пациентов пожилого и, особенно, старческого возраста атипично.

Еще одна проблема, которая характерна для пациентов пожилого и старческого возраста — неприверженность к терапии. Так, режим фармакотерапии при ХНИЗ не соблюдают более 50% пожилых пациентов [1617-1619]. Приверженность к терапии снижается по мере усложнения режимов фармакотерапии и увеличения кратности приема ЛС в сутки [1620].

Особенности лечения сопутствующих заболеваний и состояний при ССА. Рекомендуется принимать во внимание результаты комплексной гериатрической оценки, ожидаемую продолжительность жизни и персонализированные цели пациента с ССА при проведении лечения хронических заболеваний (в том числе, наиболее распространенных возраст-ассоциированных заболеваний — АГ, ИБС, ХСН, ФП, СД, онкологических заболеваний, заболеваний костно-мышечной системы и др.) с учетом действующих КР.

У пациентов с ССА, которым назначена АГТ, рекомендуется ориентироваться на целевой уровень САД 140-150 мм рт.ст. Следует проводить тщательный контроль на предмет появления ортостатической гипотонии, состояния когнитивных функций, падений, динамики ССА. При снижении САД <130 мм рт.ст. или ортостатической гипотонии рекомендуется рассмотреть уменьшение интенсивности АГТ вплоть до отмены.

Начинать АГТ целесообразно с одного препарата в низкой дозе, переходить к комбинированной терапии только при неэффективности монотерапии и не применять более 3 АГП. В качестве препаратов выбора АГТ выступают дигидропиридиновые АК, диуретики (тиазиды и сульфонамиды) в низких дозах, БРА, иАПФ. ББ рекомендуется назначать этим пациентам только при наличии установленных показаний.

Рекомендуется назначение оральных антикоагулянтов пациентам с ССА и неклапанной ФП с целью профилактики инсульта и венозных тромбоэмболический осложнений. Причем, пожилым пациентам с неклапанной ФП и клиренсом креатинина >30 мл/мин предпочтительно назначать апиксабан, ривароксабан или дабигатрана этексилат, нежели варфарин. Апиксабан и ривароксабан не рекомендованы при клиренсе креатинина <15 мл/мин, дабигатрана этексилат – при клиренсе креатинина <30 мл/мин. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом выбора является варфарин.

Для вторичной профилактики ССЗ рекомендуется назначать длительный прием низких (75-100 мг/сут.) доз АСК при отсутствии индивидуальной непереносимости, активного кровотечения или предшествующего внутричерепного кровоизлияния. При непереносимости АСК может быть рекомендована монотерапия клопидогрелом (75 мг/сут.). Не рекомендуется назначение АСК с целью первичной профилактики ССЗ пациентам со старческой астении ввиду неблагоприятного отношения риск/польза.

С целью вторичной профилактики ССЗ рекомендуется назначение ингибиторов 3 гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (статинов) пациентам пожилого и старческого возраста с наличием ССА при условии отсутствия противопоказаний и хорошей индивидуальной переносимости. Однако назначение этих ЛП не рекомендуется с целью первичной профилактики ССЗ пациентам 75 лет и старше, независимо от наличия старческой астении ввиду отсутствия убедительных доказательств их пользы.

У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих СД, рекомендуется учитывать наличие старческой астении, деменции, функциональный статус, наличие атеросклеротических ССЗ и риск тяжелой гипогликемии при определении целевого уровня HbA_1c. Рекомендован индивидуализированный выбор целевого уровня HbA_1c: HbA_1c <7,5% — при отсутствии тяжелых осложнений СД и/или риска тяжелой гипогликемии, при наличии тяжелых осложнений СД и/или риске тяжелой гипогликемии, целевой уровень HbA_1c <8,0%.

При выборе пероральной сахароснижающей терапии следует учитывать минимальный риск гипогликемии, отсутствие нефро-, гепато- и кардиотоксичности, отсутствие взаимодействия с другими ЛП и удобство применения как для самого пациента, так и для родственников или ухаживающего персонала. У пациентов пожилого и старческого возраста могут быть использованы метформин, иДПП-4 (алоглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин) или аналоги ГПП-1 (ликсисенатид) как наиболее безопасные в отношении развития гипогликемии. Производные сульфонилмочевины следует назначать с осторожностью из-за увеличения риска гипогликемии по мере старения. Глибенкламид не рекомендован пациентам старше 60 лет. иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин) применяются с осторожностью, их не следует применять с диуретиками вследствие опасности развития гиповолемии и ортостатической гипотонии. Инсулинотерапия не отличается от схем, предложенных для пациентов с СД2 более молодого возраста. Однако следует помнить, что пожилым пациентам начинать инсулинотерапию следует с инсулинов и аналогов длительного действия. Интенсифицированная инсулинотерапия возможна только при сохранении когнитивных функций пожилого пациента, после обучения основным правилам инсулинотерапии и самоконтроля уровня гликемии.

Ведение пациентов с ССА, страдающих деменцией, включает тесный контакт с родственниками и ухаживающими лицами, учет возможного развития эмоциональных и поведенческих нарушений, высокую распространенность других гериатрических синдромов – недостаточности питания и дисфагии, пролежней, делирия, социальной изоляции и жестокого обращения. Ведение таких пациентов должно основываться на КР "Когнитивные нарушения у пациентов пожилого и старческого возраста" и включать фармакотерапию деменции, коррекцию поведенческих и психических проявлений деменции, решение вопросов безопасности пациента, обеспечение ухода. Необходимо учитывать, что лечение эмоциональных и поведенческих нарушений у пациентов со старческой астении и деменцией проводится с использованием более низких доз ЛП. Рекомендуется назначать препараты для лечения деменции (мемантин, донепезил, ривастигмин, галантамин) на длительный срок пациентам со старческой астении и деменцией с целью замедления прогрессирования деменции и максимально возможного сохранения способности к самообслуживанию под динамическим наблюдением врача-невролога, врача-гериатра в кабинете нарушений памяти и/или врача-психиатра.

Также рекомендуется включать индивидуальные программы физической активности в комплекс немедикаментозных мер лечения депрессии у пациентов со старческой астении [1621][1622]. Рекомендуется предпринимать меры по уменьшению социальной изоляции и повышению социальной активности пациента при ведении пациента со старческой астении и депрессией с целью уменьшения симптомов депрессии и профилактики их рецидива [1623][1624]. Рекомендуется предпочтительное назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве препаратов первой линии пациентам со старческой астении при выявлении депрессии в виду их лучшей переносимости по сравнению с другими антидепрессантами [1625-1627].

Для лечения депрессии у пациентов пожилого и старческого возраста могут быть использованы следующие антидепрессанты: сертралин, циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин, дулоксетин, миртазапин. Начинать лечение следует с очень низких доз. Не следует сочетать перечисленные препараты с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы — перерыв перед назначением должен составлять не менее 2 нед. [1625].

Особенности реабилитации. Определение того, есть ли у пациента восстановительный потенциал и получит ли он пользу от реабилитационной помощи, включает рассмотрение трех факторов:

1) преморбидный уровень функционирования пациента,

2) медицинский диагноз, прогноз и сопутствующие заболевания (т.е. существует ли максимальный уровень функционирования, которого можно ожидать при данном диагнозе),

3) способность участвовать в реабилитационной помощи и получать от нее пользу в контексте конкретных функциональных целей пациента и потребности в уходе [1601].

Физическая реабилитация. Программы физической реабилитации у пациентов пожилого и старческого возраста также должны быть рассмотрены в составе комплексного лечения. Доказаны преимущества выполнения физических упражнений у пожилых людей для повышения мобильности и снижения частоты падений, повышения МПК и улучшения общего самочувствия [1601].

В частности, рекомендуется назначать физические упражнения пациентам пожилого и старческого возраста с ХСН независимо от наличия, либо отсутствия ССА и саркопении с целью улучшения КЖ, повышения аэробной выносливости и функции сердца.

Традиционно проводят аэробные упражнения, которые полезны для улучшения состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и оказывают положительное влияние на соотношение жировой и тощей МТ.

Силовые анаэробные физические нагрузки оказывают более значительное воздействие на костно-мышечную систему, предотвращая остеопороз и саркопению.

Цикл занятий (10-12 нед., длительностью 30 мин, 2 раза в неделю).

• Аэробная физическая активность средней интенсивности не <150 мин в неделю, или выполнение упражнений высокой интенсивности не <75 мин в неделю с учетом индивидуальных особенностей пациента и при отсутствии противопоказаний.
• Упражнения следует выполнять сериями продолжительностью не <10 мин.
• Начинать физические занятия следует с разминки (медленная ходьба и легкие потягивания), если пациент только начинает заниматься физическими упражнениями, то 5-10-мин разминка может составлять целое занятие.
• Продолжительность занятия должна постепенно увеличиваться до 30 мин в день; если до этого пожилой человек вел малоподвижный образ жизни, то этот период должен составлять не менее трех недель.
• Наиболее эффективны ходьба по ровной местности, скандинавская ходьба, лыжные прогулки, плавание, езда на велосипеде, тренировки на велотренажере, беговой дорожке и др., а также ежедневная утренняя гимнастика (или длительная прогулка).
• Пожилые люди, которые долго были малоподвижными, должны начинать повышение физической активности медленно, начиная с нескольких минут в день, и постепенно увеличивать продолжительность и частоту физических занятий (при отсутствии противопоказаний).
• Следует исключать упражнения на задержку дыхания, натуживание, с вращением головы и длительным наклоном головы вниз, подскоками и т.п.
• Выполнение упражнений на равновесие и предотвращение падений от 3 и более дней в неделю до 30 мин (например, ходьба назад, ходьба боком, ходьба на носках). В начальный период выполнения этих упражнений можно использовать стабильную опору.
• Целесообразна консультация специалиста по лечебной физкультуре, возможно –реабилитолога, для разработки индивидуальной программы физической активности.

Физическая вестибулярная реабилитация. При впервые возникших неярко выраженных вестибулярных расстройствах, независимо от причины, необходимым в лечении является назначение физической вестибулярной реабилитации, включающей упражнение на стабилизацию взора, коррекцию равновесия и походки [1687][1688]. В основе этих упражнений наиболее часто рекомендуются упражнения Брандта-Дароффа, а также модифицированные маневры Семонта, Эпли [1630][1631]. Использование этих упражнений сразу после возникновения симптомов, как правило, уменьшает головокружение [1632].

Поскольку нарушения работы вестибулярной системы вызваны одними и теми же заболеваниями как у лиц молодого, так и пожилого возраста, то и комплексы упражнений достаточно похожи. Но дегенеративные процессы у пожилых прогрессируют гораздо быстрее, поэтому при составлении комплексов необходимо учитывать особенности этой возрастной группы: удлиненная стадия врабатывания физиологических функций в начальном периоде работы, замедленное форсирование новых двигательных навыков и их быстрое разрушение.

Когнитивный тренинг. Проведение когнитивных тренировок у пожилых людей способствует улучшению показателей мобильности (скорости ходьбы, способности поддерживать равновесие), функциональной активности. Примерами упражнений для когнитивного тренинга могут быть: заучивание стихов, песен; решение логических задач; разгадывание кроссвордов; игра на музыкальных инструментах; рисование; различные компьютерные программы для когнитивного тренинга [1601].

Подводя итог данному разделу руководства, следует заметить, что ведение пациентов пожилого и старческого возраста с наличием коморбидной патологии должно быть комплексным и выполняться мультидисциплинарной командой. Известно, что большая часть хронических и генетически детерминированных патологий связана с возрастом и развитием комплекса возраст-обусловленных нарушений метаболизма [1633].

В связи с этим поиск унифицированных возможностей увеличения адаптационных способностей организма пациентов пожилого и старческого возраста является одним из актуальных направлений исследований.

При ведении пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих коморбидной патологией, следует помимо общепринятых закономерностей того или иного заболевания учитывать и физиологические особенности функционирования организма пожилого человека, особенности метаболизма ЛП, а также серьезное внимание уделять вопросам реабилитации и социальным аспектам ведения такого рода пациентов.

ГЛАВА 7
Заболевания почек и коморбидность

Заболевания почек — это широкий спектр отдельных нозологических заболеваний, в основе которых лежит нарушение структуры и/или функции почек, которые могут возникнуть внезапно и либо разрешиться, либо стать хроническими.

На основании длительности течения все заболевания почек можно разделить на три наднозологические группы: острое повреждение почек (ОПП), острая болезнь почек (ОБП) и ХБП.

Все заболевания в этих группах имеют общие ФР, подходы к лечению, исходы, а также коморбидные состояния, на фоне которых развивается и протекает заболевание почек. ОПП, ОБП и ХБП у значительной части больных образуют так называемый "почечный континуум", при котором начальное повреждение почек может привести к стойкому повреждению и развитию ХБП. ОПП определяется как резкое снижение функции почек, происходящее в течение 7 дней или менее, тогда как ХБП определяется как персистирование заболевания почек в течение периода >90 дней. ОБП описывает острое или подострое повреждение и/или потерю функции почек в срок от 7 до 90 дней после воздействия исходного события.

Пациенты, перенесшие эпизод ОПП, имеют повышенный риск развития либо ХБП de novo, либо ускоренного прогрессирования уже существующей ХБП¹⁵⁸ [1201][1390][1634][1635].

Эпидемиология заболеваний почек. Заболеваемость ОПП варьирует от 140 до 2 880 случаев на миллион населения в год, что составляет в общей популяции 0,25% и сравнимо с заболеваемостью ИМ, при этом отмечается нарастание заболеваемости на 400% с 1988 по 2002 гг. Смертность от ОПП превышает суммарную смертность от рака молочной железы, рака простаты, СН и СД [1636-1638].

ОПП встречается примерно у 7-18% пациентов в больницах и примерно у 50% пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии. ОПП ассоциируется с высоким риском неблагоприятных исходов: ~2 млн человек во всем мире умирают от ОПП каждый год, тогда как выжившие после ОПП подвергаются повышенному риску развития ХБП и терминальной стадии почечной недостаточности [1638-1640].

Наиболее часто ОПП осложняет течение сепсиса (68,4%), пневмонии (52,5%), сердечно-сосудистой патологии (47,4%). ХБП, также, часто осложняется ОПП (45,6%). Несмотря на успехи в развитии медицинских технологий летальность при ОПП остается высокой, в смешанной популяции госпитализированных пациентов она может достигать 72,6%, а у больных сепсисом 62,8% [1641][1642]. По данным недавнего исследования заболеваемости ОПП и ОБП (n=7 млн человек) стандартизированные по возрасту и полу показатели были одинаковыми в разных регионах (Канада, Великобритания и Дания) и составили 134,3-162,4 событий/10000 человеко-лет. Среди пациентов, которые соответствовали критериям KDIGO, стандартизированная смертность в течение 1 года в исследуемых когортах также не различалась и была высокой (30,4-38,5%) [1643]

Общая распространенность ХБП в мире, по данным эпидемиологических исследований, составляет от 9,1% до 13,4%, сопоставима с распространенностью гипертонической болезни, СД, ИБС, ожирения и ХОБЛ, увеличивается при наличии сердечно-сосудистой патологии и СД.

Распространенность ХБП увеличивается с возрастом, составляет для людей 40-49 лет 12%, 50-59 лет — 16%, 60-69 лет — 27,6%, а в возрасте 70-79 лет достигает 34,3%. В 2017 г. в мире от ХБП умерло 1,2 млн человек, и, согласно прогнозам, эта цифра вырастет к 2040 г. до 2,2-4,0 млн. Еще 1,4 млн случаев смерти от ССЗ были обусловлены нарушением функции почек, что в сумме составило 4,6% (95% ДИ 4,3-5,0) от общей смертности.

За период с 1990 по 2017 гг. распространенность ХБП в мире увеличилась на 29,3%, уровень общей смертности при этой патологии увеличился на 41,5%, а ХБП переместилась с 17-го на 12-е место среди основных причин смерти. При этом уровень смертности, стандартизованной по возрасту, при ХБП снизился всего на 2,8%, в то время как для ССЗ этот показатель уменьшился на 30,4%, при ХОБЛ — на 41,3%, а при онкологических заболеваниях — на 14,9% [1644][1645]. Крупных исследований, позволяющих оценить распространенность ХБП в российской популяции, не проводилось, однако по данным исследований в отдельных группах населения с повышенным риском поражения почек также отмечается увеличение количества больных ХБП с возрастом (36% у лиц старше 60 лет) и при наличии ССЗ (26%). Среди трудоспособного населения ХБП встречается в 16% случаев [1646][1647]. В эпидемиологическом исследовании ЭССЕ-РФ снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² было выявлено у 1,1%, при этом у пациентов с АГ такое снижение встречалось в 1,8%, а без АГ в 0,43% случаев [1648], а в исследовании ХРОНОГРАФ сочетание двух маркеров ХБП (снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² и/или отношения альбумин/креатинин в моче >30 мг/г) при сочетании АГ и СД было выявлено у 49,4% больных [1649].

По данным Федерального регистра пациентов с СД при СД1 ХБП выявляется в 23% случаев, при СД2 — в 6,9% [1650].

По данным Регистра Российского диализного общества в 2018 г. различные виды ЗПТ получали почти 55 тыс. человек, а ежегодный прирост числа этих пациентов в среднем составил 6,4% [1651].

Высокая и неуклонно увеличивающаяся распространенность патологии почек является не только медицинской, но и серьезной экономической проблемой даже в развитых странах. Основной причиной этого роста является высокая распространенность СД, АГ, ССЗ и ожирения как в мире, так и в России. Затраты на лечение больных увеличиваются по мере ухудшения функции почек, зависят от сопутствующей патологии, а, при необходимости проведения ЗПТ, возрастают в десятки раз в сравнении с затратами на лечение больных с риском развития или начальными стадиями болезни.

7.1. Наиболее частые варианты коморбидности у пациентов с заболеваниями почек

7.1.1. Острое повреждение почек и сопутствующие заболевания

ОПП является часто встречающимся осложнением у госпитальных пациентов и независимо связано с высоким риском смерти и прогрессирующим ухудшением функции почек, что может привести к развитию ХБП, а также терминальной стадии болезни почек и снижению КЖ. В некоторых небольших исследованиях было показано, что ОПП также является ФР развития других неблагоприятных исходов, включая инсульт, ССЗ, сепсис, ЗНО, переломы костей и кровотечения из верхних отделов ЖКТ [1652-1658]. Однако влияние ОПП на долгосрочные неблагоприятные исходы, вероятно, в значительной степени зависит от наличия ранее существовавших сопутствующих заболеваний, включая ССЗ, гипертонию, СД и ранее существовавшую ХБП.

В исследовании, проведенном в ходе ретроспективного анализа среди ветеранов США (n=864 933), было продемонстрировало, что пациенты, перенесшие ОПП, не потребовавшего проведения ЗПТ, имели скорректированный риск смертности 1,41 в отношении долгосрочной смертности (95% ДИ=1,39-1,43). А при стратификации пациентов по тяжести ОПП скорректированные риски смертности составили 1,36, 1,46 и 1,59 для стадий I, II и III (без ЗПТ), соответственно (P <0,001) [1659].

Помимо тяжести ОПП, риск отдаленной смертности во многом определяется другими клиническими и демографическими характеристиками пациентов, включая возраст, исходную функцию почек [1660][1661], ЗНО [1660], тяжелый сепсис и септический шок [1662], рецидивирующие эпизоды ОПП [1656] и, особенно, восстановление функции почек [1660][1663-1667].

В метаанализе, включающем 13 исследований с максимальной длительностью наблюдения 75 мес., была продемонстрирована сильная связь между ОПП и развитием ХБП и терминальной стадией болезни почек: совокупный скорректированный HR 8,82 (95% ДИ 3,05-25,48) и 3,10 (95% ДИ 1,91-5,03), соответственно, при этом риск развития ХБП и терминальной стадии болезни почек увеличивается в зависимости от тяжести ОПП [1668]. В большом исследовании (n=556 090) пациентов с исходной рСКФ >45 мл/мин/1,73 м², было показано, что перенесенное ОПП, потребовавшее ЗПТ, было независимо связано с 28-кратным увеличением риска развития ХБП 4 или 5 стадии и более чем двукратным увеличением риска смерти [1669].

Метаанализ исследований долгосрочного прогноза у взрослых, переживших эпизод ОПП, продемонстрировал, что ОПП было связано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 86% и увеличением риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 38%. ОПП также было связано с увеличением риска развития застойной СН на 58%, острого ИМ на 40% и инсульта на 15%. Медиана наблюдения составила 2,6 лет (1,2-3,4 года) [1670].

Интерес вызывает и исследование, продемонстрировавшее увеличение риска развития преэклампсии (OR 4,7; 95% ДИ 2,1-10,1) и неблагоприятных исходов для плода (OR 2,1; 95% ДИ 1,2-3,7) во время беременности у женщин с клиническим выздоровлением после ОПП в анамнезе по сравнению с женщинами без предыдущих эпизодов ОПП [1671].

В большом исследовании (n=565 056) у госпитализированных пациентов старше 50 лет оценивался риск сердечно-сосудистых событий или смерти, связанных с ОПП. В качестве первичной точки был выбран ССР в течение одного года после выписки, который представлял собой совокупность вторичных исходов: ИБС, СН или инсульта. ОПП было значимо связано с сердечно-сосудистыми исходами со скорректированным OR 1,33 (95% ДИ 1,16-1,53), 1,43 (95% ДИ 1,33-1,54), 1,23 (95% ДИ 1,14-1,34), 1,38 (95% ДИ 1,18-1,62) для рСКФ ≥90, 60-89, 30-59 и 15-29 мл/мин/1,73 м², соответственно. Эта связь сохранилась даже после исключения наиболее часто встречавшегося исхода "сердечная недостаточность" и не зависела от возраста, стадии ОПП и уровня протеинурии [1672].

В настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения ОПП, поскольку методы ЗПТ следует рассматривать только в качестве симптоматической терапии. Учитывая высокие риски неблагоприятных исходов у пациентов с ОПП, независимо от его тяжести и этиологии, основное внимание следует уделять профилактике ОПП, воздействуя на модифицируемые ФР его развития. Следует избегать назначения нефротоксичных препаратов, особенно пациентам с ХБП, для препаратов с почечным путем выведения особенно важно изменение дозы препарата с учетом СКФ. Необходима быстрая коррекция гипо- и гипергидратации, гипоперфузии почек, электролитных нарушений. Всем пациентам с АГ, СД, ССЗ показано назначение оптимальной медикаментозной терапии, при этом назначение блокаторов РААС требует обязательного контроля функции почек.

Пациентам, перенесшим ОПП, показано долгосрочное наблюдение нефролога и, при необходимости, медикаментозное лечение сопутствующих заболеваний для предупреждения развития ХБП и сердечно-сосудистых событий. К сожалению, пациенты после ОПП очень редко получают даже направление на консультацию к нефрологу, о чем свидетельствует низкая частота обращений к нефрологу в первый год после перенесенного ОПП (8,5%), в то время как смертность в течение этого периода наблюдения составил 22% [1673]. В другом исследовании было показано, что амбулаторное наблюдение после ОПП было связано со снижением смертности на 24% после периода наблюдения в течение 2 лет [1674].

Согласно российским рекомендациям, каждый пациент, перенесший ОПП, должен быть направлен к нефрологу для ДН, которое проводится ежемесячно в течение первых трех месяцев и далее 1 раз в год¹⁵⁹.

7.1.2. Хроническая болезнь почек и сопутствующие заболевания

Проведенное в Шотландии крупное исследование (n=1 274 374) продемонстрировало, что 98,2% взрослых (≥25 лет) с ХБП имели по крайней мере одно сопутствующее заболевание в сравнении с 51,8% в контрольной группе без ХБП, и только 1,8% больных с ХБП не имели сопутствующих заболеваний по сравнению с 48,2% в контрольной группе. У пациентов с ХБП среднее количество сопутствующих заболеваний было выше, чем у лиц без ХБП: 3,8 (SD 2,2) против 1,2 (SD 1,6). После поправки на возраст и пол при наличии ХБП чаще наблюдались 1 (скорректированное OR 6,5, 95% ДИ 6,0-7,1), 2-3 (скорректированное OR 15,2, 95% ДИ 14,0-16,5), 4-6 (OR 26,6, 95% ДИ 24,4-28,9) и ≥7 других заболеваний (OR 41,9, 95% ДИ 38,3-45,8). Чаще всего в качестве сопутствующего заболевания регистрировалась АГ 71,2% против 17,0% в контрольной группе, ИБС 34,5% против 5,6% и СД 26,3% против 5,2% [1675].

В другом исследовании было отмечено, что у пациентов с ХБП 3-5 стадии наличие как минимум трех сопутствующих заболеваний на момент включения было независимым предиктором раннего начала диализа, а ежегодный темп снижения рСКФ у пациентов с 0, 1, 2 и ≥3 сопутствующими заболеваниями составил 0,61, 0,54, 0,57 и 0,97 мл/мин/1,73 м², соответственно [1676].

ХБП и сахарный диабет. В мире СД является основной причиной развития ХБП и наиболее частой причиной ТХН, распространенность ХБП среди пациентов с СД составляет 34,5-42,3%, при этом большинство случаев идентифицировано как ранняя стадия ХБП, а на больных СД приходится 30-40% всех случаев терминальной стадии болезни почек в США.

По данным Федерального регистра при СД1 ХБП выявляется в 23% случаев, при СД2 — в 6,9%, частота развития диабетической нефропатии зависит от длительности течения диабета: при СД2 длительностью до 5 лет ХБП выявляется у 3,5% пациентов, а менее 30 лет — у 20,3%, при СД1 у 5,1% и 48,0%, соответственно. Развитие диабетической болезни почек существенно повышает риск ССО и стоимость лечения [285][1650][1677-1680].

ХБП и сердечно-сосудистые заболевания. Заболевания сердца и почек имеют общие "традиционные" ФР (АГ, СД, ожирение, дислипидемия и др.), а при их сочетании действуют и "нетрадиционные" почечные факторы, которые могут оказывать влияние на риск развития и патогенез ССЗ. Рост числа больных с почечной патологией в последние годы происходит за счет их вторичного поражения, прежде всего, вследствие СД и АГ.

Гипертония является второй по частоте причиной развития ХБП. В общей популяции признаки поражения почек при отсутствии ССЗ и СД встречаются в 6,8% случаев, при наличии АГ в 15,2%, а при сочетании АГ и СД частота возрастает до 43% [1681]. Более высокая распространенность почечной патологии среди пациентов с АГ, оцененной по альбуминурии, отмечалась в многоцентровом исследовании i-SEARCH, (53-71%) [1682]. При неконтролируемой АГ функция почек прогрессивно ухудшается, а снижение СКФ может достигать 13% в год [1683]. Следует также учитывать, что АГ может быть, как причиной развития ХБП, так и ее следствием.

В настоящее время ХБП рассматривается как независимый ФР развития ССЗ и как эквивалент ИБС по риску осложнений, даже незначительное снижение функции почек ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти независимо от других ФР. Распространенность ССЗ в популяции больных со сниженной функциональной способностью почек на 64% выше, чем у лиц с сохранной функцией. Выявлена независимая обратная связь между СКФ <60 мл/мин/1,73 м² и увеличением риска смерти, ССО и госпитализации [1681][1684-1686], а риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов на диализе или у реципиентов почечного трансплантата в десятки раз выше, чем в общей популяции [1683][1683][1687][1688].

Почечная дисфункция ассоциируется с более частым развитием осложнений и повышением риска сердечно-сосудистой смерти при ОКС, ИМ, тромболитической терапии, ЧКВ и КШ, СН.

Нарушение функции почек встречается у 30-40% пациентов с ОКС, а при кардиогенном шоке у 70% пациентов, СКФ <60 мл/мин/1,73 м² является независимым предиктором смерти от ИМ, рецидива ИМ, развития СН, инсульта и кровотечений при ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST [1689][1690]. При СН уровень смертности обратно пропорционален СКФ, которая является таким же значимым прогностическим фактором, как и величина ФВ ЛЖ или функциональный класс СН.

В то же время при сочетании любых двух ФР ССЗ вероятность снижения СКФ до уровня <60 мл/мин/1,73 м² в 3,7 раза выше, чем при отсутствии ФР, а у трети больных, перенесших ИМ, диагностируют ХБП 3-5 стадии [1691-1693].

Распространенность нарушения функции почек при ХСН колеблется от 25% до 60% [1694]. При выраженных нарушениях сократимости миокарда ЛЖ снижение СКФ, как правило, совпадает с появлением другого неблагоприятного маркера — увеличением плазменной концентрации натрийуретических пептидов [1695][1696].

ХБП, ожирение и метаболический синдром. Изучение взаимосвязей ХБП с МС позволяет утверждать, что высокая распространенность снижения СКФ в популяции определяется, главным образом, нефропатиями метаболического генеза (диабетического, уратного, ассоциированного с ожирением), а также гипертоническим нефроангиосклерозом. Факторы, приводящие к их развитию, во многом связаны с особенностями образа жизни, их своевременное и, по возможности, полное устранение представляет собой один из основных подходов к глобальной профилактике ХБП [1697-1700].

МС увеличивает вероятность развития ХБП не менее чем в 2,6 раза, однако и каждая из его составляющих ассоциируется с повышенным риском развития альбуминурии и снижения СКФ, сочетание же пяти компонентов увеличивает риск почти в 6 раз. Патогенетической основой развития сочетанного повреждения сердечно-сосудистой системы и почек при МС является инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, активация симпатической нервной системы и РААС, ГУ и развитие эндотелиальной дисфункции, что приводит к стойкой вазоконстрикции и активации тромбогенеза [1697].

ГУ встречается с высокой частотой у больных с ХБП, АГ, СД, МС, ожирением. Повышение уровня МК может быть следствием снижения функции почек, с другой стороны, ГУ может приводить к ХБП (хронический интерстициальный нефрит, мочекаменная болезнь) и ОПП (уратный криз). Повреждающее действие повышенных уровней МК связано с инициацией эндотелиальной дисфункции и хронического системного воспаления, замедлением окислительного метаболизма, адгезией тромбоцитов, нарушением реологии крови и агрегации [1697-1701].

Ожирение, особенно абдоминальное, является самостоятельным ФР необратимого ухудшения функции почек: увеличение ИМТ на 10% обусловливает увеличение вероятности стойкого уменьшения СКФ в 1,27 раза, что связано с развитием относительной олигонефронии при ожирении [1702]. Патогенетические механизмы поражения органов-мишеней при ожирении реализуются через воздействие адипокинов и, прежде всего, лептина на миокард, сосудистую стенку и почечную ткань с развитием генерализованной эндотелиальной дисфункции. При этом ожирение у пациентов на поздних стадиях ХБП ассоциируется с более благоприятным прогнозом [1703].

Системные осложнения при ХБП. К системным осложнениям ХБП относятся развитие АГ вследствие активации РААС, нефрогенной анемии (снижение продукции эритропоэтина), метаболических нарушений (ГУ, гипоальбуминемия, белково-энергетическая недостаточность) и нарушений фосфорно-кальциевого обмена (снижение продукции активной формы витамина Д), ацидоза (нарушение кислотно-щелочного баланса), дисэлектролитемия и задержка воды (нарушение водно-электролитного баланса) [1704-1707]. Особое место среди осложнений ХБП занимает сердечно-сосудистая патология.

ХБП является независимым ФР развития ССЗ и рассматривается как эквивалент ИБС по риску ССО. Даже незначительное снижение функции почек ассоциировано с увеличением риска ССЗ и смерти независимо от других ФР. Риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов на диализе или у реципиентов почечного трансплантата в десятки раз выше, чем в общей популяции. У половины пациентов с терминальной стадией болезни почек ИМ развивается в течение двух лет от начала диализа, более половины смертей при терминальной стадии болезни почек связаны с ССЗ. Сочетание любых двух традиционных факторов ССР увеличивает вероятность снижения СКФ до уровня <60 мл/мин/1,73 м² почти в 4 раза [1694][1695]. При СН уровень смертности обратно пропорционален СКФ, которая является таким же значимым прогностическим фактором, как и величина ФВ ЛЖ или функциональный класс СН [1684].

7.2. Особенности ведения пациентов с заболеваниями почек и коморбидностью

Кардионефропротективная терапия. Основной целью медикаментозной терапии больных с ХБП и высоким риском ее развития является воздействие на модифицируемые ФР и сопутствующие заболевания (СД, АГ, дислипидемия, ожирение, анемия, ГУ и др.) с целью предотвратить развитие повреждения почек или замедлить прогрессирование ХБП, а также предупредить развитие ССО.

В течение многих лет блокаторы РААС были основой кардионефропротективной стратегии. По данным проспективных РКИ (REIN, IDNT, RENAAL и др.) снижение протеинурии при использовании препаратов, подавляющих РААС, ведет к достоверному снижению скорости прогрессирования ХБП, что позволяет считать их основным компонентом кардионефропротективной стратегии.

Убедительно показано, что иАПФ и БРА, более эффективны в снижении альбуминурии по сравнению с плацебо или другими АГП у больных с диабетической и недиабетической нефропатией, ССЗ, а также эффективны в предотвращении высокой альбуминурии [1709-1717].

Было показано, что оптимальная блокада РААС в сочетании со строгим контролем гликемии и АД может снизить скорость снижения рСКФ при протеинурической ХБП с 10-12 до 2-3 мл/мин/1,73 м² в год, однако риск развития ОПП и гиперкалиемии зачастую препятствуют использованию препаратов этой группы в повседневной клинической практике [1718][1719].

Возможности комбинированного назначения двух блокаторов РААС (иАПФ+БРА, БРА+ингибитор ренина, иАПФ+ингибитор ренина, иАПФ/БРА+АРНИ) с целью достижения более полного ренопротективного эффекта активно изучались в нескольких исследованиях, однако, хотя при высокой протеинурии эти комбинации оказывали более выраженный антипротеинурический эффект по сравнению с монотерапией, но и значительно повышали риск ОПП и гиперкалиемии, особенно у пожилых пациентов [1720][1721]. Все современные рекомендации выступают против комбинированного использования блокаторов РААС при лечении гипертонии и с целью снижения протеинурии у больных ХБП [342][1138][1201][1390][1722].

В последние годы появился новый фармакологический класс препаратов, нефро- и кардиопротективные свойства которого сравнимы с блокаторами РААС. иНГЛТ-2 представляют собой класс препаратов (дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и др.), которые были разработаны изначально для лечения СД2.

Данные многочисленных исследований (DAPA-CKD, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, CREDENCE и др.) доказали, что положительные эффекты иНГЛТ-2 наблюдаются на всех этапах как почечного, так и сердечно-сосудистого континуума, независимо от наличия диабета, снижая риск развития ХБП и ССЗ, темп прогрессирования ХБП и, независимо от приема блокаторов РААС, приводят к уменьшению альбуминурии [344][511][1723-1727].

Кроме кардионефропротективной терапии всем больным ХБП, при необходимости, должно проводиться этиотропное и патогенетическое лечение коморбидных заболеваний и состояний.

Дозирование лекарственных препаратов при ХБП. Дозирование ЛП у пациентов с ХБП следует осуществлять с учетом уровня СКФ и избегать, по возможности, назначения нефротоксичных препаратов. Всем пациентам, принимающим потенциально нефротоксичные препараты, независимо от уровня СКФ и наличия ХБП, необходимо проводить регулярный контроль уровня СКФ, электролитов и сывороточной концентрации препарата, следует разъяснить недопустимость приема каких-либо препаратов, в том числе и биологических добавок, и трав, без предварительной консультации с врачом.

При необходимости точного дозирования препарата из-за его высокой токсичности или узкого терапевтического окна, рекомендуется использовать клиренсовые методы оценки функции почек. В таблице 29 приведены рекомендации по применению некоторых ЛП с почечным путем выведения при ХБП.

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. Пациентов с ХБП относят к группе высокого/очень высокого ССР. Соответственно пациенты с ХБП должны получать лечение по поводу кардиальной патологии в полном объеме в соответствии с национальными и международными рекомендациями, если нет противопоказаний (таблица 30). В тоже время при проведении терапии, особенно СН, следует строго контролировать состояние больных и мониторировать СКФ и уровень калия сыворотки крови.

Следует иметь в виду, что при СКФ <60 мл/мин/1,73 м² (ХБП С3а-С5) сывороточные уровни тропонина и натрийуретических пептидов могут быть повышены и должны оцениваться с учетом функционального состояния почек и клинической картины.

Антигипертензивная терапия. Препаратами выбора для коррекции АГ, обладающими, кроме антигипертензивной активности, собственной ренопротективной способностью, являются иАПФ или БРА. Эти группы препаратов рекомендуется назначать всем пациентам с диабетическим и недиабетическим генезом ХБП, при отсутствии противопоказаний, в максимально переносимых дозахс с целью снижения протеинурии и торможения прогрессирования дисфункции почек. Для достижения антигипертензивного эффекта рекомендуется комбинация блокаторов РААС с АК, эту же группу ЛП следует использовать и при противопоказаниях к назначению иАПФ и БРА.

Вопрос о целевом уровне АД у пациентов с ХБП до настоящего времени не имеет однозначного решения. Большинство российских и международных рекомендаций в качестве целевых значений рекомендуют снижение САД до уровня 130-139 мм рт.ст. и ДАД — до <90 мм рт.ст. при ХБП и альбуминурии уровня А1-А2, а при более высокой протеинурии (А3-А4) — до 120-130 мм рт.ст. и <80 мм рт.ст., соответственно [1201][1390].

В то же время рекомендации KDIGO 2021 г. по лечению АГ при ХБП, основываясь на результатах исследования SPRINT, предлагают добиваться целевого уровня САД ниже 120 мм рт.ст. у больных высокой гипертонией после оценки риска развития тяжелой гипотонии [342]. Оптимальная блокада РААС в сочетании со строгим контролем АД позволяет снизить скорость прогрессирования ХБП с 10-12 до 2-3 мл/мин/1,73 м² в год. Лечение иАПФ или БРА рекомендуется пациентам с СД, АГ и альбуминурией. Эти препараты следует титровать до максимально переносимой дозы [1709][1716][1717].

ББ, агонисты имидазолиновых рецепторов, альфа-адреноблокаторы, также могут использоваться при тяжелой АГ в качестве ЛП 3-4 ряда.

Антагонисты альдостерона обладают хорошим антигипертензивным эффектом, а также благоприятно воздействуют на процессы ремоделирования миокарда и фиброгенеза в почках и могут назначаться в дополнение к иАПФ или БРА, однако они могут усугублять гиперкалиемию, особенно при СКФ <30 мл/мин/1,73 м². Применение антагониста альдостерона спиронолактона у мужчин приводит к гормональным нарушениям (гинекомастия) и повышает риск развития рака грудной железы, поэтому длительный его прием у мужчин нежелателен. Селективный антагонист альдостерона эплеренон более безопасен и не имеет гендерных ограничений по длительности применения. Основные терапевтические стратегии у больных АГ с ХБП суммированы в таблице 31.

Гиполипидемическая терапия. ХБП рассматривается как независимый ФР развития ССЗ и как эквивалент ИБС, а пациенты с ХБП относятся к категории высокого/очень высокого риска развития ССО. Эти пациенты имеют характерную дислипидемию (высокие триглицериды, нормальный ХС ЛНП и низкий ХС ЛВП).

Терапия статинами или статинами в комбинации с эзетимибом (что позволяет в большей степени снизить ХС ЛНП без увеличения дозы статинов) оказывает положительное влияние на исходы ССЗ при ХБП [1728-1731]. На ранних стадиях ХБП (30-90 мл/мин/1,73 м²) к терапии могут быть добавлены ингибиторы PCSK9 [1732]. Целевые значения ХС ЛНП при липидснижающей терапии у больных ХБП — <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл) со снижением не менее, чем на 50% от исходного уровня, у пациентов высокого риска следует добиваться снижения ХС ЛНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл), а у пациентов очень высокого риска — <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) [1733].

Пациентам, находящимся на диализе, начинать гиполипидемическую терапию не рекомендуется, однако ее можно продолжить в том случае, если до наступления терминальной стадии ХБП пациент уже ее получал [1734][1735].

Достижение целевого уровня ХС ЛНП у большинства пациентов очень высокого риска возможно при использовании высоких доз статинов или комбинированной гиполипидемической терапии, что объясняет настороженность в отношении риска развития миопатии и обосновывает применение комбинированной терапии низкими дозами статина и эзетимиба у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. Рекомендации по контролю уровня липидов у пациентов с умеренной и тяжелой ХБП представлены в таблице 32.

Сахароснижающая терапия. У пациентов с ХБП и СД контроль гликемии является частью нефро- и кардиопротективной стратегии, наравне с АГТ и гиполипидемической терапией, с целью предупреждения ССО и замедления прогрессирования ХБП. Для предупреждения и замедления прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД, в том числе и диабетической нефропатии, у пациентов рекомендуется поддерживать HbA_1c на индивидуально выбранном уровне в диапазоне от 6,5% до <8,0% с учетом возраста, ожидаемой продолжительности жизни, наличия осложнений и риска развития тяжелых гипогликемических состояний.

Для контроля гликемии у пациентов с СД и ХБП С 1-3 (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) в качестве терапии первой линии следует использовать метформин и иНГЛТ-2, для достижения целевых значений HbA_1c могут дополнительно использоваться и другие сахароснижающие препараты [1678][1724][1736].

Сердечная недостаточность. Распространенность нарушения функции почек при ХСН по данным различных исследований колеблется от 25% до 60%. Сочетание ХСН и ХБП описывается термином "хронический кардиоренальный синдром 2-го типа" [1694]. Нарушенная функция почек является важнейшим предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ХСН наравне с тяжестью ХСН и ФВ ЛЖ. При СКФ <60 мл/мин/1,73 м² риск смертности увеличивается в 2,1 раза, при сниженной систолической функции ЛЖ риск смерти пациентов при наличии почечной недостаточности возрастает в 3,8 раза, при неизмененной систолической функции — в 2,9 раза. При выраженных нарушениях сократимости миокарда ЛЖ снижение СКФ, как правило, совпадает с появлением другого неблагоприятного маркера — увеличением плазменной концентрации натрийуретических пептидов.

У пациентов с ХСН, особенно при уже имеющихся признаках почечной дисфункции, прогрессирующее нарастание креатинина сыворотки нередко наблюдают после назначения блокаторов РААС. Именно нарушение функции почек в наибольшей степени ограничивает применение этих классов ЛП у больных с ХСН, что всегда приводит к значительному снижению эффективности лечения последней, особенно с позиции улучшения долгосрочного прогноза. Следует подчеркнуть высокий риск дальнейшего ухудшения функции почек при ХСН, обусловленной назначением иАПФ в больших дозах без должного контроля креатинина и калия сыворотки, передозировкой петлевых или тиазидных диуретиков, применением некоторых антибактериальных препаратов, рентген-контрастных агентов, а также НПВС.

У пациентов со стабильной ХСН и ХБП проводимая терапия должна соответствовать требованиям современных рекомендаций, однако необходим тщательный контроль функции почек, а лечение следует начинать с назначения минимальных доз препаратов [247].

Алгоритм назначения блокаторов РААС (иАПФ и БРА) пациентам с ХСН и риском ухудшения функции почек:

• Противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий, беременности, анамнезе ангионевротического отека.
• Оценить функциональное состояние почек (рСКФ) и уровень калия в сыворотке крови.
• Назначение блокаторов РААС требует особой осторожности в следующих ситуациях: калий сыворотки >5,0 ммоль/л, креатинин сыворотки >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл), рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², САД <90 мм рт.ст.
• Начинать лечение с минимальных доз.
• Удвоение дозы следует проводить не ранее, чем через 2 недели при амбулаторном ведении пациентов; более быстрое увеличение дозы возможно у больных в стационаре при тщательном мониторировании состояния больного и функции почек.
• Следует стремиться к достижению целевых или, по крайней мере, максимально переносимых доз препаратов.
• Контроль сывороточных уровней креатинина и калия следует проводить через 1-2 нед. после начала терапии и через 1-2 нед. после последнего повышения дозы, после чего — 1 раз в 3 мес.

При назначении блокаторов РААС следует ожидать некоторого ухудшения функции почек и повышения уровня калия.

• Повышение уровня креатинина менее, чем на 50% от исходного или до уровня <266 мкмоль/л (3 мг/дл), снижение рСКФ на 25 мл/мин/1,73 м², повышение калия до уроня ≤5,5 ммоль/л допустимо, никаких изменений терапии не требуется.
• Если уровень креатинина после назначения блокатора РААС повысился на 50-100% от исходного, следует уменьшить дозу блокатора РААС в 2 раза и оценить уровни креатинина и калия через 1-2 нед.
• При повышении уровня калия >5,5 ммоль/л, креатинина более, чем на 100% или >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) блокаторы РААС следует отменить и направить пациента на консультацию к нефрологу.
• При повышении уровней мочевины, креатинина или калия следует оценить возможность отмены нефротоксичных (прежде всего НПВС, аминогликозидов), калийсодержащих и калийсберегающих препаратов, при отсутствии признаков застоя — уменьшения дозы диуретиков.
• Уровни креатинина и калия следует мониторировать до их стабилизации.

Алгоритм назначения диуретиков пациентам с ХСН и риском ухудшения функции почек

• Оценить функциональное состояние почек (рСКФ) и уровень калия в сыворотке крови.
• Назначение диуретиков требует особой осторожности, если уровень креатинина сыворотки >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл) или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², поскольку может привести к ухудшению функции почек (или не дать диуретического эффекта).
• Комбинация с иАПФ или БРА может привести к гипотонии.
• Комбинация с другими диуретиками (петлевые+тиазидные) повышает риск гиповолемии, гипотонии, гипокалиемии и ухудшения функции почек.
• Комбинация с НПВС уменьшает диуретический эффект и увеличивает риск развития ОПП.
• Начинать лечение с минимальных доз.
• Контроль диуреза, сывороточных уровней мочевины, креатинина, МК, калия и натрия следует проводить через 1-2 нед. после начала терапии и после повышения дозы.

При ухудшении функции почек

• Исключить гиповолемию/дегидратацию.
• Отменить нефротоксичные препараты.
• Воздержаться от назначения АМКР.
• При использовании комбинации петлевого и тиазидного диуретика, отменить тиазидный диуретик.
• При необходимости — уменьшить дозу иАПФ или БРА.

Алгоритм назначения АМКР пациентам с ХСН и риском ухудшения функции почек

• Оценить функциональное состояние почек (рСКФ) и уровень калия в сыворотке крови.
• АМКР следует назначать с особой осторожностью в исключительных случаях при уровне калия сыворотки >5,0 ммоль/л, креатинина сыворотки >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл), рСКФ <30 мл/мин/1,73 м².
• Начинать лечение с минимальных доз.
• Повышение дозы, если необходимо, следует начинать через 4-8 нед. от начала терапии.
• Контроль сывороточных уровней креатинина и калия следует проводить через 1 и 4 нед. после начала терапии или повышения дозы, затем — на 8 и 12 нед., через 6, 9 и 12 мес., после чего — 1 раз в 4 мес.
• Если уровень калия >5,5 ммоль/л, уровень креатинина >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл) или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², следует уменьшить дозу в 2 раза и контролировать уровни калия и креатинина.
• Следует избегать комбинации калийсодержащих диуретиков с калийсодержащими и нефротоксичными препаратами (НПВС); некоторые заменители соли содержат значительное количество калия.
• Тройная комбинация АМКР, иАПФ и БРА противопоказана.
• При повышении уровня калия >6,0 ммоль/л, креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл), снижении рСКФ <20 мл/мин/1,73 м²препарат следует отменить и направить пациента на консультацию к нефрологу.

Гиперурикемия. Всем пациентам с ГУ показана низкопуриновая диета и, по-возможности, исключение препаратов, нарушающих пуриновый обмен. Вопрос о целесообразности медикаментозной коррекции ГУ с целью нефро- и кардиопротекции при отсутствии клинических признаков подагрического артрита, уратного уролитиаза и уратного хронического интерстициального нефрита остается открытым в связи с отсутствием доказательной базы. Однако, по мнению экспертов, такая тактика целесообразна, препаратом выбора при этом является аллопуринол, который назначается с учетом функциональной способности почек.

ГЛАВА 8
Онкологические заболевания и коморбидность

Особенностями наличия нескольких заболеваний у одного больного (полиморбидность, мультиморбидность) являются следующие факторы: такие состояния часто встречаются у пожилых пациентов, они увеличивают тяжесть течения заболевания и приводят к ухудшению прогноза, также они приводят к сложности подбора медикаментозной терапии с учётом взаимовлияния ЛС и низкой комплаентности ввиду громоздкости схем лечения. Все это надо учитывать при выборе диагностических и лечебных мероприятий.

Особенности течения ЗНО в пожилом возрасте. Состояние пожилых больных с ЗНО существенно отличается от состояния больных других возрастных групп именно наличием сопутствующих заболеваний. В Западной Европе 25% населения составляют люди в возрасте 70 лет и старше. В США >50% диагностируемых злокачественных опухолей обнаруживается у пожилых пациентов.

В 2020 г. Европейская комиссия опубликовала отчет о состоянии онкологической помощи в 27 странах Европейского союза: рак всё чаще поражает людей старшего возраста. На людей старше 65 лет приходится 62% всех новых случаев рака и 76% смертей от этого заболевания. В возрасте 65 лет и старше только 8% больных с ЗНО не имеют сопутствующих заболеваний, у 37% — примерно 2 сопутствующих патологии, 3 сопутствующих патологии и более — у 55%.

Высокая степень коморбидности является независимым неблагоприятным прогностическим маркером, негативно влияющим на общее состояние и продолжительность жизни. Наиболее часто у пациентов встречаются ССЗ. Так, ИБС встречается у 20% после 65 лет, у 25% после 70 лет и у 30% после 80 лет.

Осложнения противоопухолевой терапии играют важную роль в течении ССЗ у пожилых людей. Кардиотоксичность развивается вследствие применения противоопухолевого лечения, особенно при уже имеющихся ССЗ и их ФР.

8.1. Подходы к профилактике осложнений химиотерапии онкологических больных с коморбидностью

Химиотерапия, проводимая по поводу онкологических заболеваний, у больных пожилого и старческого возраста вызывает осложнения по силе и длительности превосходящие осложнения, встречающиеся у молодых пациентов. Поэтому важно подготовиться к проведению курса противоопухолевого лечения: провести профилактику осложнений ИБС, аритмии, противоязвенную терапию, профилактику бронхолегочных осложнений, профилактику почечной и печеночной недостаточности, провести дополнительное лечение в промежутке между курсами химиотерапии при необходимости, профилактику электролитных, дисметаболических нарушений, тромбопрофилактику.

Определяющими факторами назначения терапии при коморбидности являются: статус пациента до лечения, клиренс креатинина, ограничение использования нейро- и кардиотоксичных препаратов. Статус больных с коморбидной патологией имеет ряд особенностей, чаще проявляющихся у пожилых пациентов: угнетение функциональной активности костного мозга; ССЗ; заболевания органов дыхания; снижение гломерулярной фильтрации; изменение метаболической функции печени; сопутствующие неврологические заболевания; психологические проблемы; этические, социальные, экономические проблемы

К препаратам, доказавшим свою эффективность в предупреждении и лечении кардиотоксичности относят: иАПФ, БРА, АМКР, статины, дексразоксан, антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты, ББ.

Выявление патологии миокарда и начало кардиопротективной терапии онкологических больных на ранних стадиях является обязательным условием правильного ведения пациентов при проведении химиолучевой терапии. Необходимо также помнить о коррекции ФР ССЗ. Регулярные физические нагрузки, правильное питание, нормализация ИМТ, лечение АГ, СД, предиабета, гиперлипидемии позволяют обеспечить кардиопротекцию, улучшить переносимость противоопухолевого лечения и КЖ онкологических пациентов.

Тромбозы и эмболии, возникающие у онкологических больных, представляют высокую угрозу роста летальности. Часто венозные тромбозы у больных с онкологическими заболеваниями протекают бессимптомно, но в последующем приводят к ТЭЛА. Как при любом виде тромбоза, пусковым механизмом является сочетание патологических факторов, известное под названием триады Вирхова: замедление кровотока; повреждение эндотелиальной выстилки сосуда; гиперкоагуляция крови.

Онкологические заболевания ассоциированы с гиперкоагуляцией, с венозными и артериальными тромбозами. В основе этих осложнений лежат следующие процессы: прямое индуцирование вазоспазма, эндотелиальные повреждения, развитие артериального тромбоза.

Лучевая терапия и химиотерапевтические препараты могут привести к изменениям эндотелия сосудов, тромбообразованию в сосудах малого и крупного диаметра. Наличие активной опухоли воздействует практически на каждый компонент триады Вирхова. ФП является важной причиной увеличения риска эмболий при онкологических заболеваниях. Гораздо чаще ФП встречается у онкологических больных, чем у пациентов, не имеющих ЗНО (OR 1,19; 95% ДИ 1,02-1,38). Общая распространенность ФП у онкологических пациентов составляет примерно 14,1%. Возможно, это объясняется некоторыми общими ФР, характерными для обоих состояний: пожилым возрастом, ожирением, наличием СД и курением. В 2022 г. было опубликовано исследование, в котором была объективизирована необходимость создания новой шкалы риска инсульта и эмболий при ФП, где одним из значимых компонентов будет наличие у больного рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты (авторы назвали шкалу CHA₂DS₂-VASc).

8.2. Наиболее частые варианты коморбидности при онкологических заболеваниях, особенности прогноза

Наиболее частыми сопутствующими патологиями при онкологических заболеваниях являются АГ, ХОБЛ, СД, ХБП.

При этом отмечен повышенный риск возникновения внезапной остановки сердца, аритмии, СН, перикардита, клапанной болезни сердца и тромбоза глубоких вен. Через 5 лет после начала онкологического заболевания риск ИМ и инсульта повышается. Наличие комплекса хронических заболеваний у пациентов с ЗНО вносит существенные коррективы в тактику лечения и влияет на результаты терапии сердечно-сосудистой патологии и рака.

Сложная взаимосвязь ЗНО и сопутствующих заболеваний не всегда отражена в рекомендациях, и используется подход, основанный на лечении одной патологии, что потенциально негативно сказывается на результатах их лечения.

Психологический стресс является одним из немаловажных ФР патогенеза ССЗ в общей популяции, а особенно у онкологических больных. Примерно у 15-25% пациентов с ЗНО наблюдается депрессия. Так, например, исследователи отмечают высокую выраженность психических нарушений при наличии кардиоваскулярной патологии у пациенток с раком молочной железы. Во многих исследованиях акцентируется внимание на образе жизни как важном факторе, влияющем на выживаемость и тяжесть коморбидной кардиоваскулярной патологии у больных с ЗНО.

Программы кардиореабилитации, направленные на ограничение психологического и физиологического стресса, снижение риска смертности по причине ССЗ и улучшение сердечно-сосудистой функции, помогают пациентам достичь более высокого уровня КЖ. Пациенты должны получить консультацию по вопросам питания (для оценки своего состояния и управления МТ), физической активности и специальных упражнений, вести контроль за АД, уровнем липидов, проводить лечение СД, отказаться от курения. Это позволяет достичь улучшения психосоциальной ситуации.

В когортном клиническом исследовании, которое проводилось в г. Гамбурге с августа 2017 г. по октябрь 2020 г., изучена взаимосвязь КЖ онкологических пациентов, проходящих химиотерапию и клинических кардиальных параметров. Научные работы указывают на высокий риск возникновения сердечно-сосудистой патологии среди пациентов, получивших противоопухолевое лечение. Решение проблем кардиотоксических эффектов химиотерапии, определение методов профилактики и лечения коморбидности и КЖ онкологических больных с ССО является актуальным и недостаточно изученным, что требует проведения дальнейших исследований.

Учитывая высокую распространенность ССЗ и, в частности, АГ, а также патологии эндокринных желез у онкологических пациентов, далее более подробно представлены основные аспекты взаимодействия этих заболеваний с ЗНО.

Артериальная гипертония при ЗНО. АГ является самым распространенным коморбидным состоянием у онкологических пациентов и ФР кардиоваскулярной токсичности, а также ФР инсульта, ИБС, заболеваний периферических артерий, ХСН и ХБП [1737].

Риск развития АГ возрастает при использовании ингибиторов ангиогенеза на 17-80%, алкилирующих препаратов — на 36-39%, иммунодепрессантов — на 30-80%.

Отмечено, что у пациентов с ЗНО и АГ выше летальность. Выявлена также другая закономерность: у пациентов с АГ ЗНО развивается чаще на 7-15% по сравнению с нормотензивными пациентами. С АГ ассоциированы определенные типы ЗНО: у мужчин — рак предстательной железы, у женщин — рак эндометрия и молочной железы, также АГ связана с раком почки, колоректальным раком и меланомой. Важную роль в патогенезе ЗНО при АГ играют оксидативный стресс и гиперпродукция ангиотензина II.

Эффективное лечение АГ снижает смертность от ХСН, ИМ, инсульта и почечной недостаточности.

Ряд противоопухолевых препаратов и ЛС, используемых при сопроводительной терапии, могут индуцировать развитие АГ. К ним относятся ингибиторы VEGF (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб и др), алкилирующие средства (цисплатин, циклофосфамид), фторпиримидины, паклитаксел, винкристин, эверолимус, карфилзомиб, ритуксимаб, стероидные гормоны, НПВС, эритропоэтин. В таблице 33 представлены основные механизмы развития АГ при проведении противоопухолевой терапии.

К ФР развития АГ при противоопухолевой терапии относятся:

— АД ≥140/90 мм рт.ст. до начала терапии;

— СД;

— ССЗ (ишемический инсульт, ТИА, кровоизлияние в мозг в анамнезе; ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация; СН; болезни периферических артерий);

— субклиническое поражение органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ; ХБП со снижением СКФ <60 мл/мин/1,73 м², микроальбуминурия;

— утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий >0,9 мм, наличие атеросклеротических бляшек);

— ФР ССЗ (курение, дислипидемия, ожирение и избыточная МТ (ИМТ >25 кг/м²), малоподвижный образ жизни).

По рекомендациям согласованного мнения российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии перед началом пациентам химиотерапии, потенциально вызывающей АГ, как минимум за 3 дня (лучше за 5-7 дней) и в течение 7 дней после ее начала или изменения АГТ рекомендуется домашнее мониторирование АД.

При лечении ингибиторами VEGF повышается риск развития тяжелой формы АГ, ишемии миокарда, систолической/диастолической дисфункции миокарда, артериальной тромбоэмболии. Повышение АД происходит уже в течение первого дня терапии, плато обычно достигается в течение 6-10 дней. В процессе противоопухолевой терапии рекомендуется измерение офисного АД на каждом визите, а также самостоятельное измерение АД в домашних условиях на первом цикле терапии, после каждого повышения дозы ингибитора VEGF, и затем, как минимум, каждые 2-3 нед. во время лечения.

У пациентов высокого и очень высокого риска следует рассмотреть проведение ЭхоКГ каждые 3 мес. в течение 1 года терапии, при необходимости длительной терапии — 1 раз в 6-12 мес.

Согласно рекомендациям ЕОК по кардиоонкологии (2022 г.) предлагается следующий алгоритм ведения онкологических пациентов с АГ (рисунок 17).

Не рекомендуется применять для лечения АГ при терапии ингибиторами VEGF недигидропиридиновые АК — верапамил, дилтиазем в связи с нежелательными межлекарственными взаимодействиями, а также диуретики (нарушение электролитного баланса, удлинение интервала QTc). Препаратами выбора являются иАПФ или БРА, дигидропиридиновые АК или ББ.

При повышении АД до 180/110 мм рт.ст. противоопухолевую терапию необходимо приостановить. Лечение может быть возобновлено при достижении уровня САД <160 и ДАД <100 мм рт.ст. При наличии метастатического рака с прогнозом жизни <1 года необходимо лечение АГ с САД >160 мм рт.ст. Необходимо также проводить скрининг протеинурии, при ее наличии препаратами выбора являются иАПФ или БРА.

При лечении меланомы, немелкоклеточного рака легких, колоректального рака используются таргетные препараты ингибиторы BRAF (дабрафениб, энкорафениб, вемурофениб) и MEK (биметиниб, кобиметиниб, траметиниб), которые также могут вызвать АГ у 6-26% больных. При лечении этими препаратами необходимо измерять АД каждые 4 нед., а также регистрировать ЭКГ каждые 4 нед. и после увеличения дозы препарата в связи с риском удлинения QT и развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма. Таким образом, необходимо адекватно контролировать АД у онкологических пациентов, так как предсуществующая гипертония связана с худшим прогнозом и повышенной смертностью.

Хронические заболевания легких представляют потенциальную опасность для онкологического пациента на этапах противоопухолевого лечения, ввиду вероятности их обострения, декомпенсации с развитием дыхательной недостаточности под влиянием множества внелегочных факторов, связанных с химиотерапией, операцией, кровопотерей, а также с ограничением легочных функций в результате удаления части или целого легкого, присоединения таких осложнений, как пневмо-, гидроторакс, ателектазы, пневмония, нарушения проходимости дыхательных путей.

Хроническая обструктивная болезнь. Состояние дыхательных функций пациента — один из главных факторов, определяющих степень риска и исход противоопухолевого лечения в целом. Анализ соматического состояния онкологических больных в возрастной группе от 55 до 80 лет, показывает наличие сопутствующей патологии практически у всех обследованных. Преобладают пациенты с ХОБЛ 1-2 стадий, ИБС с явлениями стенокардии напряжения 1-2 функционального класса, гипертонической болезнью 1-2 стадии. Правильнее говорить о кардиореспираторной системе как едином комплексе обеспечения организма кислородом, учитывая включение компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы при нарушениях дыхания и наоборот. Обе системы тесно взаимосвязаны, поэтому при оценке состояния дыхательной системы нельзя обойтись без одновременного учета состояния сердца и кровообращения. Особое значение функциональная способность кардиореспираторной системы приобретает при ЗНО легких.

Лечение онкологических заболеваний легких, конкурирующих с ХОБЛ, является сложной задачей, поскольку ХОБЛ может увеличить риск послеоперационных осложнений и снизить выживаемость пациентов.

Эмфизема легких — хроническое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется патологическим расширением воздушных пространств дистальнее терминальных бронхиол с деструктивными изменениями альвеолярных стенок. Пациенты должны быть обследованы на наличие гипоксемии в покое, при нагрузке и/или во время сна. Хронический дыхательный ацидоз приводит к компенсационному метаболическому алкалозу. Оценка уровня бикарбоната полезна для последующих оценок прогрессирования заболевания.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с развитием бронхиальной гиперреактивности, что приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувству заложенности в груди и кашлю. У пациентов с показателями спирометрии в пределах нормы следует провести дополнительное исследование для выявления бронхиальной гиперреактивности — ингаляционный тест с метахолином. Тест является высокочувствительным, поэтому положительный результат является подтверждением БА.

Синдром ожирения-гиповентиляции устанавливается при наличии триады: "ожирение (>30 кг/м²); дневная гиповентиляция (PaCO₂ >45 мм рт.ст.); ночные нарушения дыхания (повышение PaCO₂ >10 мм рт.ст. по сравнению с дневным уровнем либо десатурация, не связанная с апноэ)". Наличие синдрома ожирения-гиповентиляции повышает риск осложнений, включая СН (метаболическая кардиомиопатия), стенокардию, ЛГ, появление cor pulmonale, а также увеличивает смертность. Выявление в предоперационном периоде пациента с ожирением и эпизодами апноэ/гипопноэ должно насторожить врача на предмет возможного синдрома ожирения-гиповентиляции. Необходимо провести скрининг, используя соответствующие опросники, измерение сатурации с помощью пульсоксиметра и уровня бикарбоната сыворотки крови.

Пациенты с высоким риском синдрома ожирения-гиповентиляции перед проведением хирургического вмешательства должны быть направлены к специалистам для проведения полисомнографии с возможным последующим использованием аппаратов CIPAP в периоперационном периоде, планированием хирургической и анестезиологической тактики при проведении оперативного вмешательства, а также соответствующего мониторинга в раннем послеоперационном периоде.

Легочная гипертензия — патофизиологическое и гемодинамическое состояние, характеризующееся повышенным средним давлением в легочной артерии выше 25 мм рт.ст. в покое. Наличие ЛГ повышает риск таких послеоперационных осложнений, как правожелудочковая СН, ишемия миокарда, гипоксия. При проведении некардиальных оперативных вмешательств предикторами являются функциональный класс выше III по классификации NYHA, правожелудочковая СН и длительное время анестезии. Пациенты, получающие специфическую терапию ЛГ (АК, простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5), должны принимать ЛП вне зависимости от периода голодания перед выполнением оперативного вмешательства, поэтому следует рассмотреть возможность замены на их аналоговые парентеральные/небулайзерные формы.

Поскольку наибольшая смертность приходится на ранний послеоперационный период, следует предусмотреть необходимость соответствующего мониторинга на протяжении как минимум 24 ч. При прогрессировании имеющейся правожелудочковой СН в послеоперационном периоде рекомендуется скорректировать дозировку диуретиков и, при необходимости, проводить вазопрессорную поддержку добутамином. В случае прогрессирования правожелудочковой недостаточности, резистентной к терапии, под наблюдением специалиста возможно рассмотрение вопроса о применении легочных вазодилататоров (ингаляционных и внутривенных).

8.3. Особенности функциональных обследований и предоперационной подготовки онкоторакальных больных

8.3.1. Функциональная оценка респираторной системы у онкоторакальных больных

Спирометрия является "золотым стандартом" как метод объективизации резервов системы органов дыхания у пациентов, которым планируется хирургическое лечение по поводу рака легкого, за счет своей хорошей стандартизованности, доступности и неинвазивности.

Для предоперационной оценки дыхательных резервов основным спирометрическим показателем считается ОФВ₁. Условная норма исчисляется показателями 75-84%, умеренные отклонения 55-74%, значительные 35-54%, резкие менее 35%. Выявлено, что снижение ОФВ₁ <60% (на каждые 10%) является фактором прогноза послеоперационных осложнений, в том числе респираторных и кардиальных. Проведение пробы с бронхолитиком призвано оценить реверсивность обструктивных нарушений (исключение БА), определить степень и тяжесть дыхательной недостаточности и косвенным образом оценить эффективность проводимой терапии.

Обязательным аспектом планирования оперативного вмешательства у онкоторакальных больных является расчет предполагаемого послеоперационного ОФВ₁, который вычисляется по формуле:

ППО ОФВ₁ = (дооперационная ОФВ₁/Т) х R,

T = (19 — число ателектазированных сегментов),

R = (Т — число удаляемых функционирующих сегментов).

Тем не менее, согласно ряду исследований, спирометрия не дает прямой информации о степени газообмена. Показатель ОФВ₁ не всегда может достоверно прогнозировать риски развития осложнений у пациентов с ХОБЛ, что обусловлено "редукционным эффектом": у онкоторакальных больных с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени тяжести резекция наиболее пораженной паренхимы может улучшить показатели биомеханики дыхания как после операции, так и в течение 3-6 мес. после лобэктомии, таким образом демонстрируя, что риск развития осложнений у этих пациентов ниже, чем ожидается у пациентов без ХОБЛ. Также отдельной проблемой являются пациенты с буллезной эмфиземой, которая зачастую требует отдельного хирургического лечения.

Очень информативным методом оценки резервов дыхательной системы является исследование диффузионной способности легких (DLCO): количество двуокиси углерода (СО), проникающее через аэрогематический барьер за 1 мин на 1 мм рт.ст. градиента давления. Во время проведения данной процедуры пациенту предлагается вдохнуть газовую смесь с 0,3% СО и на 10 сек задержать дыхание, затем измеряется концентрация СО в выдыхаемом воздухе.

По результатам проведённых фундаментальных исследований показано, что корреляция между ОФВ₁ и DLCO не всегда адекватная, >40% пациентов с ОФВ₁ >80%, может иметь DLCO <80%, и 7% из них могут иметь ППО DLCO <40%.

Снижение уровня DLCO является достоверным предиктором сердечно-легочных осложнений и высокой летальности даже у пациентов с нормальным ОФВ₁.

При DLCO >80% — риск развития осложнений классифицируется как низкий, при DLCO <40% — крайне высокий риск по причине, не связанной с онкологическим процессом.

Достаточно широкое применение для оценки резервов респираторной системы нашли нагрузочные тесты. К ним относят: лестничную (подъем по ступенькам вверх на 22 м) или маршевую (6 мин ходьбы — 400 м) пробу. Перед началом и в конце теста оценивается одышка по шкале Борга (от 0 до 10), ЧСС, частота дыхательных движения и показатель сатурации крови. Проведение нагрузочной пробы прекращается при возникновении очень тяжелой одышки, боли в грудной клетке, головокружении, боли в ногах или при снижении SaО₂ до 80-86%. Во время проведения маршевой пробы измеряется пройденное за 6 мин расстояние в метрах (6MWD) и сравнивается с должным показателем.

Должный показатель для мужчин рассчитывается по формуле:

6MWD (i)=7,57 х рост — 5,02 х возраст — 1,76 х масса — 309

или

6MWD (i)=1140-5,61 х ИМТ — 6,94 х возраст.

Нижняя граница нормы = должный 6MWD (i) — 153м.

Должный показатель для женщин:

6MWD (i)=2,11 х рост — 2,29 х масса — 5,78 х возраст + 667

или

6MWD (i)=1017 — 6,24 х ИМТ — 5,83 х возраст.

Нижняя граница нормы = должный 6MWD (i) — 139м.

Прохождение пробы соответствует уровню пикового потребления кислорода >15 мл/кг/мин при кардиопульмональном нагрузочном тесте, что характерно для низкого операционного риска.

Кардиопульмональный нагрузочный тест включает в себя запись электрокардиограммы, ЧСС, исследование минутной вентиляции и поглощения кислорода в минуту — проводится расчет максимального (пикового) потребления кислорода (VO₂max).

При VO₂max >75% (>20 мл/кг/мин) ситуация расценивается как низкий операционный риск, при VO₂max <35% (<10 мл/кг/мин) — операция не рекомендуется.

Абсолютными противопоказаниями к проведению теста являются: острый ИМ, нестабильная стенокардия, острая пневмония, тяжелая степень течения гипертонической болезни у лиц пожилого возраста, недавно перенесенная тяжелая ортопедическая травма.

Также перспективным методом оценки резервов дыхательной системы является радиоизотопное/перфузионное сканирование лёгких. Применяются изотопы технеция и ксенона. Этот метод позволят выявить очень тонкие отклонения в вентиляции отдельных участков легких, которые не могут быть обнаружены другими методами, позволяет обнаружить сегментарное нарушение кровообращения.

Методика также используется для объективизации предполагаемого послеоперационного ОФВ1 (ППО ОФВ₁), который рассчитывается по специальной формуле:

ППО ОФВ₁=предоперационный ОФВ₁ х (1 — доля общей перфузии в резецированных легких).

ППО ОФВ₁ = предоперационной ОФВ₁ х (1 — Y/Z) (где Y = количество функционирующих сегментов, планируемых к удалению и Z = общее количество функционирующих сегментов).

Таким образом, у онкоторакальных больных риск оперативного вмешательства оценивается по результатам проведенного функционального обследования.

При показателях ППО ОФВ₁ и ППО DLCO >60% у неотягощенных пациентов по кардиальной патологии риск операции расценивается как низкий. Если данные показатели колеблются в пределах 30-60% — проводится маршевая или лестничная проба, при прохождении которой ситуация расценивается как низкий риск. При не пройденной пробе или в случае с пациентом, который имеет кардиальную патологию, выполняется кардиопульмональный нагрузочный тест для определения пикового потребления кислорода. Если он составляет >20 мл/кг/мин — риск оценивается как умеренный, при значении 10-20 мл/кг/мин — риск считают средним, если менее 10 мл/кг/мин — пациента относят к группе высокого риска.

Пациентам без сопутствующей патологии с показателем ОФВ₁ >80% и DLCO >80% возможно выполнение пневмонэктомии с низким риском. Для больных, которым планируется выполнение анатомической резекции легкого, при ППО ОФВ₁ и ППО DLCO >60% никаких дополнительных тестов не рекомендуется (низкий риск). При снижении показателя ОФВ₁ или DLCO <80% у пациентов, которым планируется пневмонэктомия или лобэктомия, рекомендуется определение VO₂max. При VO₂max >75% — пневмонэктомия возможна. При VO₂max <35% лобэктомия или пневмонэктомия не рекомендованы. При VO₂max 35-75% необходим расчет ППО ОФВ₁, ППО DLCO, ППО VO₂max и планирование оперативного вмешательства в максимальном рассчитанном допустимом объеме.

8.3.2. Функциональная оценка кардиальной системы у онкоторакальных больных

Выполнение 12-канальной ЭКГ целесообразно всем пациентам (в том числе без клинической картины патологии со стороны седечно-сосудистой системы),

Относительными признаками высокого риска развития ССО по данным 12-канальной ЭКГ являются: не синусовый ритм; отклонения от изолинии сегмента ST-T; гипертрофия ЛЖ; патологический зубец Q; нарушения проводимости.

ЭхоКГ сердца является "золотым стандартом" для оценки функции ЛЖ. ЭхоКГ в покое для оценки функции ЛЖ у пациентов без клинической симптоматики не рекомендуется.

Выполнение ЭхоКГ перед операцией показано всем пациентам, которым планируется проведение оперативного вмешательства высокого риска, при клиническом подозрении на поражение сердечных клапанов (шумы в сердце, симптомы СН, низкая толерантность к нагрузке, изменения на ЭКГ (гипертрофия ЛЖ) или на рентгенограмме; в случае подозрения на тяжелую дисфункцию ЛЖ (пациенты с анамнезом СН, одышкой неясной этиологии, пациенты после ИМ с исходом в левожелудочковую недостаточность и низкую функциональную способность); при выраженной кардиомегалии — кардиоторакальный индекс >60% по данным рентгенографии.

В плане нагрузочных проб по показаниям рекомендуется проведение ЭКГ с физической нагрузкой (тредмил-тест), суточное мониторирование ЭКГ (холтеровское мониторирование), велоэргометрия, кардиопульмональный нагрузочный тест.

Стресс-ЭхоКГ проводят с целью выявления зон гипокинеза во время катехоламиновой стимуляции, вызванной физической нагрузкой либо фармакологическими препаратами (добутамин). Метод показан при наличии у пациента 2-3 клинических ФР перед выполнением операций высокого риска.

Сцинтиграфию с таллием выполняют с целью выявления очагов ишемии до и после физической нагрузки или введения фармакологических препаратов при противопоказании к нагрузкам (добутамин), а также для оценки неоднородности коронарного кровообращения при введении вазодилататоров (аденозин, дипиридамол).

Коронарография является инвазивной манипуляцией, поэтому выполняется у пациентов с нестабильной стенокардией, а также перенесшим в анамнезе ИМ. Показания к ее проведению должны быть четко сформулированы.

Предоперационная коронарография рекомендована онкоторакальным пациентам с неконтролируемой медикаментозной терапией стенокардией, а также перенесшим в анамнезе ИМ. Если у пациента имеются нормальные ангиограммы в течение последних двух лет до момента предполагаемого оперативного вмешательства, и нет клинического ухудшения состояния, то повторная коронарография не показана.

По результатам проведенного обследования проводится оценка кардиальной системы. Высокий риск выставляется пациентам, перенесшим ИМ, ОНМК, а также больным, имеющим клиническую картину стенокардии, СН, СД. При наличии любого ССЗ, требующего лекарственного лечения, вновь выявленной кардиальной патологии, а также в случае, если пациент не может подняться по лестнице на два пролета, необходима консультация кардиолога для решения вопроса о проведении неинвазивных тестов, подбора кардиальной терапии и выработки тактики лечения по конкурирующей кардиальной патологии.

8.3.3. Предоперационная подготовка онкоторакальных пациентов высокого риска

Согласно проведенным исследованиям, предоперационные мероприятия (пререабилитация) целесообразны у пациентов при показателях ППО ОФВ₁ или ППО DLCO <60%, VO₂max <10 мл/кг/мин или <35%.

Мероприятия по предоперационной подготовки включают в себя: всестороннее обследование с целью установления стадии онкозаболевания, выявление сопутствующей патологии и оценка функционального статуса; тщательный отбор больных (консилиум), подлежащих хирургическому лечению как с онкологических, так и с анестезиологических позиций. Необходимо детальное планирование объема операции, отказ от паллиативных операций при отсутствии ургентных осложнений и выбор альтернативных вариантов лечения у соматически отягощенных больных при сомнительном онкологическом прогнозе.

Для оценки риска послеоперационных осложнений (хирургических, сердечно-сосудистых, бронхолегочных и т.п.) нам представляется удобной шкала Чарльсон, которая представлена онлайн-калькулятором и дает наиболее объективную оценку.

Лечебная физкультура является неотъемлемой частью предоперационной подготовки пациента.

Дыхательная гимнастика (рекомендуется выполнять упражнения три раза в день) преследует следующие цели: укрепление дыхательных мышц; улучшение диафрагмального дыхания, координации мышц, участвующих в дыхательном процессе и повышение их производительности; стимуляцию дыхания, обеспечение устойчивого максимального вдоха. Применяются методы мышечной релаксации и управления.

Обязательным аспектом являются физические тренировки (ходьба, подъем по лестнице, велоэргометр, подъем гантелей 0,2-1,4 кг) и профилактика постторакотомического болевого синдрома (движения в плечевых суставах, в верхних и нижних конечностях, стоя вверх из положения сидя и при ходьбе). Занятия нужно проводить под строгим мониторингом сердечного ритма, АД и уровня сатурации.

Необходимым пунктом предоперационной подготовки является отказ от вредных привычек, а именно от курения. Целесообразен полный отказ за месяц до операции и после лечения, по показаниям проводится никотиновая заместительная терапия.

Требуется коррекция нутритивной недостаточности. Исследования показали, что снижение МТ более чем на 10% в течение 6 мес. или более чем на 5% за месяц ассоциированы с высокой летальностью. Пациентам со снижением МТ рекомендуется высококалорийная диета с повышенным содержанием белка, а также дозированные физические нагрузки, обладающие анаболическим действием. Рекомендовано применение сиппингов, при необходимости — парентеральное питание.

Рекомендуется обучение больных энергосберегающим технологиям — как правильно дышать, кашлять, мыться, проведение сеансов психотерапии, тромбопрофилактика (оценка риска, планирование антикоагулянтной профилактики/терапии). Предоперационную подготовку целесообразно проводить в сформированных группах больных (6-8 чел.) с участием специалистов разного профиля в течение 6-8 нед. 3 раза в неделю.

Предоперационная подготовка невозможна без фармакологической поддержки, а именно респираторной терапии. Предпочтительным путем введения бронхолитиков является ингаляционный (небулайзер). Выбор между β-адреномиметиками, холинолитиками, теофиллином зависит от их доступности, индивидуальной чувствительности больных к их действию и отсутствия побочных эффектов. При II-IV стадии ХОБЛ и у больных, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, нарушения сердечного ритма, АГ и др.), в качестве ЛП первого ряда предпочтительны холинолитики. Не рекомендуются β₂-агонисты короткого действия в качестве монотерапии для регулярного применения. Метилксантины эффективны при ХОБЛ, но в связи с возможностью развития побочных эффектов они относятся к препаратам "второго" ряда. Положительным влиянием на течение ХОБЛ обладают только теофиллины длительного действия. Регулярное лечение бронхорасширяющими средствами длительного действия (тиотропия бромид, формотерол, салметерол) показано при ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения. Комбинация нескольких бронхорасширящих средств (например, холинолитиков и β₂-адреномиметиков короткого или длительного действия, холинолитиков и теофиллинов, β₂-адреномиметиков и теофиллинов) может повысить эффективность и снизить вероятность развития побочных эффектов по сравнению с монотерапией одним препаратом.

Неотъемлемой частью предоперационной подготовки онкоторакальных пациентов является кардиотропная поддержка. Благодаря достижениям доказательной кардиологии ББ занимают одно из ведущих мест в лечении больных с различными патологиями сердечно-сосудистой системы, например, при ИБС, АГ. Эти ЛП снижают частоту кардиальных осложнений, положительно влияют на клиническое течение заболевания и улучшает КЖ больных. Установлено, что назначение ББ пациентам с ХОБЛ, перенесшим ИМ, снижает риск смертности на 40%.

Однако пациенты онкоторакального профиля на фоне конкурирующей кардиальной патологии довольно часто имеют также сопутствующие заболевания, которые являются абсолютными или относительными противопоказаниями к назначению ББ. В это число входят больные с ХОБЛ, у которых использование ББ ограничено, что связано с блокадой β₂-рецепторов бронхов в связи их неблагоприятным влиянием на параметры ФВД в виде ухудшения бронхиальной проходимости.

Однако это утверждение верно лишь для неселективных или малоселективных ББ. Селективные ББ (бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол) не оказывают клинически значимого влияния на параметры ФВД. Именно селективность ББ в отношении β₁-адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов ЛП этой группы. Однако даже среди селективных ББ препараты разнятся по их воздействию на те или иные группы β-рецепторов. Наиболее выраженной кардиоселективностью обладает бисопролол, благодаря чему, по данным ряда исследователей, он не изменяет сопротивление дыхательных путей у больных с хроническим обструктивным бронхитом в отличие, например, от атенолола, который обладает меньшей кардиоселективностью.

Хотя, конечно, у больных с БА при назначении даже высокоселективных ББ необходимо периодически контролировать не только клиническое состояние, но и параметры ФВД.

Таким образом, наличие ХОБЛ не является абсолютным противопоказанием к назначению ББ, если у пациента имеется АГ, ИБС либо СН. Вероятность развития бронхообструкции у больных с хроническими заболеваниями легких тем меньше, чем выше селективность применяемого ББ и чем меньше используемая доза. Следовательно, правильный выбор ББ у этой категории больных позволит повысить эффективность лечения сердечно–сосудистых заболеваний, не ухудшая при этом течение хронических заболеваний легких и снизить количество осложнений. В настоящее время у врачей по-прежнему остается настороженность в отношении назначения ЛП, необходимых для улучшения прогноза и клинического течения ИБС у пациентов с ХОБЛ, а именно ББ, иАПФ и аспирина.

В данной ситуации группа ЛП ингибиторов I_f-каналов синусового узла, открывает дополнительные перспективы для выбора адекватной антиангинальной терапии у больных с кардиореспираторной патологией. Ивабрадин изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла, но, в отличие от АК и ББ, не оказывает влияния на сократимость миокарда, обеспечивая снижение ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего АД. Этот препарат наряду с благоприятным профилем переносимости обладает значительной антиангинальной и антиишемической активностью. Это позволяет рассматривать препарат в качестве альтернативы существующим антиангинальным средствам при наличии к ним противопоказаний или развития побочных эффектов. Таким образом, у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне БА среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения ивабрадин может быть использован как альтернатива верапамила для уменьшения ангиозных приступов.

Результаты многочисленных проведенных исследований показали, что комплексная предоперационная подготовка повышает переносимость физических нагрузок (уровень доказательности А); уменьшает ощущение нехватки воздуха (уровень доказательности А); улучшает КЖ, связанное с дыханием (уровень доказательности А); уменьшает выраженность депрессии и тревожности, связанные с ХОБЛ (уровень доказательности А); улучшает выживаемость (уровень доказательности В). Все эти улучшения отмечаются не только в период тренировок, но и впоследствии (уровень доказательности В).

По данным крупного многоцентрового исследования (Sebio Garcia R, et al. [1915], 2016 г.), в котором приняло участие 1 189 пациентов, было доказано, что предоперационная подготовка онкоторакальных больных достоверно повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает функцию легких до операции, является эффективным способом снижения послеоперационных легочных осложнений и улучшает показатели выживаемости.

8.4. Хроническая болезнь почек при злокачественных новообразованиях

Заболевания почек хронического течения могут приводить к существенному ограничению их функций, что в случае необходимости проведения противоопухолевого лечения онкологическому больному значительно повышает его риск и сопряжено с опасностью развития острой почечной недостаточности даже при исходной компенсации функции.

Онкологические больные в большинстве своем люди старших возрастных групп, имеющие коморбидную патологию, среди которой заболевания органов выделительной системы или снижение их функции занимают значимые позиции и могут влиять на выбор методов лечения. Ряд расстройств непосредственно обусловлен противоопухолевым лечением (нефро- и гепатотоксичность химиопрепаратов, постлучевая нефротоксичность, синдром лизиса опухоли), эндогенной интоксикацией и поражением органов выделительной системы опухолью. Компенсация имеющихся расстройств крайне важна для своевременного начала хирургического лечения или медикаментозной противоопухолевой терапии.

Исследование состояния выделительной системы онкологического больного перед началом противоопухолевого лечения начинается с анамнеза, общего анализа мочи и крови, биохимического исследования основных показателей крови. Выявление тех или иных патологических симптомов при этом первичном обследовании может потребовать использования специальных диагностических методов, однако даже по данным первичного обследования можно судить об определенной патологии почек, степени ее тяжести и возможной связи с другими заболеваниями.

Протеинурия, не сопровождающаяся повышением уровня сывороточного креатинина, т.е. почечной недостаточностью, может иметь функциональную или ортостатическую природу и не представляет существенного риска. Умеренная протеинурия может быть проявлением поражения почек при диабете (диабетическая нефропатия), АГ, хронических воспалительных заболеваний, например при ревматоидном артрите, амилоидозе. Протеинурия более 1 г/сут. требует дальнейшего обследования. В норме выделение белка с мочой составляет 150 мг/сут., низкая экскреция белка (30 мг/сут.) у больных с сахарным диабетом указывает на начальную стадию диабетической нефропатии; при экскреции белка с мочой до 0,3 г/сут. дальнейших исследований можно не проводить. При сочетании протеинурии с небольшим повышением уровня креатинина (<200 мкмоль/л) следует провести соответствующее лечение и продолжить его после проведения противоопухолевой терапии или операции. В случае повышения уровня креатинина более 400 мкмоль/л необходимы консультация нефролога и совместное определение тактики ведения пациента на этапах лечения ЗНО.

Концентрация креатинина в сыворотке крови повышается не только при заболеваниях почек. Это может происходить при длительно существующей АГ, застойной недостаточности кровообращения, сосудистых поражениях, системном амилоидозе, нарушениях проходимости мочевыводящих путей любого генеза, лечении нефротоксичными ЛС (НПВС, метамизолом натрия, многими антибиотиками, иАПФ, цитостатиками и др.). При повышенной концентрации креатинина следует получить у пациента сведения о текущей и ранее проводившейся лекарственной терапии нефротоксического действия и принять меры по ее отмене, замене другими безопасными средствами и провести соответствующее лечение.

Гематурия — признак специфических заболеваний почек и мочевыводящих путей (наличия опухолей, камней), и при ее выявлении необходимо привлечь специалиста-уролога для определения тактики у пациента с предстоящей операцией неурологического профиля. Возможно, потребуется перевод в урологический стационар. Глюкозурия как проявление СД рассматривается в соответствующей главе.

Бактериурия свидетельствует об инфекции мочевыводящих путей, требует дальнейшей диагностики, антибактериальной терапии с учетом чувствительности микрофлоры и выполнения плановой неурологической операции после достижения хорошего лечебного эффекта.

УЗИ почек — распространенный, информативный, неинвазивный метод диагностики, который необходимо применять у всех пациентов перед предстоящим лечением онкологического заболевания. Это позволяет диагностировать не проявляющиеся клинически и по лабораторным данным заболевания почек (опухоли, камни), которые могут изменить тактику лечения пациента и исключить возможные осложнения.

Специальные методы диагностики (радиоизотопную сцинтиграфию, КТ, ангиографию, биопсию почек) используют в особых случаях. Их выполнение возможно в крупных медицинских центрах или специализированных нефрологических учреждениях.

Подготовка к анестезии и операции пациентов с патологией почек должна предусматривать коррекцию выявленных нарушений для профилактики развития послеоперационной острой почечной недостаточности

Особого внимания требуют пациенты с ХБП. Прежде всего, следует по возможности исключить действие факторов, способствующих развитию острого почечного повреждения. У пациентов с неконтролируемой АГ необходима ее лекарственная коррекция. При участии кардиолога назначают АГТ: иАПФ (осторожное дозирование на фоне ХБП), индапамид, АК или ББ в сочетании с фуросемидом для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.).

Следует иметь в виду, что фуросемид и другие диуретики способствуют повышению уровня креатинина, особенно в условиях дегидратации (необходим контроль волемии и доз диуретиков). Рациональная (контролируемая) диуретическая терапия помогает быстрее стабилизировать АД, при этом необходим динамический контроль уровня калия и натрия (возможны гипокалиемия, гипонатриемия, подлежащие соответствующей коррекции), а также глюкозы (диуретики повышают резистентность к инсулину и способствуют увеличению концентрации глюкозы в плазме). При выраженных водно-электролитных нарушениях на фоне ХБП развивается метаболический ацидоз, требующий коррекции при снижении концентрации бикарбонатов сыворотки менее 18 ммоль/л (натрия бикарбоната).

Пациенту с ХБП на фоне СН также необходимы диуретики (тиазидные, а при уровне креатинина >180 мкмоль/л — фуросемид), применяемые с учетом указанных выше деталей. Пациенты с СН, особенно при тахисистолической форме ФП, систолической дисфункцией, кардиомегалией и низкой ФВ, нуждаются в сердечных гликозидах (дигоксине), доза которых должна быть снижена (<0,125 мг/сут.) во избежание кумуляции. Необходимо стремиться к уменьшению симптомов СН (отеков, застойной печени), увеличению ФВ, что будет способствовать улучшению перфузии и функций почек, не допуская передозировки дигоксина и фуросемида (гипокалиемия увеличивает риск интоксикации сердечными гликозидами).

Выявленные лекарственные нефротоксические факторы необходимо устранить и назначить терапию, улучшающую кровоток и функции почек: прием жидкостей >2 л/сут. для достижения активного диуреза и детоксикации; при АГ — провести ее коррекцию обычными АГП в сочетании с фуросемидом (калийсберегающие диуретики назначать нецелесообразно из-за возможного развития гиперкалиемии, особенно в сочетании с иАПФ).

Необходима коррекция нередкой при ХБП анемии, связанной с угнетением красного ростка крови. Для этого назначают стимулятор красного ростка эритропоэтин (эпоэтин-а 50-75 ЕД/кг подкожно или внутривенно 3 раза в неделю) и препараты железа, чтобы повысить уровень гемоглобина перед началом лечения ЗНО (>100 г/л).

При таких заболеваниях почек, как гломерулонефрит, нефрозонефрит, интерстициальный нефрит, необходима специальная терапия с пребыванием больного в нефрологическом отделении, а при неотложных показаниях к операции — обязательное согласование тактики ведения пациента с нефрологом и коррекция имеющихся водно-электролитных и других расстройств.

При выборе препаратов и метода противоопухолевого лечения у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек следует исходить из минимальной нефротоксичности и отсутствия существенного депрессивного влияния на гемодинамику, сопряженного со снижением почечного кровотока. При операциях, сопряженных с большой кровопотерей, у больных с нарушенными функциями почек показано использование современных кровесберегающих технологий, исключающих или значительно ограничивающих трансфузию препаратов донорской крови (предоперационной заготовки аутоплазмы и аутоэритроцитов, аппаратной реинфузии аутоэритроцитов во время операции). При исходной анемии и после кровопотери могут быть назначены препараты, стимулирующие эритропоэз в сочетании с препаратами железа.

Риск острого почечного повреждения возрастает при воздействии факторов, которые являются инициирующими его или повышающими предрасположенность к повреждению паренхимы почек. Вероятность возникновения, степень тяжести и прогноз при остром почечном повреждении определяется количеством, типом, продолжительностью воздействия повреждающих и предрасполагающих агентов, а также видом специфического лечения и/или оперативного вмешательства необходимого конкретному пациенту (таблицы 34, 35).

Примерный риск развития острого почечного повреждения можно определить, исходя из комбинации ФР и ассоциированных состояний (таблица 36).

Оценка функциональных резервов почек. Расчет СКФ — наиболее удобный метод оценки исходного уровня функции почек. Определение СКФ необходимо для диагностики острого почечного повреждения или обозначения стадии ХБП, а также для коррекции доз препаратов, используемых в периоперационном периоде, которые элиминируются почечным механизмом.

У взрослых СКФ вычисляется по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault) или по формуле MDRD (Modification Diet in Renal Disease).

Формула Кокрофта-Голта:

СКФ = (140 — возраст) х МТ (кг)/креатинин сыворотки (мкмоль/л).

Для мужчин полученное значение нужно умножить на 1,23 (большая доля мышечной массы в МТ).

Формула MDRD:

СКФ (мл/мин) = 186 х [креатинин сыворотки (мкмоль/л)] –1,154 х [возраст] — 0,393 х [ 0,742 для женщин].

Критерием снижения функции почек является уровень СКФ <90 мл/мин/1,73 м². СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м² расценивают как начальное или незначительное снижение. Для лиц старше 65 лет СКФ в обозначенном выше диапазоне является вариантом возрастной нормы.

Для пациентов, которым планируется хирургическое лечение, оценка исходной функциональной способности почек критически значима. Очень важно изучить вклад каждой почки в процесс выделения, что может иметь большое значение при решении вопроса о тактике лечения, а непосредственно планировании типа оперативного вмешательства и необходимости протезирования функции почек на этапе раннего послеоперационного периода, либо определения показаний к ЗПТ. Динамическая нефросцинтиграфия предоставляет диагностическую информацию о секреторно-экскреторной суммарной и раздельной функции почек, их кровоснабжении, уродинамике, анатомо-топографических особенностях почек и мочевыводящих путей.

8.4.1. Первичная профилактика острого почечного повреждения

На данном этапе реализуется принцип последовательного перехода от выявления предрасположенности к острому почечному повреждению к снижению и устранению воздействия ФР.

В соответствии с этим некоторые предрасполагающие факторы можно модифицировать, а планируемые вмешательства — отменить или адаптировать под конкретного пациента и его сопутствующую соматическую патологию.

В частности, при обструкции мочевыделительной системы, перед проведением сеансов химиотерапии или накануне оперативного вмешательства требуется консультация врача уролога для определения показаний и методов нормализации оттока мочи. При наличии преренальных факторов, таких как нарушение водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, изменения гемодинамики (ХСН) на предоперационном этапе необходима их компенсация с привлечением профильных специалистов (рисунок 18).

Кроме того, у пациентов онкологического профиля, страдающих ХБП, следует учитывать некоторые особенности, сопутствующие основному заболеванию (таблица 37).

Если пациент находится на программном гемодиализе, то следующий день после очередного сеанса диализа — оптимальный период для плановой операции у больных ХБП. В случае, когда диализ проводится в день операции, необходимо выждать 4-6 ч для уравновешивания водных секторов и устранения остаточной гепаринизации.

Экстренный диализ при ОПП проводится в следующих ситуациях:

• ОПП 3 стадии:

○ Стойкая олиго- и анурия и/или повышение сывороточного креатинина, рефрактерные к консервативным методам лечения;

○ Мочевина крови >36 ммоль/л;

○ Гиперкалиемия (угрожающая жизни гиперкалиемия может протекать без симптомов, без изменений на ЭКГ), не поддающаяся медикаментозному лечению (K+> 6,0 ммоль/л).

• Перегрузка жидкостью и отек легких;
• Метаболический ацидоз (рН <7,15)
• Клинические проявления уремической интоксикации: энцефалопатия, перикардит;

При повышении уровня K+>6,5 ммоль/л и/или появлении симптомов гиперкалиемии лечение диализом следует начать немедленно:

• Симптомы гиперкалиемии: слабость, парестезии и тахикардия;
• Изменения ЭКГ:

○ Остроконечные зубцы T;

○ Увеличенный интервал PR, возможно, полная потеря зубца P;

○ Расширение комплекса QRS;

○ AV-диссоциация;

○ Фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия.

Основные причины ОПП: преренальные — гипотензия, низкий сердечный выброс; интраренальные — острый тубулярный некроз, нефротоксическое действие ЛС; постренальные — обструкция мочевыделительной системы.

Необходимо продолжать контроль гемодинамики, волемического статуса, кумулятивного баланса, темпа диуреза, сывороточного креатинина и мочевины, электролитного и кислотно-основного состояния, уровня гликемии. Цель инфузионной терапии — поддержание нормоволемии, следует избегать перегрузки жидкостью, контролировать кумулятивный баланс.

Диуретики: при наличии признаков гиперволемии в сочетании с олигурией/анурией показано применение петлевых диуретиков с целью восстановления диуреза. Перед введением диуретиков следует исключить тромбоз магистральных сосудов почки и обструкцию мочевыводящей системы, как причины острого почечного повреждения. Начинают с тестовой дозы фуросемида 40 или 80 мг. По результатам теста применяют инфузию фуросемида 10 или 20 мг/ч под контролем почасового диуреза. Применение фуросемида в дозах >400 мг/сут. не оправдано. Отсутствие эффекта в течение 4 ч является показанием для начала ЗПТ.

С целью профилактики острого почечного повреждения необходимо проводить инсулинотерапию, направленную на поддержание целевого уровня глюкозы плазмы крови: 6,1-8,3 ммоль/л.

Оптимальным ЛП для тромбопрофилактики у пациентов с острым почечным повреждением и ХБП является нефракционированный гепарин. Преимущества НФГ у таких пациентов обусловлены отсутствием кумулятивного эффекта и наличием антагониста (протаминсульфат), что позволяет быстро прекратить лечение в случае развития нежелательных реакций. Низкомолекулярные гепарины в значительной степени элиминируются почечным механизмом. В РФ к препаратам, фармакокинетика которых при сниженной функции почек изучена, относятся далтепарин и эноксапарин.

8.5. Эндокринопатии в онкологической практике

Одна из причин коморбидности онкологических и эндокринологических заболеваний — их высокая распространенность. С другой стороны, эндокринные дефициты могут быть следствием хирургического (например, гипотиреоз после тиреоидэктомии при раке щитовидной железы, распространенном раке гортани) или лекарственного (например, гипотиреоз на фоне иммунотерапии рака легкого) лечения онкологических заболеваний.

Сахарный диабет. По данным международной диабетической ассоциации по состоянию на 2021 г. СД был диагностирован у 537 млн взрослого населения, а у 541 млн имеется нарушенная толерантность к глюкозе. По прогнозу к 2030 г. в мире будет насчитываться 643 млн, а к 2045 г. — 783 млн больных диабетом. Лица, страдающие СД, в большей степени, чем популяция в целом, предрасположены к развитию ряда ЗНО. Следовательно, врачи-онкологи все чаще будут иметь дело с пациентами с коморбидной патологией в виде различных нарушений углеводного обмена.

По данным некоторых исследователей суммарный риск развития некоторых онкологических заболеваний в группе пациентов с СД ниже, чем у лиц без СД. Так у мужчин с СД снижен риск развития рака предстательной железы, головного мозга, ротовой полости, легких, пищевода и гортани. Однако эти низкие риски компенсируются увеличением риска развития рака других локализаций: печени, поджелудочной железы, желчного тракта, толстой кишки, прямой кишки и почки.

Риск гепатоцеллюлярной карциномы при СД повышен в 2 раза по сравнению с лицами с нормогликемией. Вероятно, НАЖБП, встречающаяся у 70% больных СД, является главным связующим звеном между СД и гепатоцеллюлярным раком. Однако большое значение имеют гиперинсулинемия и повышенный уровень ИРФ-1 (инсулин снижает печеночную выработку белка, связывающего ИРФ-1, что приводит к повышению уровня ИРФ-1, обладающего сильным митогенным действием). При СД на 26-30% повышен риск развития колоректального рака. В качестве "пусковых" механизмов рассматриваются также повышение уровня инсулина, ИРФ-1 и HbA_1c (>7,5%). Кроме того, замедленная эвакуация пищи из кишечника и задержка стула могут приводить к длительному воздействию на слизистую оболочку толстой кишки токсинов и потенциальных канцерогенов. Нарушение эвакуации пищи может быть проявлением гастроинтестинальной формы диабетической автономной нейропатии, которая часто остается недиагностированной.

Риск развития холангиокарциномы (рак желчных протоков) у больных СД увеличен на 60%, что может быть связано с повышенным образованием желчных камней, наблюдаемым при СД и инсулинорезистентности. В пользу влияния последней свидетельствует и более частое развитие болезни у женщин по сравнению с мужчинами. Вероятность развития рака поджелудочной железы на 94% выше у больных с недлительно существующим (до 1-2 лет) СД2, чем у лиц без диабета или имеющих длительный стаж данного заболевания.

С повышением уровня глюкозы в крови натощак на каждые 0,56 ммоль/л, вероятность развития рака поджелудочной железы увеличивается на 14%. В то же время, при раке поджелудочной железы опухолевые клетки могут секретировать медиаторы, нарушающие функцию бетта-клеток и метаболизм глюкозы в мышцах и печени. Следует отметить, что при данной локализации рака именно врачи онкологи зачастую впервые диагностируют нарушение углеводного обмена, а для выбора адекватной сахароснижающей терапии необходимо проведение дифференциального диагноза между СД2 и панкреатогенным СД.

Раннее выявление так называемого предиабета и изменение образа жизни, способствующее улучшению метаболизма глюкозы, могут представлять собой эффективную профилактику рака рассмотренной локализации.

Так как больные СД являются группой повышенного онкологического риска, необходимо проведение диагностического скрининга у этих пациентов. А в случае проведения диагностических мероприятий у больных СД с установленным онкологическим диагнозом следует помнить о возможном влиянии диабета на интерпретацию результатов. В частности, при проведении ПЭТ-КТ в случае гипергликемии могут наблюдаться как ложноположительные, так и ложноотрицательные заключения (например, при раке поджелудочной железы, а, по некоторым сведениям, и при раке шейки матки). При этом наибольшее значение имеет не длительность СД, а уровень гликемии на момент проведения исследования. Таким образом, противопоказанием для проведения ПЭТ-КТ может послужить не наличие СД, а отсутствие его компенсации (достижение целевых значений уровня HbA_1c и глюкозы крови натощак). Считается, что допустимым для проведения ПЭТ-КТ является уровень глюкозы крови до 7-8 ммоль/л. Для пациентов с СД может потребоваться коррекция сахароснижающей терапии (таблица 38).

Нарушения углеводного обмена различной выраженности могут быть следствием лечения некоторых онкологических заболеваний (панкреатэктомии, лекарственной терапии), но и сам сахарный диабет может влиять на эффективность противоопухолевых препаратов. Например, метаболизм тамоксифена при СД существенно не меняется, но риск рецидивов у больных раком молочной железы в данной ситуации более высок, чем у пациентов, не страдающих СД. В тоже время применение тамоксифена у пациенток без СД на 14% увеличивает риск развития нарушений углеводного обмена. СД2 также является одним из ФР кардиотоксичности при назначении таргетной терапии больным раком молочной железы, в то же время сам препарат может способствовать развитию гипертензии и протеинурии и усиливать почечную недостаточность, присущую диабету.

Нормализация АД у больных СД имеет большее значение в профилактике ССО, чем компенсация углеводного обмена.

С учетом известных данных об условиях и факторах, способствующих возникновению новообразований, имеющаяся информация заставляет проанализировать связи между заболеваемостью диабетом и раком, а также последствия, которые могут быть результатом сочетания этих процессов. Высокая частота сочетанной патологии (онкологическое заболевание, СД и АГ) предполагает наличие единых патогенетических факторов. Среди них наиболее значимым является инсулинорезистентность, что необходимо учитывать при назначении сахароснижающей терапии.

Медикаментозное лечение онкологических заболеваний может инициировать нарушения углеводного обмена или оказывать влияние на проводимую сахароснижающую терапию. Химиопрепараты, экскретирующиеся через почки, могут утяжелять диабетическую нефропатию, кардиотоксичность препаратов может индуцировать или усилить кардиоваскулярный вариант диабетической нейропатии. Некоторые осложнения, присущие химиотерапии (лейкопения, тромбоцитопения), у больных СД, как правило, требуют коррекции сахароснижающей терапии. Применение кортикостероидов, само по себе способствует развитию стероидного СД и требует коррекции лечения имеющегося СД. Все вышеперечисленное может ухудшать прогноз при лечении онкологических заболеваний.

Сахароснижающая терапия онкологическим пациентам назначается в соответствии с российскими рекомендациями по лечению СД. Метформин остается препаратом "первой линии" в лечении СД. Однако его применение у онкологических пациентов может быть ограничено по ряду причин: необходима отмена перед проведением исследований с применением некоторых радиофармпрепаратов, перед обширными операциями, отмена при лабораторных проявлениях нарушения функции печени (например, у пациентов с гепатоцеллюлярным раком или на фоне химиотерапии).

В настоящее время при выборе сахароснижающих препаратов все больше внимания уделяется их кардиопротективным свойствам и онкобезопасности. В КР Российского кардиологического общества сахароснижающий препарат дапаглифлозин рекомендован пациентам с сохраняющимися, на фоне кардиальной терапии, симптомами СН.

Дисфункция щитовидной железы. Синдром гипотиреоза. При наличии гипотиреоза в качестве сопутствующей патологии у онкологических пациентов, заместительная терапия левотироксином проводится в соответствии с общими рекомендациями (перед проведением лечения — химиотерапии, лучевой терапии или хирургического лечения — требуется оценка тиреоидного статуса и, при необходимости, коррекция лечения).

Зачастую нарушение функции щитовидной железы в онкологической практике представляет собой осложнение лечения основного заболевания. В настоящее время существуют лишь единичные исследования, посвящённые оценке влияния тиреоидного статуса на пятилетнюю выживаемость онкологических пациентов. Не исключено, что именно дисфункция щитовидной железы может привести у них к увеличению смертности за счет кардиоваскулярных заболеваний, и даже на фоне адекватной заместительной гормональной терапии манифестной формы заболевания КЖ таких пациентов значительно снижено.

Субклинический гипотиреоз ассоциируется с повышенным риском развития ИБС, ИМ, СН и смертности от ССЗ. При этом не выявлено зависимости развития данных состояний от пола и возраста пациентов. Даже незначительные нарушения тиреоидного статуса могут вызывать изменения липидного спектра, ритма сердечных сокращений, сократительной функции миокарда. Кроме того, для гипотиреоза характерно формирование эндотелиальной дисфункции, нарушение гемостаза, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, а также снижение систолической функции ЛЖ и увеличение преднагрузки.

Особенно сложным для диагностики является гипотиреоз у лиц пожилого возраста, что связано с большим количеством сопутствующих заболеваний. При этом недостаточность тиреоидных гормонов может имитировать другие заболевания, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы. "Маски" гипотиреоза — это "моносиндромные" формы заболевания, протекающие с доминированием симптоматики со стороны какой-либо одной системы. Наиболее обширная группа — это маски терапевтические, к которым относятся такие состояния, как гипертоническая болезнь (не только гипотония может иметь место при гипотиреозе, для него также характерны лабильность АД, а в некоторых случаях и гипертония), ИБС (пациент может предъявлять жалобы на перебои в работе сердца, отеки различной локализации; характерно наличие акроцианоза). Неспецифичность проявлений гипотиреоза является причиной поздней его диагностики и способствует развитию и прогрессированию поражения сердечно-сосудистой системы.

В онкологической практике можно выделить следующие основные причины развития гипотиреоза:

Постоперационный гипотиреоз. После хирургического лечения по поводу рака щитовидной железы всем пациентам назначается заместительная гормональная терапия левотироксином натрия. В случае если до операции у пациента не было нарушения тиреоидного статуса, левотироксин назначается в терапевтической дозе (с учетом целевого уровня тиреотропного гормона) без предварительной титрации дозы.

При гипотиреозе в исходе хирургического лечения низкодифференцированного рака щитовидной железы (медуллярного, анапластического) препарат назначают в нормально-физиологических дозах, что не сказывается на функции сердечно-сосудистой системы. При гипотиреозе после лечения (хирургического, радиойодотерапии) высокодифференцированного рака щитовидной железы (папиллярного, фолликулярного) гормональная терапия назначается с учетом группы риска рецидива рака. В таблице 39 представлены группы стратификационного риска и рекомендуемая при этом заместительная (или супрессивная) терапия левотироксином. Наличие некоторых состояний (например, менопауза, наличие остеопороза и др.) допускает назначение более низких доз левотироксина с целью увеличения продолжительности жизни и сохранения КЖ.

В случае выполнения гемитиреоидэктомии, пациентам показана заместительная терапия левотироксином.

Постлучевой гипотиреоз. У пациентов, получающих лучевую терапию по поводу заболевания головы-шеи в 24-50% случаев развивается субклинический гипотиреоз, а у 6-20% пациентов диагностируется гипотиреоз манифестный. Сроки развития гипотиреоза после проведенного лечения также различны. Считается, что он может быть диагностирован уже через 4 нед. после окончания лучевой терапии. Для компенсации гипотиреоза может потребоваться титрация дозы левотироксина по общему принципу с достижением показателей тиреотропного гормона в пределах референсных значений, супрессия тиреотропного гормона не показана.

Гипотиреоз на фоне лекарственной терапии рака. В клинической онкологии наблюдаются корреляции между гипотиреозом, диагностированным на фоне противоопухолевой терапии и исходами онкологических заболевания. Применение таких препаратов, как сунитиниб и сорафениб вызывает развитие субклинического или явного гипотиреоза у 21-85% пациентов, соответственно. Патогенез снижения функции щитовидной железы до конца не изучен. Предполагается, что данное состояние может быть следствием деструктивного тиреоидита, изменения метаболизма Т4/Т3 и др. факторов. Гипотиреоз, как правило, развивается в первые 2 мес. после назначения противоопухолевых препаратов и расценивается, как ее осложнение. В тоже время, таргет-индуцированный гипотиреоз может служить отражением лучшего профиля фармакокинетики противоопухолевой терапии. Следовательно, изменения тиреоидного статуса могут быть расценены как прогностический фактор эффективности лечения онкологических пациентов.

К ЛП, на фоне приема которых есть риск развития гипотиреоза и необходим контроль функции щитовидной железы отностся пембролизумаб, ниволумаб, сунитиниб, сорафениб, тамоксифен, флоурацил, митотан, интерферон-α и некоторые другие.

Для лекарственного гипотиреоза характерная типичная клиническая картина, для компенсации назначается заместительная терапия левотироксином.

Синдром гипертиреоза. Гипертиреоз — повышение функции щитовидной железы — при онкологических заболеваниях и на фоне их лечения, как правило, развивается через 20-45 дней после начала противоопухолевой терапии, сопровождается снижением уровня тиреотропного гормона и повышением уровня Т4 и/или Т3. Гипертиреоз диагностируется у 5-8% пациентов со злокачественной струмой яичника. При лекарственной терапии опухолей такими препаратами, как сунитиниб, алемтузумаб, авелумаб, ИЛ-2, талидомид гипертиреоз диагностируется у 0,5-7,8% пациентов, а при комбинированном применении противоопухолевых препаратов частота гиперфункции щитовидной железы возрастает до 35%. Для тиреотоксикоза на фоне противоопухолевой терапии характерна стертая клиническая картина с преобладанием общих симптомов, характерных для основного заболевания (снижение МТ, слабость, сердцебиение). Лечение тиреотоксикоза у данной группы пациентов (решение вопроса о назначении тиреостатиков) должно назначаться эндокринологом, с учетом патогенеза заболевания.

Дисфункция надпочечников. Инциденталомы (образования надпочечников, выявленные при случайном обследовании) могут быть как гормонально неактивными, так и гормонально активными. Гормонально неактивные образования (называемые также аденомами; 60-65% из всех образований надпочечников), являются доброкачественными и требуют только динамического наблюдения, подразумевающее инструментальное обследование для оценки динамики роста образования. Показанием к хирургическому лечению (адреналэктомии) в таком случае может быть увеличение размеров аденомы. Пациенту не требуется предоперационная подготовка, в послеоперационном периоде проводится заместительная гормональная терапия по общепринятой схеме.

Гормонально активные инциденталомы могут исходить из различных зон надпочечника и, следовательно, продуцировать различные гормоны, а также иметь различный потенциал злокачественности (быть как доброкачественными, так и злокачественными). Адренокортикальный рак диагностируется в 4,4-4,7% случаев, феохромоцитома — 3,1-5,6%, альдостерома 0,6-3,8%. Подтвержденная гормональная активность образования надпочечников и подозрение на злокачественный характер его поражения являются показаниями к хирургическому лечению и может потребовать специальной подготовки пациента с целью профилактики интра- и постоперационных ССР.

Злокачественная феохромоцитома. Феохромоцитома — образование, исходящее из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечника, отвечающего за выработку катехоламинов, что обусловливает клинические проявления заболевания, среди которых наиболее выражены изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Злокачественными являются <10% феохромоцитом.

Гемодинамические нарушения при феохромоцитоме обусловлены как избыточной секрецией катехоламинов опухолью, так и выбросом их из депо, располагающихся в синаптических нервах. Для последнего случая характерно незначительное повышение уровня катехоламинов, но любая активация симпатической нервной системы может спровоцировать гипертонический криз. В патогенезе развития гемодинамических нарушений можно выделить влияние адреналина на α₁-рецепторы сосудов кожи, слизистых и внутренних органов и норадреналина на α₁-рецепторы поперечнополосатой мускулатуры (последние имеют более весомый вклад в развитии периферического сосудистого сопротивления). Воздействие норадреналина на β₁-рецепторы сердца является причиной положительного хронотропного эффекта. Менее выраженная вазоконстрикторная активность адреналина объясняется вазодилатирующим эффектом вследствиие стимуляции им β₂-адренорецепторов.

Развитие синдрома гиповолемии при феохромоцитоме может маскировать АГ и затруднять диагностику заболевания, а также способствовать нарушению микроциркуляции в жизненно важных органах, в том числе во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Еще одно следствие избыточной секреции катехоламинов — токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия. Примерно у 30% пациентов диагностируется дисфункция ЛЖ, на фоне гипертрофии миокарда развивается концентрическая, а затем дилатационная кардиомиопатия, приводящая к СН, возникают пароксизмы нарушения ритма сердца.

При прогрессировании заболевания (увеличении частоты выброса катехоламинов в кровь) развивается состояние "неуправляемой гемодинамики", для которого характерна частая смена эпизодов гипо- и гипертонии, плохо поддающихся медикаментозной коррекции, с возможным последующим развитием катехоламинового шока. Последний характеризуется стойкой неуправляемой гипотонией на фоне нарушения ритма сердца.

Пациенты с установленным диагнозом феохромоцитомы требуют определенной подготовки к хирургическому лечению даже при бессимптомной форме заболевания (при отсутствии синдрома гипертензии).

Для нивелирования симпатикотонических эффектов катехоламинов в предоперационной подготовке применяются α- и ББ. ЛП выбора является селективный пролонгированный α₁-адреноблокатор доксазозин. К преимуществам назначения этого препарата относится отсутствие гипотензии на фоне его приема (при условии нормоволемии). Назначение ББ (преимущественно кардиоселективного действия) требуется при наличии тахикардии и нарушений ритма, прием ББ начинают только после достижения α-блокирующего эффекта (таблица 40).

Следует отметить, что даже при отсутствии АГ при феохромоцитоме назначение α-адреноблокаторов является обязательным. В таблице 41 представлены наиболее типичные ошибки при медикаментозной подготовке пациентов к хирургическому лечению.

АГ при синдроме гипокортицизма. Синдром гипокортицизма — надпочечниковая недостаточность вследствие снижения продукции гормонов коры надпочечников различной этиологии. В зависимости от уровня поражения, различают надпочечниковую недостаточность первичную (поражение на уровне надпочечников) и вторичную (центральную, вследствие поражения гипофиза, третичную вследствие поражения гипоталамуса). Одним из ведущих симптомов первичной надпочечниковой недостаточности является гипотония (снижение САД <110 мм рт.ст.). При надпочечниковой недостаточности центрального генеза снижение АД встречается редко.

Однако у пациентов с надпочечниковой недостаточности (в том числе после адреналэктомии по поводу заболеваний надпочечников) может иметь место гипертензивный синдром. При повышении АД на фоне заместительной терапии требуется, прежде всего, оценка адекватности дозы ГКС и минералокортикоидов (по уровню АД, электролитов крови, наличию/отсутствию отеков). Повышение АД на фоне сниженного уровня калия крови, появление или нарастание отеков может быть расценено, как передозировка ГКС и потребовать снижения дозы препарата. Сохраняющийся гипертензивный синдром, уменьшение отеков и нормализация уровня электролитов крови, является показанием к назначению гипотензивных препаратов на фоне продолжающейся терапии ГКС.

При назначении гипотензивной терапии предпочтение отдают ЛП, купирующим вазоконстрикторный эффект ангиотензина II: БРА или иАПФ. Препаратами второго ряда являются дигидропиридиновые АК. Мочегонные препараты назначаются в исключительных случаях, а АМКР противопоказаны пациентам с первичной надпочечниковой недостаточности.

Тактика врача при гипертензивном синдроме у пациентов, получающих ГКС. Нарастание отеков и наличие гипокалиемии являются признаками передозировки ГКС, что требует снижения дозы последних. АГ при отсутствии отеков и при наличии нормального уровня калия крови свидетельствуют об адекватности дозы ГКС и требует назначения гипотензивных препаратов.

Таким образом, эндокринопатии могут быть как следствием некоторых онкологических заболеваний или разных методов их лечения, так и самостоятельной патологией, влияющей на течение онкологического процесса, что диктует необходимость мультидисциплинарного подхода в лечении онкологических больных.

ГЛАВА 9
Острые респираторные инфекции и коморбидность

Респираторные инфекции — это группа заболеваний, вызываемых тропными к респираторному эпителию и легочной ткани возбудителями (разнообразными вирусами, бактериями, грибами). Наиболее частыми возбудителями ОРИ являются вирусы и бактерии.

Частота тех или иных ОРИ колеблется как в течение года, так и в течение ряда последовательных лет, десятилетий и столетий. Наибольшая заболеваемость ОРИ закономерно приходится на периоды эпидемий. Большинство ОРИ относят к антропонозным заболеваниям — источником являются больные с клинически выраженными или стертыми формами болезни, а также здоровые носители. Основной механизм передачи возбудителя — воздушно-капельный, существенно реже контактно-бытовой или фекально-оральный.

Наиболее распространены вирусные ОРИ верхних дыхательных путей, которые могут самостоятельно разрешаться в течение нескольких дней. Однако при высокой вирулентности возбудителя, особенно у пациентов с ХНИЗ, с коморбидностью и мультиморбидностью, респираторные инфекции, как вирусная, так и другая, может протекать более тяжело, приводить к выраженному поражению бронхов и легких, к острому респираторному дистресс синдрому, другим осложнениям и неблагоприятным исходам. ОРИ может быть вызвана не одним, а несколькими возбудителями. Например, возможна вирусно-бактериальная ассоциация (вирус гриппа часто ассоциирован с инфекцией Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Staphylococcus aureus [1738], ассоциация вирусов (ассоциация гриппа и COVID-19) и другие, что может приводить к более тяжелому течению ОРИ.

Смертность от ОРИ нижних дыхательных путей входит в список 10 основных причин смерти населения в мире по данным ВОЗ и в настоящее время занимает лидирующие позиции в странах с низким доходом (1-е место). В 2017 г., согласно оценкам Центров по контролю и профилактике болезней США, ВОЗ и глобальных партнеров в области здравоохранения, от респираторных заболеваний, вызванных сезонным гриппом, умерло до 650 000 человек.

Согласно данным Росстата в 2022 г. в России чаще всего диагностировали острые инфекции верхних дыхательных путей множественной или неуточненной локализации — 42 176 449 случаев, что было на 10% больше, чем в 2020 г. При этом смертность от болезней органов дыхания в РФ за 2020-2022 гг. (период пандемии COVID-19) возросла примерно в 3 раза по сравнению с предыдущим трехлетним периодом, в первую очередь, за счет COVID-19 и пневмоний. Известно, что во время эпидемии гриппа и других ОРИ, а также в течение 2-3 мес. после ее завершения отмечается повышение показателей смертности в целом до 1000 и более человек на 100 тыс. населения.

Социально-экономическое бремя ОРИ высоко, особенно при развитии эпидемий и пандемий, включает как прямые, так и непрямые расходы. Например, социально-экономическое бремя COVID-19 в РФ в 2020 г. составило около 5,4 трлн рублей (5% от номинального объёма валового внутреннего продукта в 2020 г.). В большей степени оно было обусловлено косвенными расходами в связи с потерями валового внутреннего продукта вследствие 1,5-мес. периода самоизоляции [1739]. Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний США в стране гриппом ежегодно болеют миллионы людей, сотни тысяч госпитализируются, а десятки тысяч умирают от гриппа и связанных с ним осложнений. Грипп затрагивает работодателей и предприятия и ежегодно обходится в 11,2 млрд долларов (прямые и косвенные расходы)¹⁶⁰. Согласно предварительной оценке 2022 г. грипп стал причиной 27-54 млн заболеваний в США, 12-26 млн посещений врача, 290 000-650 000 госпитализаций и 19 000-58 000 смертей с 1 октября 2022 г. по 30 апреля 2023 г.,¹⁶¹ а COVID-19 за 3,5 года с начала пандемии стал причиной 1 358 393 смертей в США¹⁶².

9.1. Наиболее частые варианты коморбидности острых респираторных заболеваний в терапевтической практике

Значительную долю тяжелых больных в сезонный подъем заболеваемости ОРИ составляют пациенты с коморбидной патологией, нередко сочетанной, с одновременным поражением сердечно-сосудистой, бронхолегочной, пищеварительной, эндокринной и других систем. Большинство таких пациентов находятся в возрасте старше 60 лет, однако все чаще отмечается клинически значимая коморбидность и среди населения более молодого возраста [1740-1742].

Пациенты с ХНИЗ и, особенно, с их сочетанием, относятся к группе риска тяжелого течения ОРИ и развития осложнений. Кроме того, данные крупных исследований свидетельствуют, что в старших возрастных группах (65 лет и старше) риск летального исхода остается повышенным в течение года после перенесенной ОРИ, а сама респираторная инфекция может быть ассоциирована с дебютом нарушений ритма сердца (включая ФП), развитием ИМ, МИ, СД и других заболеваний [1743-1745].

По данным корейских ученых у 5 459 пациентов с ОРИ (в том числе с гриппом — 52,9%) независимыми ФР развития пневмонии являются: возраст ≥65 лет (OR 5,71, 95% ДИ 4,10-7,94), ИБС (OR 1,54, 95% ДИ 1,07-2,22), ХОБЛ (OR 2,34, 95% ДИ 1,48-3,69), БА (OR 2,33, 95% ДИ 1,62-3,36), ХБП (OR 2,62, 95% ДИ 1,73-3,99), состояния с ослабленным иммунитетом (OR 3,12, 95% ДИ 1,47-6,62) и аутоиммунные заболевания (OR 3,35, 95% ДИ 1,79-6,27). Риск тяжелого течения ОРИ и пневмонии в этом исследовании возрастал при увеличении количества хронических заболеваний у одного больного [1746].

В другом крупном исследовании риск пневмонии у пациентов с ХНИЗ в возрасте от 18 лет и старше 65 лет был повышен в 3 раза по сравнению со здоровыми. При этом среди пациентов 18-49 лет риск пневмонии увеличивался с 2,5 раз при наличии одного ХНИЗ до 6,2 раз при двух ХНИЗ и до 15,6 раз при трех и более ХНИЗ [844]. Docherty AB, et al. (2020) у госпитализированных с COVID-19 пациентов наиболее часто регистрировали хронические болезни сердца (30,9%, 5469/17 702), СД (20,7%, 3650/17 599), хронические заболевания легких, за исключением БА (17,7%, 3128/17 634), ХБП (16,2%, 2830/17 506) и БА (14,5%, 2540/17 535) [1747]. В этом исследовании из 18 525 пациентов только у 22,5% не было подтверждено наличие серьезного сопутствующего заболевания. Из числа трех наиболее распространенных ХНИЗ их сочетания встречались в половине случаев или меньше. Среди больных ХОБЛ (n=2840) наиболее часто регистрировали хронические заболевания сердца (у 37,5%), реже — СД (1,1%), оба заболевания — у 11% пациентов. У пациентов с СД (n=3650) в 27,3% случаев встречались хронические заболевания сердца, в 8,8% — ХОБЛ, оба заболевания — у 8,6%. У больных с хроническим заболеваниями сердца (n=5469) в 19,5% случаев регистрировали ХОБЛ, в 18,2% — СД и оба заболевания — у 5,7% [1747], а независимыми ФР смерти от COVID-19 были возраст от 50 лет и старше, мужской пол и хронические заболевания, включая ожирение.

В исследовании OpenSAFELY (популяция 17 278 392 человек, 10 926 смертельных случаев, связанных с COVID-19) риск летального исхода, связанного с COVID-19, был ассоциирован с мужским полом (HR 1,59, 95% ДИ 1,53-1,65), пожилым возрастом, низким доходом, СД, хроническими болезнями органов дыхания (включали ХОБЛ, легочный фиброз, бронхоэктазии, кистозный фиброз) и тяжелой БА, различными другими заболеваниями (системы крови, онкологическими, ожирением и др.). По сравнению с лицами белой национальности, чернокожие и выходцы из Южной Азии имели более высокий риск смерти даже после поправки на другие факторы (HR 1,48 [ 1,29-1,69] и 1,45 [ 1,32-1,58], соответственно) [1748].

Эти и многие другие научные данные подтверждают повышенный риск развития ОРИ, их тяжелого течения и неблагоприятных исходов у пациентов с ХНИЗ. При этом неблагоприятные исходы могут включать не только осложнения самой ОРИ, но и ухудшение течения ХНИЗ, появление новых острых и ХНИЗ.

ОРИ и сердечно-сосудистые заболевания. ОРИ, особенно тяжелого течения, могут спровоцировать дебют, либо обострение ССЗ [1749-1751]. Nguyen JL, et al. (2016) продемонстрировали, что заболеваемость гриппом коррелирует с сердечно-сосудистой смертностью [1752] на фоне ухудшения течения АГ, ИБС, с развитием их осложнений: острого ИМ, ОНМК, жизнеугрожающих нарушений ритма. Не только вирус гриппа, но и другие инфекционные агенты, которые поражают респираторную систему, могут выступать в качестве пускового механизма для ОКС [1753][1754]. Вирусы гриппа, респираторно-синцитиальная инфекция [1752][1755] и метапневмовирус [1756] значимо повышают частоту неблагоприятных исходов у больных ССЗ. Выявлено, что грипп может приводить к развитию острой СН в результате миокардита, острого ИМ, кардиогенного шока, жизнеугрожающих аритмий [1757].

При развитии ОРИ закономерно повышается ЧСС, что может быть ошибочно расценено пациентом или лечащим врачом как обострение имеющегося ССЗ. В то же время нужно учитывать, что повышение ЧСС при ОРИ является ожидаемым и может сопровождаться нарастанием ишемических изменений и выраженности СН, что усугубляется прямым негативным действием метаболических компонентов инфекционно-воспалительного каскада на миокард и эндотелий сосудов, регуляторные системы, развитием и усугублением системного воспаления. В результате может быть спровоцировано повышение или снижение АД, нарушение ритма или проводимости сердца, повышение функционального класса стенокардии и СН, развитие нестабильной стенокардии, острого ИМ и других сердечно-сосудистых событий. Изменения могут быть в разной степени выраженности, что зависит от особенностей возбудителя, степени тяжести ОРИ, характеристик самого пациента.

ОРИ может спровоцировать венозную тромбоэмболию [1758-1760], причем определенную негативную роль может играть иммобилизация госпитализированных пациентов [1761].

ОРИ и хроническая обструктивная болезнь легких. Более 50% обострений ХОБЛ вызваны респираторными инфекциями. Из них 70% — бактериальной (S. pneumoniae, H. Influenzae, M. Сatarrhalis, реже др.), остальные — вирусной или смешанной этиологии, или вирусная инфекция является предшественником бактериальной инфекции [1762]. При ХОБЛ повышен риск пневмоний, например, пневмококковой этиологии — в 8-10 раз [824]. При использовании метода полимеразно-цепной реакции вирусная инфекция может быть выявлена более чем у 40% больных с обострением ХОБЛ, в т.ч. вирус гриппа [1763][1764]. У отдельных пациентов с ХОБЛ (4,1% больных ХОБЛ; n=22053) Ps. Aeruginosa является значимым ФР госпитализаций в связи с обострением заболевания (HR 2,8; 95% ДИ 2,2-3,6; p<0,0001) и смерти от любых причин (HR 2,7; 95% ДИ 2,3-3,4); p<0,0001) [1765].

В крупном канадском исследовании было выявлено, что с респираторными вирусами связаны 52,5% обращений за неотложной помощью и 48,2% госпитализаций по поводу ХОБЛ; были положительными тесты на грипп А, В, респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, аденовирус, метапневмовирус человека, риновирус или коронавирусы (не SARS-CoV-2) [1764].

В другом исследовании среди госпитализированных больных ХОБЛ (n=4198) грипп-положительные пациенты (38,5%) имели более высокую общую смертность (9,7% против 7,9%, р=0,047) и частоту критических состояний (17,2% против 12,1%, p<0,001) по сравнению с грипп-отрицательными пациентами. ФР смерти у больных ХОБЛ с гриппом включали сопутствующие заболевания сердца (OR 2,0 [ 95% ДИ, 1,3-3,2]), проживание в стационаре длительного пребывания для ухода (OR 2,6 [ 95% ДИ, 1,5-4,5]) и использование кислорода в домашних условиях (OR 2,9 [ 95% ДИ, 1,6-5,1]) [1766].

При наличии ХОБЛ выше риск госпитализации в отделение интенсивной терапии при COVID-19 (скорректированный OR 1,28; 95% ДИ 1,08-1,51) и смерти (скорректированный OR 1,41; 95% ДИ 1,37-1,65) [1767]. Факторы, прогнозирующие тяжесть COVID-19 у больного ХОБЛ (регистр из 68 902 пациентов), — низкий показатель ОФВ₁ (30-49% от долж., OR 1,64 (1,21-2,23)), балл CAT (COPD assessment test) ≥18 (OR 1,57; 95% ДИ 1,30-1,90)), недостаточный вес (OR 1,56; 95% ДИ 1,20-2,03)), предшествующее лечение ХОБЛ, как амбулаторное, так и в стационаре — OR 2,01 (1,74-2,33), сопутствующие заболевания: ССЗ — 1,26 (1,07-1,49), СД — 1,36 (1,16-1,59), депрессия — 1,28 (1,07-1,54) [1768]. Отмечают также, что факторами неблагоприятного исхода COVID-19 у больных ХОБЛ могут быть плохая приверженность терапии в прошлом, трудности с самоконтролем, ограниченный доступ к медицинской помощи во время пандемии и снижение легочного резерва [1769][1770].

Обострения ХОБЛ ассоциированы не только с ухудшением респираторных симптомов, риском развития респираторных осложнений, повышением риска будущих обострений и снижением ОФВ₁, но и неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом: риском развития острого ИМ, МИ, нарушений ритма сердца, а также с риском летального исхода, в том числе от сердечно-сосудистых причин [561][608][844][1771-1773]. При этом риск ССО, а также сердечно-сосудистой смерти наиболее высок в первые 30 дней от начала обострения ХОБЛ (HR 3,8; 95% ДИ 2,7-5,5), особенно у госпитализированных в связи с обострением пациентов (HR 9,9; 95% ДИ 6,6-14,9). Риск комбинированной неблагоприятной сердечно-сосудистой точки остается повышенным в 2 раза в течение года после обострения [1771]. По другим данным обострение ХОБЛ, потребовавшее госпитализации, связано с риском смерти от острого ИМ, ишемического и геморрагического инсульта в течение 90 дней, который может составить OR 1,33 (95% ДИ 1,24-1,43), OR 1,46 (95% ДИ 1,36-1,56) и OR 1,19 (95% ДИ, 1,06-1,32), соответственно [840][1771].

При развитии ОРИ у больного ХОБЛ требуется оценивать признаки обострения, степень его тяжести и лечить обострение ХОБЛ в соответствии с актуальными КР, включая коррекцию ингаляционной терапии¹⁶³. При этом следует дополнительно контролировать состояние сердечно-сосудистой и нервной системы, других органов и систем для ранней диагностики возможных заболеваний или ухудшения течения имеющихся других ХНИЗ.

Зачастую после обострений пациенты с ХОБЛ не возвращаются к состоянию, предшествовавшему обострению. В одной из работ было показано, что вирус-ассоциированные обострения с бактериальной инфекцией или без нее при наблюдении пациентов в течение последующего года связаны с более выраженным прогрессированием обструкции периферических отделов дыхательных путей, снижением DLCO, дистанции теста с 6-минутной ходьбой и более высоким риском последующих обострений [1774].

ОРИ и бронхиальная астма. От 40 до 80% обострений БА вызваны респираторными вирусами, чаще выявляют риновирусы (примерно в трети случаев) [1775], вирусы гриппа А, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, метапневмовирус человека. Не выявлено существенного вклада вируса гриппа В, парагриппа, коронавирусов в развитие ОРИ у пациентов с БА [1765]. Респираторные вирусы активируют воспаление, в том числе Т2, характерное для большинства пациентов с БА. У некоторых пациентов дебют астмы возникает непосредственно в период ОРИ или ассоциирован с перенесенными ранее респираторными инфекциями, вирусными, а также Chlamydophila или Mycoplasma, особенно при атопии в анамнезе^164,165 [1776-1778]. У больного БА с вирусной инфекцией отмечается высокий риск развития вторичной бактериальной инфекции (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae). БА связана с риском развития пневмонии, в частности пневмококковой этиологии, а также инвазивной пневмококковой инфекции [824][1779].

Симптомы могут быть менее выраженными, а течение ОРИ у больного БА, как правило, зависит от тяжести самой БА и уровня ее контроля. Например, для пациентов с хорошо контролируемой БА легкого течения и средней степени тяжести не характерен риск тяжелого течения COVID-19 и смерти от него. Смертность от COVID-19 у пациентов с БА старше 50 лет, получающих ИГКС ниже, чем у пациентов без хронических болезней органов дыхания. Однако БА, ассоциированная с приемом оральных ГКС, повышает риск смерти в 1,55 раза (95% ДИ 1,39-1,73) [1748].

В исследовании пожилых пациентов с БА и тяжелой COVID-19 (n=131) среди умерших в стационаре (22,9%) преобладали пациенты с тяжелой (терапия 4-5 ступени) и неатопической формой, терапией оральными ГКС в течение предшествующего года, хронической СН и высоким индексом коморбидности. Среди умерших в течение 90 дней после выписки из стационара (14,9%) чаще регистрировалась неинвазивная вентиляция легких в период госпитализации и СД по сравнению с выжившими за этот период [1780]. В одном из исследований у пациентов с БА факторами, ассоциированными с развитием в острый период COVID-19 пневмонии, были мужской пол (OR 2,8; 95% ДИ 1,4-5,8), текущее курение (OR 2,6; 95% ДИ 1,1-5,8), ИГКС в сочетании с длительно действующим β₂-агонистом до заболевания COVID-19 (OR 3,1; 95% ДИ 1,6-6,1). Меньший риск госпитализации был у пациентов с Т2-астмой (OR 0,32; 95% ДИ 0,15-0,67) и ранее получавших монотерапию ИГКС (по-видимому, с БА более легкого течения; OR 0,27; 95% ДИ 0,11-0,69), более высокий — у мужчин (OR 2,0; 95% ДИ 1,01-3,97), нынешних курильщиков (OR 4,8; 95% ДИ 1,89-12,22) и пациентов, ранее получавших ИГКС с длительно действующий β₂-агонистом (с БА более тяжелого течения; OR 2,8; 95% ДИ 1,44-5,40) [1781]. В то же время во многих странах в 2020-2021 гг. регистрировали снижение частоты обострений БА в целом и гриппа, что может быть связано с мытьем рук, ношением масок, социальным и физическим дистанцированием на фоне пандемии COVID-19 ¹⁶⁶.

В период пандемии гриппа 2009 г. с тяжелыми ОРИ у лиц молодого и среднего возраста было выявлено, что наиболее часто подлежали госпитализации пациенты, имеющие в анамнезе именно БА, однако при этом у них регистрировались менее тяжелые исходы, чем у пациентов с другими ХНИЗ, включая ХОБЛ [1764][1781]. В то же время обращают внимание другие работы, показавшие, что вирусная инфекция у больных БА, как и при ХОБЛ, повышает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, бактериальных инфекций нижних дыхательных путей и смерти [820][1746]. В исследовании Kang S, et al. (n=5459, 2011-2014 гг.) БА оказалась в числе прочих независимых предикторов тяжелого течения ОРИ (OR 2,33; 95% ДИ 1,62-3,36) и пневмонии (OR 2,13; 95% ДИ 1,35-3,35) [1746].

ОРИ и сахарный диабет. При инфекционном процессе запускается каскад биохимических реакций, способствующих, в том числе, активному синтезу кортикостероидов, обладающих контринсулярным действием: гормон блокирует работу инсулина на клеточном уровне и тормозит его образование в поджелудочной железе. Суммарное действие кортикостероидов и других биологически активных веществ существенно превосходит эффект инсулина в привычной пациенту дозировке.

При отсутствии должного контроля уровня гликемии, который при ОРИ желательно проводить каждые 2-3 ч, значительно повышается риск кетоацидоза или гиперосмолярной комы. Нередки случаи, когда ухудшение состояния пациента принимается за явления вирусной интоксикации и непосредственная угроза для жизни диагностируется поздно.

Пациенты с СД представляют группу высокого риска осложненного течения респираторных инфекций [1782][1783]. Данные крупного ретроспективного исследования продемонстрировали, что в период эпидемии гриппа, пациенты с СД имеют более высокую заболеваемость по сравнению с группой пациентов без диабета (1,96% против 1,37%, р<0,001), им чаще назначались противовирусные препараты (27,1 на 100 человек против 22,0 р<0,001). По данным популяционного исследования частота гипергликемических событий достоверно увеличивалась в период за 2 недели до объявления эпидемии гриппа и сохранялась на протяжении 4 нед. по сравнению с аналогичным периодом за этот же год вне эпидемии (3,81% против 2,18%, р<0,001). Кроме того, за 14 дней до эпидемии гриппа, у пациентов с СД, наблюдалось существенное увеличение частоты пневмонии, сепсиса и госпитализаций по поводу ИБС (5,5% против 0,7%, 1,6% против 0,3% и 5,6% против 3,5%, р<0,001) [1784]. Результаты крупного американского исследовании, проводившегося с 2012 по 2017 гг., продемонстрировали, что СД регистрировался у 34% (n=10 857) из 31 934 пациентов в возрасте ≥65 лет, госпитализированных по поводу гриппа [1785].

Течение гриппа A (H1N1) у пациентов с СД характеризуется не только более высокой частотой госпитализации в стационар, но и в отделение интенсивной терапии (OR 4,29 (95% ДИ 1,29-14,3)), более высокой потребностью в механической вентиляции легких и внутригоспитальной летальностью (OR 2,2 (95% ДИ 1,7-2,7)) [1786][1787]. Результаты крупного метаанализа опубликованного в 2023 г. также указывают, что пациенты с СД имеют в 5 раз выше шансы госпитализации по поводу гриппа или пневмонии (OR 5,08 [ 3,45; 7,50]), в 1,7 раза шансы поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (OR 1,71 [ 1,15; 2,53]) по сравнению с пациентами без СД [1788].

В ряде исследований было установлено, что грипп может оказывать существенное влияние на метаболизм глюкозы и увеличивать риск развития СД [1789]. Тяжелое течение гриппа в ряде случае осложняется аутоиммунным повреждение бета-клеток поджелудочной железы, что в последствии приводит к развитию СД1 [1790].

Опубликованные данные указывают, что больные СД имеют риск развития бактериальных осложнений на фоне респираторных инфекций в 2,2 раза выше по сравнению с общей популяцией [1791].

В результате снижения местных резистивных механизмов, пациенты с СД в высокой степени подвержены риску пневмококковой инфекции. По опубликованным данным у лиц с СД риск развития пневмонии в 1,26 раза выше по сравнению с пациентами без СД (скорректированный RR 1,26 95% ДИ 1,21-1,31) [1792]. Уровень госпитальной летальности от пневмонии у пациентов с СД выше в 1,4 раза (нескорректированное HR 1,41; 95% ДИ 1,12-1,76) и, как правило, ассоциирован с прогрессированием ССЗ и ОПП [1793].

В период пандемии COVID-19 также было установлено, что пациенты с СД подвержены более тяжелому течению инфекции, а в 14% случаев тяжелое течение COVID-19 ассоциировалось с последующим развитием СД1 и СД2 de novo [1794]. Течение новой коронавирусной инфекции у пациентов с СД в трети случаев характеризовалось дестабилизацией уровня гликемии. В 37,5% случаев потребовалось дополнительное назначение инсулина в группе больных, исходно получавших пероральные препараты, а у пациентов, исходно получавших инсулинотерапию, требовалось значительное увеличение дозы [1795].

На фоне COVID-19, пациенты с СД продемонстрировали более высокий уровень воспалительного ответа: более высокая концентрация ИЛ-6, С-реактивный белок, ферритина и Д-димера, по сравнению с группой пациентов без СД [1796][1797].

По данным крупного французского исследования CORONADO 10,6% (95% ДИ 9,0-12,4) госпитализированных пациентов с COVID-19 и СД умерли в течение 7 дней после поступления в стационар [1798].

СД и ожирение могут рассматриваться как в качестве модулятора, так и усилителя воспалительного ответа, который в свою очередь, оказывает существенное влияние на метаболизм углеводов. На фоне активации иммунного ответа в результате респираторных инфекций значительно увеличивается уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, воздействие которых на инсулиновые рецепторы формирует относительную инсулинорезистентность, что ведёт к повышению уровня глюкозы крови и поддержанию воспаления [1799].

Активность ключевых сигнальных путей, связанных с инсулином, таких как путь PI3K/AKT/mTOR может изменяться на фоне респираторных инфекций, сопровождающихся явлениями "цитокинового шторма", что препятствует нормальной передаче сигналов инсулина и, следовательно, ведет к нарушению метаболизма глюкозы [1800]. Персистирующее воспаление может способствовать накоплению липидов в тканях, особенно в мышцах и печени, развитию липотоксичности и усугублению инсулинорезистентности, что существенно ухудшает прогноз у пациентов с СД и НТГ [1801][1802].

Стратегия ведения больных СД при COVID-19 должна включать строгий контроль уровня гликемии и своевременную коррекцию терапии [1803].

Наиболее эффективным методом профилактики осложнений, связанных с респираторными инфекциями у пациентов с СД, является вакцинация. Эффективность вакцинации против гриппа у пациентов с СД была подтверждена в ряде исследований, например в когортном исследовании, проведенном в Тайване продемонстрировано, что группа вакцинированных на 11% реже нуждалась в госпитализации и почти в четыре раза реже в прибывании в ОРИТ (0,58 против 2,05 на 100 человек в год) [1804].

Пожилые пациенты с СД в возрасте ≥65 лет, как и с другими ХНИЗ, подвержены более высокому риску тяжелого течения респираторных инфекций. Вакцинация данной когорты позволяет достичь снижения смертности от всех причин на 38% и на 45% частоты госпитализаций в связи с тяжелым течением гриппа или пневмонии [1805].

Высокая летальность от COVID-19 указывает на необходимость проведения первоочередной вакцинации и ревакцинации в группе пациентов с СД. Несмотря на ограниченность опубликованных данных на текущий момент, в нескольких исследованиях были представлены данные об эффективности и безопасности применения вакцин против COVID-19 различного типа у пациентов с СД [1806, 1807].

ОРИ и хроническая болезнь почек. Пациенты с ХБП на додиализной стадии, как правило, составляют субклиническую группу больных, КЖ которых длительное время остается на относительно высоком уровне. У большинства пациентов ХБП сопровождается лишь незначительным снижение клиренса креатинина и на ранних стадиях остается недиагностированной. Несмотря на широкую распространенность ХБП, особенно в группе больных с коморбидной патологией, результатов клинических исследований и наблюдений за пациентами с начальными стадиями по-прежнему недостаточно, а данные о течение инфекционных заболеваний, в т.ч. респираторных инфекций, носят ограниченный характер. Между тем, эпидемиологические данные, представленные центром по контролю и профилактике заболеваний США, подтверждают связь между сезонной активностью распространения респираторных инфекций и колебаниями смертности от всех причин у пациентов с ХБП, при этом на долю респираторных инфекций может приходится более чем 1000 смертей ежегодно [1651][1808].

В настоящее время наиболее изученным является влияние респираторных инфекций на пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на гемодиализе [1809]. Осложненное течение респираторных инфекций является второй по значимости причиной смерти среди пациентов с терминальной ХБП [1810].

Высокий риск смерти, связанный с инфекционными осложнениями, в том числе с пневмонией, был неоднократно верифицирован в диализной популяции больных, тогда как пациенты с промежуточным и субклиническим снижением азотовыделительной функции почек длительное время оставались в "серой зоне", а результаты исследований связи такого нарушения с тяжестью течения респираторных инфекций носили не однозначный характер [1811].

В 2009 г. были опубликованы результаты крупного канадского исследования, включавшего 252516 больных, которое продемонстрировало, что пациенты с низкой СКФ имели более высокий риск госпитализации по поводу пневмонии. Уровень риска варьировался от 3,23 (95% ДИ 2,40-4,36) у лиц со СКФ от 45 до 59 мл/мин/1,73 м² до 15,04 (95% ДИ 9,64-23,47) для пациентов со СКФ <30 мл/мин/1,73 м² [1812].

В когортном исследовании, проведенном в Великобритании с участием 4 743 больных пневмонией установлено, что пациенты с исходно низкой СКФ <30 мл/мин/1,73 м² характеризовались более высокой 28-дневной летальностью (RR 1,27; 95% ДИ 1,12-1,43) [1813]. В отчете китайского исследования представлены данные, указывающие на то, что пациенты с респираторными инфекциями и ХБП не характеризовались более высокой летальностью по сравнению с пациентами, у которых отмечался нормальный уровень СКФ, однако частота госпитализаций в ОРИТ по поводу тяжелого течения пневмонии были достоверно выше (OR 2,53 (1,64-3,88)) [1814].

Результаты мета-анализа, опубликованного в 2020 г., включавшего 18 исследований с участием 16676 пациентов, позволили подтвердить ассоциацию ХБП с более высоким риском летальности среди пациентов с респираторными инфекциями — RR 1,96 (95% ДИ 1,48-2,59) [1815].

Увеличение частоты госпитализаций и летальность, ассоциированные с респираторными инфекциями, могут являться следствием более тяжелого течения инфекции на фоне сопутствующих заболеваний и снижения выраженности иммунного ответа у пациентов с ХБП на всех стадиях [1816].

Пандемия COVID-19 продемонстрировала значимую ассоциацию тяжести течения вирусной пневмонии со снижением почечной функции. Риск тяжелого течения вирусной пневмонии у пациентов с ХБП был в 5 раз выше по сравнению с остальным населением. В первую очередь, это связанно с их исходной полиморбидностью, относительной иммуносупрессией и хроническим системным воспалением [1817].

Публикующиеся отчеты проведенных исследований указывают на двунаправленный характер связи между ХБП и COVID-19. Хроническое снижение почечной функции, вызванные первичным заболеванием почек или иным ХНИЗ, поражающим почки, повышают восприимчивость к COVID-19, значительно увеличивают риски прогрессирования и тяжелого течения COVID-19 и смерти. Тогда как относительно здоровые пациенты, перенесшие COVID-19, часто сталкиваются с ухудшением функции почек в ближайшие 12 нед. после перенесенной инфекции и в более отдаленном периоде наблюдения [1818-1820].

Течение COVID-19 сопряжено с высокой частотой ОПП, которое, как правило, носит транзиторный характер и разрешается в короткие сроки, однако долгосрочные последствия инфекции до сих пор остаются предметом исследований.

Данные проведенного систематического обзора указывают, что за период наблюдения 90-326,5 дней суммарная частота не восстановления почечной функции у пациентов, имевших острое повреждение на фоне COVID-19, составляет 22% (95% ДИ 12-33%), а диализ-зависимая частота почечной недостаточности и частота полного выздоровления — 6% (95% ДИ 2-12%) и 63% (95% ДИ 44-81%), соответственно. Доля пациентов, у которых отмечалось снижение функции почек среди больных без острого повреждения, составила 22% (95% ДИ 3-51%) в период 90-199 дней [1821].

Своевременная вакцинопрофилактика представляет собой одну из ключевых стратегию ведения пациентов с ХБП, поскольку снижение почечной функции с течением времени и по мере прогрессирования заболевания влечет за собой нарушение как врожденного, так и адаптивного иммунитета [1822][1823].

Имеющиеся данные указывают на то, что вакцинированные против гриппа пациенты с терминальной ХБП характеризуется достоверно меньшей частотой госпитализаций (100,8 против 133,9 на 100 человеко-лет, p<0,01). Вакцинация позволяет снизить риск развития пневмонии в группе пациентов с ХБП на 20% (HR 0,80 (95% ДИ 0,64-1,02)), госпитализации в ОРИТ на 80% (HR 0,20; 95% ДИ 0,12-0,33) и летального исхода на 50% (HR 0,50; 95% ДИ 0,41-0,60) [1824]. В недавнем отчете были представлены данные о том, что вакцинация 13- и 23-валентной пневмококковой вакциной позволяет снизить смертность в течение года на 63% (HR 0,37; 95% ДИ 0,28-0,51) в диализной когорте больных ХБП [1825].

Учитывая высокую уязвимость COVID-19 пациентов с ХБП, Ассоциация почек Великобритании и Национальный фонд почек США, опубликовали заявления, призывающие уделять приоритетное внимание при проведении вакцинопрофилактики именно данной группе больных. Несмотря на повсеместную вакцинацию, данных об иммуногенности и безопасности вакцины против COVID-19 в популяции пациентов с ХБП по-прежнему недостаточно, однако отдельные опубликованные отчеты указывают на высокий уровень сформированной защиты и профиль безопасности [1826][1827].

Ограниченность сероконверсии у пациентов с ХБП, находящихся на иммуносупрессивной терапии, существенно снижает возможности для формирование адекватного уровня защиты от тяжелых форм COVID-19 средствами вакцинопрофилактики, в следствие чего применение препаратов, содержащих моноклональные антитела против SARS-CoV-2 может быть рассмотрено в качестве средства, обеспечивающего пассивную иммунизацию пациентов с терминальной стадией ХБП и после трансплантации [1828][1829].

ОРИ и неврологические заболевания. Пациенты с тяжелыми неврологическими нарушениями могут характеризоваться иммунодефицитными состояниями и физическими ограничениями, что значимо повышает их уязвимость перед респираторными инфекциями. Особую группу риска представляют пациенты, перенесшие ранее ОНМК. Вакцинация против гриппа значительно снижает риск развития постинсультной пневмонии (OR=0,79; 95% ДИ 0,74-0,83), сепсиса (OR=0,78; 95% ДИ 0,70-0,86) и 30-дневную внутрибольничную летальность (OR=0,60; 95% ДИ, 0,54-0,67) [1830].

Результаты когортного исследования с суммарным количеством 286383 включенных пациентов продемонстрировали, что вакцинация от гриппа достоверно ассоциировалась со снижением риска госпитализации по поводу ССЗ на 19% в течение 2 сезонов наблюдения, и снижением риска инсульта на 16% и 23% в течение 1 и 2 сезона, соответственно [1831].

Пациенты с неврологическим дефицитом, в составе общей полиморбидности, в целом, имеют более высокий риск тяжелой COVID-19, однако достоверных данных о прямой взаимосвязи в настоящее время установлено не было. В свою очередь тяжелое течение COVID-19 вследствие выраженного системного воспаления может сопровождать цереброваскулярными нарушениями и спровоцировать развития судорожного синдрома, что крайне важно для группы пациентов с диагностированной ранее эпилепсией [1832].

Несмотря на то, что для респираторных инфекций характерным является преимущественное поражение респираторного тракта и ассоциированные с ним осложнения, вирусные инфекции также могут вызвать ряд неврологических осложнений. В настоящее время большое количество публикаций указывают на разнообразие проявлений неврологического дефицита на фоне течения сезонных респираторных инфекций и, в частности гриппа [1833].

Несмотря на низкую распространенность неврологических осложнений течения гриппа, за длительный период наблюдения они достаточно подробно были описаны в опубликованной литературе. Наиболее часто встречаемыми неврологическими осложнениями являются: судороги, явления энцефалопатии, синдром Рея и синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, различные двигательные и речевый расстройства [1834]. Однако, в большинстве случаев, проявления неврологического дефицита носят транзиторный характер и регрессируют в период реконвалесценции ОРИ [1835].

Пандемический грипп по сравнению с сезонным обладает большей вирулентностью и способен вызвать более тяжелые формы заболевания, при которых значительно чаще наблюдаются поражения центральной нервной системы. Большая доля неврологических осложнений респираторных инфекций приходится на детскую популяцию и лиц молодого возраста. Так, явления энцефалитов на фоне гриппа отмечается в 10% случаев у детей и в 8,5% случаев у взрослых [1836].

В связи с тем, что неврологические проявления носят достаточно редкий характер, опубликованных данных крупных исследований по этой теме по-прежнему недостаточно. Наиболее часто описываются такие осложнения, как синдром Гийена-Барре, поперечный миелит, менингоэнцефалит и энцефалопатия или энцефалит, которые могут быстро перерасти в острый некротический энцефалит, вызывая поражение таламуса и коры головного мозга [1837][1838], что в результате может стать причиной угнетения сознания, комы и смерти пациента [1839] Патогенез неврологических осложнений гриппа до конца остаются не изученными, а методы диагностики по-прежнему не стандартизированы.

Клиническое разнообразие течения COVID-19 характеризовалось целым спектром неврологических нарушений, многие из которых сохранялись в течение продолжительного времени после клинического стихания инфекционного процесса. Наиболее распространенными симптомами являлись: головная боль, миалгия, потеря обоняния и вкуса, нарушение сознания, психомоторное возбуждение, вялость, явления энцефалопатия и головокружение [1840]. Сообщается, что 95,6% врачей отмечали у своих больных COVID-19 по крайней мере один из неврологический симптомов [1841].

Патогенез поражение нервной системы у пациентов с COVID-19 до сих пор остается не изучен. В ряде исследований утверждается, что неврологический дефицит может являться как следствием прямого нейропатического действия SARS-CoV-2, так и ассоциироваться с вторичными системными осложнениями инфекции или являться побочным эффектом препаратов, применяемых при лечении COVID-19 [1842][1843].

Выраженность системного воспаления при COVID-19 сыграла ключевую роль в развитии осложнений, в том числе и неврологических. Результаты ретроспективного исследования проведенного в США продемонстрировали, что среди 1916 пациентов, госпитализированных с COVID-19 у 31 (1,6%) развилось ОНМК, тогда как в контрольной когорте пациентов с гриппом (за 2016-2018 гг.) лишь у 3 из 1486 больных (0,2%). С учетом поправки на пол, возраст и расу, риск ишемического инсульта у пациентов с COVID-19 в 7 раз превышал риск в группе пациентов с гриппом (OR 7,6; 95% ДИ 2,3-25,2). Выявленная ассоциация сохранялась и в условиях поправки на сердечно-сосудистые ФР, тяжесть течения и факт госпитализации в ОРИТ [1844].

Во многих популяционных исследованиях респираторная инфекция рассматривается как в качестве потенциального ФР, так и триггера в развитии ишемического инсульта [1845][1846].

Результаты крупного перекрестного исследования, включавшего 36 975 пациентов, госпитализированных по поводу ишемического инсульта, продемонстрировали, что у 554 (1,5%) из них имелся по крайней мере 1 эпизод ОРИ в течение предшествующего года. Максимальный риск наблюдался в первые 15 дней после развития респираторных инфекций (OR 2,88, 95% ДИ 1,86-4,47) и по мере увеличения времени достоверно снижалась, теряя значимость ассоциации к 60 дню после перенесенной инфекции. Кроме того, установлена связь риска ОНМК с более молодым возрастом больных (до 45 лет), а шансы развития ОНМК уменьшалась на 7% на каждые 10-лет снижения возраста (OR 1,07, 95% ДИ: 1,03-1,35) [1847].

Связь между сезонными респираторными инфекциями и вероятностью развития ОНМК косвенно подтверждают исследования, посвященные наблюдению за лицами, вакцинированными от гриппа. Установлено, что вакцинация против гриппа достоверно снижает риск летального и не летального инсульта. Однако данные о выраженности эффекта достаточно вариабельны [1831][1848]. Вакцинация от гриппа позволяет достичь снижения риска сердечно-сосудистых событий (включая ОНМК) в течение 18 мес, в 2,2 раза (OR 0,46; 95% ДИ 0,28-0,77) [1849].

Результаты экспериментальных исследований указывают на то, что системный воспалительный ответ и его выраженность оказывает существенное влияние как на развитие ишемического инсульта, так и на его исход [1850].

Пневмококковая инфекция может являться одной из причин длительно персистирующего субклинического воспаления, которое в свою очередь сопряжено с повышенным риском развития ССО. Данные китайского когортного исследования указывают, что риск инсульта среди пациентов с пневмококковой пневмонией в 3,65 раза выше (95% ДИ 2,25-5,90), чем в контрольной группе и сохраняется на уровне 14% в течение первого года (OR 1,14; 95% ДИ, 1,02-1,26) [1851].

Полиморбидность хронических неинфекционных заболеваний. Сочетание нескольких прогностически неблагоприятных заболеваний у пациента с ОРИ существенно повышает риск неблагоприятного исхода как в острый период респираторных инфекций, так и после реконвалесценции. Например, у больных ХОБЛ одним из ФР смерти при гриппе являются ССЗ (OR 2,0 [ 95% ДИ, 1,3-3,2]) [1766], среди факторов, прогнозирующих тяжесть COVID-19 у больных ХОБЛ, отмечают ИМТ (OR 1,56; 95% ДИ 1,20-2,03)), сопутствующие ССЗ (OR 1,26; 1,07-1,49), СД (OR 1,36; 1,16-1,59), депрессию (OR 1,28; 1,07-1,54) [1768]. Среди пожилых пациентов с БА и тяжелой COVID-19 в стационаре чаще умирали больные с хронической СН и высоким индексом коморбидности, а в течение 3-х месяцев после выздоровления — при наличии СД [1780].

Риск тяжелого течения ОРИ может возрастать с трехкратного при одном ХНИЗ до 9,45 раз при четырех ХНИЗ, а риск пневмонии — с 4-х-кратного до 16,32 раза, соответственно [1746].

9.2. Особенности ведения пациентов с острыми респираторными инфекциями и коморбидностью

Диагностика. Диагноз ОРИ целесообразно устанавливать с уточнением возбудителя, пораженных органов, степени тяжести заболевания, его осложнений, оценивать контроль имеющихся ХНИЗ. Основной для правильного диагноза являются клиническая картина, данные анамнеза, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования. В соответствии с клинической симптоматикой, состояние пациента уточняется инструментальными методами: с помощью рентгенографии, КТ, электрокардиографии, УЗИ, включая ЭхоКГ, МРТ и др. При особенностях клинической картины, отсутствии эффекта от стартовой терапии ОРИ, признаках развития осложнений проводится дополнительное обследование для верификации возбудителя/возбудителей респираторных инфекций, определения присоединения новых инфекционных агентов (в том числе нозокомиальных), оценки чувствительности к антибиотикам, определения маркеров поражения тех или других органов.

Для пациентов с коморбидной соматической патологией чаще, чем в популяции целом, характерны нарушения иммунного ответа, высокий риск активации эндогенной персистирующей флоры, с чем нередко связано затяжное течение интеркуррентных заболеваний, стертая клиническая картина наряду с незначительными изменениями лабораторных показателей, трудности дифференциальной диагностики ОРИ и обострений хронической патологии [1852].

У пациентов любого возраста и с любым медицинским анамнезом при появлении или прогрессировании нарушений гемодинамики на фоне ОРИ рекомендуется предполагать возникновение ССО, связанных напрямую с самой инфекцией, или декомпенсацию на фоне ОРИ ранее имевшихся ССЗ [1750][1753][1754][1756][1853-1862].

Клиническая картина и физикальный осмотр. Клиническая картина зависит от типа и характеристик возбудителя/возбудителей респираторных инфекций, его дозы, восприимчивости организма человека, выраженности тех или иных реакций организма. Помимо ярко выраженной типичной клинической картины той или иной респираторной инфекции, у пациентов с ХНИЗ могут быть стертые формы заболевания и ОРИ может проявляться лишь обострением или декомпенсацией ХНИЗ, например, СН, СД, ХОБЛ. Это не только затрудняет своевременную диагностику ОРИ и увеличивает время до старта этиотропной терапии, но может привести и к неблагоприятным исходам.

Физикальный осмотр проводится полностью, по "классической схеме", для оценки состояния всех органов и систем, дополняется измерением температуры тела, ЧСС, АД, частоты дыхательных движений, сатурации гемоглобина кислородом (SatО₂).

Лабораторные экспресс-тесты. Лабораторные экспресс-тесты применяют для раннего первоначального определения этиологического фактора ОРИ (вирус грипп, SARS-CoV-2, пневмококк, легионелла и др.) не только для дифференциальной диагностики заболевания, но и для более точного выбора препарата этиотропной терапии ОРИ, так как раннее начало лечения респираторных инфекций (наиболее оптимально — в течение 48 ч от появления первых симптомов) снижает риск тяжелого течения ОРИ и неблагоприятных исходов, включая смерть.

У пациентов с ХНИЗ целесообразно использовать и другие экспресс-тесты для ранней диагностики ухудшения течения ХНИЗ или развития ССО, других осложнений при ОРИ, для дифференциальной диагностики. Например, с помощью лабораторных экспресс-тестов, в том числе в домашних условиях, можно оценить уровень глюкозы, креатинина, тропонина, С-реактивный белок, NT-proBNP и другие параметры.

Основные лабораторные методы. Верификация возбудителя. На основании данных экспресс-тестов, эпидемиологических данных и клинической картины предполагают тех или иных возбудителей ОРИ и выбирают соответствующие лабораторные методы верификации возбудителя/возбудителей. Выбор метода зависит от типа вероятного возбудителя/возбудителей. Верификация возбудителя обязательна при признаках тяжелого течения ОРИ, резистентности к проводимой этиотропной терапии, по эпидемиологическим показаниям. Верификация возбудителя должна проводится как можно в более короткий срок от начала заболевания с целью раннего старта патогенетической терапии и предупреждения тяжелого течения ОРИ, развития осложнений. Наиболее оптимальное время для назначения этиотропной терапии — первые 48 ч от начала ОРИ.

Больным ОРИ, протекающей на фоне ССЗ, рекомендовано раннее лабораторное подтверждение или исключение гриппа, т.к. грипп А вызывает обострение/декомпенсацию этой патологии [1740-1742][1749-1751][1863]. Вирус гриппа является основным возбудителем, обусловливающим осложнения и обострения ССЗ. Взрослым пациентам с острым миокардитом рекомендовано лабораторное обследование на присутствие вируса гриппа H1N1 [1864].

Лабораторная оценка выраженности системного воспаления, поражения органов и систем. Проводится с целью определения тяжести и динамики течения ОРИ, а также ХНИЗ и диагностики возможных осложнений. Оцениваются клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (перечень параметров определяется индивидуально в каждой конкретной клинической ситуации).

Определение уровня прокальцитонина в крови рекомендуется у больных с ССЗ и респираторной инфекцией в условиях стационара [1865][1866]. Уровень прокальцитонина позволяет определить наличие или отсутствие бактериальной причины, объективно подтверждает необходимость назначения антибактериальной терапии. В то же время метод позволяет избежать необоснованного применения антибактериальных препаратов, а также развития нежелательных явлений от их применения. Использование этого показателя для определения тактики терапии достоверно улучшает выживаемость пациентов.

Определение тропонина в крови у больных ОРИ не рекомендуется в качестве основного метода для диагностики миокардита или острого ИМ [1867][1868]. Определение уровня тропонина может быть использовано при ОРИ в качестве дополнительного критерия к клинической симптоматике, изменениям на электрокардиограмме и данным ЭхоКГ. В таких ситуациях нужно учитывать, что повышение показателя будет подтверждать факт поражения миокарда, которое может иметь различную этиологию.

Рекомендованы клинический анализ крови, а также определение уровней С-реактивного белка, АЛТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для диагностики ССО у пациентов с гриппом. Тромбоцитопения, повышенные уровни С-реактивного белка, АЛТ и ЛДГ ассоциированы с повышенным риском развития ССО и летального исхода у больных ОРИ [1869][1870]. Среди пациентов, имеющих низкие уровни тромбоцитов и высокие значения С-реактивного белка на фоне гриппа, достоверно выше частота развития ССО ОРИ, осложнений имеющейся сердечно-сосудистой патологии и летального исхода. У взрослых пациентов без хронических заболеваний в анамнезе, поступивших в стационар с гриппом pH1N1, повышение АЛТ и ЛДГ ассоциировано с увеличением риска летального исхода.

Еще в 2005 г. Marchesi S, et al. продемонстрировали при исследовании влияния ОРИ на функцию эндотелия у здоровых мужчин, что во время болезни гриппом в крови достоверно повышается уровень С-реактивного белка, ОХС, триглицеридов и молекул адгезии к эндотелию [1871]. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что вирусная респираторная инфекция способна транзиторно изменять функцию эндотелия.

Пациентам, принимающим НПВС и/или иАПФ, и получающим высокие дозы ко-тримоксазола, рекомендовано определение концентрации креатинина и калия в сыворотке крови¹⁶⁷. У данной группы пациентов повышен риск развития или нарастания гиперкалиемии и почечной недостаточности.

Инструментальная диагностика. Рентгенологические методы обследования органов грудной клетки применяются при подозрении на развитие очаговых и инфильтративных изменений легочной ткани, по показаниям проводится КТ органов грудной клетки и рентгенологическое исследование придаточных пазух носа.

Скрининговым методом для диагностики ССЗ остаётся ЭКГ [1872-1876]. При необходимости проводится суточное мониторирование ЭКГ. Для диагностики миокардита рекомендована МРТ [1864], которое позволяет обеспечить достаточную информативность и безопасность по сравнению с другими используемыми методами диагностики. Наиболее четкая визуализация инфекционно-воспалительных изменений достигается с помощью МРТ на фоне контрастирования гадолинием, способным накапливаться в участках с воспалительной инфильтрацией.

ЭхоКГ рекомендована для оценки состояния сердца (миокарда, перикарда и эндокарда) у пациентов больных гриппом H1N1, если новые клинические признаки кардиологической патологии сохраняются при улучшении симптоматики ОРИ [1877]. ЭхоКГ позволяет выявить участки гипо- и акинеза, снижение сократительной функции желудочков, дилатацию камер сердца, диастолическую дисфункцию. Другие методы инструментального обследования проводятся при наличии показаний.

9.3. Особенности медикаментозной терапии у пациентов с коморбидной патологией при острых респираторных инфекциях

Лечение ОРИ, особенно, у пациентов с ХНИЗ следует начинать как можно раньше от момента появления симптомов заболевания (целесообразно в пределах 48 ч при ОРИ вирусной этиологии и 8 ч с момента верификации внебольничной пневмонии)¹⁶⁸. Отдают предпочтение этиотропным препаратам (например, при гриппе — озельтамивиру или другому, при бактериальной пневмонии — соответствующим антибактериальным препаратам). При наличии показаний назначают симптоматические средства (жаропонижающие, мукоактивные, бронхолитические), антибиотики, респираторную поддержку, другие методы и препараты. Терапия ОРИ зависит от возбудителя инфекции, тяжести ОРИ, выраженности симптомов и синдромов, сопутствующих заболеваний.

Во многих исследованиях было продемонстрировано значительное снижение числа осложнений при назначении противовирусной терапии на ранних сроках от начала ОРИ вирусной этиологии и антибактериальных препаратов при внебольничной пневмонии [1878-1881]. Известно, что максимальный эффект от противовирусной терапии ОРИ отмечается в случаях, когда лечение было начато не позднее 48 ч без ожидания лабораторной верификации диагноза. Однако при развитии осложнений, тяжелом и пролонгированном течении ОРИ нередко сохраняется активность вирусов, что обусловливает необходимость назначения противовирусной терапии и на более поздних сроках [1741][1742][1882].

Распространенной ошибкой при лечении пациентов с коморбидной патологией является неоправданное назначение антибактериальной терапии на ранних сроках ОРИ вирусной этиологии. Антибактериальные препараты существенно подавляют микробиом, способствуя угнетению иммунного ответа, возникновению нарушений пищеварения и дисэлектролитных изменений при развитии антибиотик-ассоциированной диареи [1883]. Назначение антибактериальной терапии абсолютно оправдано при ОРИ бактериальной этиологии (например, при пневмонии), развитии бактериальных осложнений при ОРИ вирусной этиологии, а также при высоком риске присоединения бактериальной микрофлоры при вирусной ОРИ.

При назначении антибактериальных препаратов может происходить массивный выброс в кровоток продуктов распада бактерий, среди которых наибольшее повреждающее действие на нижние дыхательные пути имеет пептидогликан, высвобождающийся при разрушении стенки пневмококка. Это вещество токсично для соединительной ткани и клеток печени, что помимо усиления интоксикационного синдрома может способствовать развитию гепатита. Следует предусматривать возможность развития такой реакции.

Лечение ХНИЗ при ОРИ может быть продолжено прежним при сохранении контроля над хроническими заболеванием/заболеваниями. Однако в тех случаях, когда ухудшается контроль ХНИЗ и контролируемые показатели выходят за пределы целевого уровня, требуется коррекция терапии в соответствии с КР по конкретной нозологии. Например, у больного ХОБЛ или БА требуется оценить критерии/признаки обострения и при подтверждении его наличия лечить пациента в соответствии со степенью тяжести обострения и КР. У пациентов с СД требуется контроль уровня гликемии, с ХБП — креатинина и рСКФ. Кроме того, следует учитывать возможные взаимодействия препаратов, применяемых для лечения коморбидных ХНИЗ и ОРИ, включая вероятность снижения или потенцирования эффектов, в том числе побочных.

9.3.1. Проблемы возможного взаимодействия препаратов и полипрагмазии

Подбор эффективной и безопасной лекарственной терапии ОРИ для пациентов с коморбидной патологией требует мультидисциплинарного подхода [1852].

Особенности коморбидного пациента обусловливают высокий риск ошибок в выборе лечебной тактики и, как следствие, снижение качества и результатов оказания медицинской помощи [1740-1742].

При выборе препаратов для лечения ОРИ у пациентов с коморбидной патологией необходимо учитывать возможность взаимодействия используемых ЛС, поскольку причиной развития осложнений нередко становятся неблагоприятные сочетания препаратов.

У коморбидных пациентов с сочетанной соматической и инфекционной патологией влияния полипрагмазии суммируются. В основе взаимодействия ЛП нередко лежит вовлечение при биотрансформации действующих веществ одной из систем ферментов печени — системы цитохромов P450, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации ранее подобранных ЛС, например при назначении антибактериальной терапии кларитромицином [1884-1889].

Известен факт относительно частого применения при фебрильной температуре на фоне ОРИ парацетамола в качестве антипиретического препарата. Механизм гепатотоксического действия парацетамола хорошо изучен. Он связан с накоплением в организме метаболита парацетамола — N-ацетил-p-бензохинонимина, вызывающего некроз клеток печени и почечных канальцев. При приеме терапевтических доз препарата этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глутатионом, который вырабатывается во всех тканях организма, но наибольшее количество его синтезируется под действием глутатионсинтетазы печени. Очевидно, что в случаях печеночной недостаточности, следует ожидать недостаток выработки инактивирующих ферментов. Таким образом, применение парацетамола в сочетании с другими препаратами в одних ситуациях может привести к накоплению токсичных метаболитов, в других — к накоплению действующих веществ ЛП (статинов, амиодарона, варфарина) с усилением их основного эффекта и увеличением количества и степени выраженности нежелательных реакций [1885]. Выведению парацетамола может способствовать применение ацетилцистеина¹⁶⁹.

У пациентов, регулярно принимающих нестероидные или стероидные противовоспалительные средства, выраженность лихорадочной реакции и других проявлений синдрома интоксикации может быть значительно снижена вплоть до полного отсутствия.

У пациентов, принимающих ББ, блокаторы I_f-каналов и недигидропиридиновые АК, рекомендовано учитывать их способность вызывать снижение ЧСС [1890-1894]. У пациентов, получающих препараты с отрицательным хронотропным эффектом: ББ, недигидропиридиновые АК, сердечные гликозиды, антиаритмики III класса (амиодарон, соталол), следует учитывать их влияние на закономерную симптоматику. Ряд ЛП, входящих в рекомендации по терапии ИБС, закономерно снижают ЧСС. Поэтому у пациентов, принимающих ББ, АК с отрицательным хронотропным эффектом (верапамил, дилтиазем), сердечные гликозиды (дигоксин), антиаритмики III класса (амиодарон, соталол) в ответ на повышение температуры тела тахикардия будет выражена меньше.

При снижении температуры тела величина АД уменьшается относительно быстро, иногда до гипотонии, вплоть до коллаптоидного состояния, особенно после приёма активных жаропонижающих в сочетании с ЛС, обладающими быстрым гипотензивным или спазмолитическим действием. Этот феномен нужно учитывать при выборе тактики терапии гипертермии у больных АГ.

У пациентов с ОРИ, развивающимися на фоне ССЗ, а также при формировании ССО, следует учитывать, что кашель может быть закономерным нежелательным явлением при приёме ББ, антиаритмиков III класса, имеющих неселективное β-адреноблокирующее действие (амиодарон, соталол) и иАПФ, реже — БРА. ЛП могут быть как единственной причиной кашля, так и фактором, усиливающим имеющуюся респираторную симптоматику или проявлений СН с застоем по малому кругу кровообращения.

При ведении пациентов, получающих ББ или имеющих показания к их назначению по поводу ССЗ, при поражениях нижних дыхательных путей, особенно при наличии БА и ХОБЛ, следует учитывать их способность вызывать бронхоконстрикцию. Влияние различных ЛП данной группы на биомеханику дыхания отличается, что напрямую связано с их степенью кардиоселективности [1895-1897].

При ОРИ в ряде случаев, как закономерное проявление инфекционно-воспалительного процесса, могут отмечаться гепатомегалия, функциональные и морфологические изменения печени, нарастание выраженности печеночной недостаточности, обусловленной различными отмечавшимися ранее заболеваниями или состояниями. У пациентов может происходить суммирование нарушений, развивающихся за счет возможного исходного заболевания печени, ОРИ и нежелательных явлений от назначенных ЛП с потенциальным гепатотоксическим действием. В таких ситуациях статины, которые абсолютно показаны при наличии гиперхолестеринемии большинству пациентов с ССЗ, чаще проявляют побочные действия, могут становиться дополнительным ФР развития лекарственного гепатита. При решении вопроса о продолжении приёма статинов пациентам в период ОРИ следует учитывать степень пользы и риска, тщательно оценивать характер и выраженность ХНИЗ. В некоторых случаев приём статинов может быть приостановлен.

Инициация терапии статинами больным с ССЗ в период ОРИ не рекомендуется [1898-1900]. При этом известно, что статины у пациентов с острым ИМ снижают риск госпитализации по поводу пневмонии [1963], их длительный прием снижает риск обострений ХОБЛ и БА, в том числе связанных с госпитализацией и приемом системных ГКС (тяжелых обострений) [574][1901-1903].

Не рекомендовано одновременное назначение макролидных антибиотиков и статинов [1904][1905]. Макролидные антибиотики ингибируют метаболизм ингибиторов ГМК-CoA редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4, увеличивая риск токсичности статинов.

В стадии реконвалесценции от ОРИ на фоне закономерной активации вагусного компонента вегетативной нервной системы ЧСС снижается, что наиболее выражено у пациентов с брадиаритмиями, получающих ББ, АК, антиаритмики III класса (амиодарон, соталол) и сердечные гликозиды [1890-1895][1906][1907]. В таких клинических ситуациях следует проводить дифференциальную диагностику функциональных изменений с впервые возникшими нарушениями ритма и проводимости, миокардитом.

Следует учитывать, что как поражения печени, так и поражения мышечной ткани могут быть индуцированы возбудителями ОРИ [1888][1889].

При назначении множества ЛС необходимо проведение мониторинга показателей биохимического анализа крови и коагулограммы с целью своевременного выявления и коррекции нежелательных реакций. Контроль требуется в первую очередь при назначении антибактериальной (при назначении макролидов или фторхинолонов), бронхолитической терапии (β₂-агонистов и антихолинергических ЛС), поскольку их применение ассоциировано с возрастанием риска удлинения интервала QT или ускорения атриовентрикулярного проведения и развитием связанных с этим жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Также при их применении отмечена возможность ухудшение контроля АГ и нарастания ишемии миокарда [1741][1742][1882].

При назначении цефалоспоринов может возрастать риск кровотечений, что требует клинического и лабораторного контроля, особенно у пациентов, получающих антиагреганты или антикоагулянты, а также злоупотребляющих алкоголем [1741][1742][1882].

Для большинства основных используемых для лечения гриппа и ОРИ ЛС отмечены хорошая переносимость и отсутствие какого-либо взаимодействия с другими ЛС, которые регулярно должны принимать пациенты с коморбидной соматической патологией. Серьезные нежелательные реакции, возникающие при взаимодействии препаратов для лечения ОРИ прямого противовирусного действия с препаратами других групп, известны только для некоторых из них, в частности для осельтамивира. Так, одновременный прием осельтамивира и соталола может приводить к удлинению интервала QT, что требует дополнительного контроля методом электрокардиографии и, по мере необходимости, своевременной коррекции нарушений ритма, поскольку заболевания, связанные с аритмогенными процессами в сердечной мышце, нередко составляют ядро соматической патологии у пожилых лиц и коморбидных пациентов [1908-1910]. Одновременное применение осельтамивира и антикоагулянтов (варфарина) повышает риск кровотечений, в связи с чем таким пациентам рекомендовано проводить дополнительный контроль показателя международного нормализованного отношения с соответствующей коррекцией дозы варфарина [1910].

9.4. Особенности диспансерного наблюдения пациентов с коморбидной патологией, перенесших острую респираторную инфекцию

Респираторные инфекции индуцируют или активируют системное воспаление, которое может приводить к негативным последствиям у больных ХНИЗ и в острый период респираторной инфекции, и после ее разрешения, включая фатальные события. Перенесенная ОРИ особенно ассоциированная с обострением/декомпенсаций ХНИЗ, ССО или тяжелого течения, влияет на качество дальнейшей жизни пациента, клинико-функциональные показатели и отдаленные исходы. Выраженность последствий после перенесенной ОРИ различна и зависит от характеристик пациента до респираторной инфекции, особенностей возбудителя, степени тяжести и терапии респираторной инфекции, а также влияния других факторов. Например, большинство научных работ свидетельствует, что зачастую после обострения пациенты с ХОБЛ не возвращаются к тому состоянию, которое было до обострения.

В одном из исследований (2023) авторы продемонстрировали, что именно вирус-ассоциированные обострения с бактериальной инфекцией или без нее при наблюдении в течение последующего года у пациентов с ХОБЛ ассоциированы с более выраженным прогрессированием обструкции периферических отделов дыхательных путей, снижением DLco, дистанции теста с 6-минутной ходьбой и более высоким риском последующих обострений [1774]. Кроме того, риск развития неблагоприятной комбинированной сердечно-сосудистой точки у больных ХОБЛ, перенесших обострение, остается повышенным в 2 раза в течение года [1771].

В крупном исследовании пациентов с БА, включавшем электронные базы данных 5 европейских стран (Нидерланды, Италия, Великобритания, Дания, Испания; для БА n=586 436, из них у 42 611 — тяжелая БА) оценивали смертность от всех причин после развития тяжелого обострения БА (большинство обострений БА, ассоциированы с ОРИ). Стандартизированные показатели смертности от всех причин у пациентов с тяжелой астмой были выше и варьировались от 11,3 до 14,8 на 1000 человеко-лет (при легкой и средней тяжести БА — от 5,2 до 9,5 на 1000 человеко-лет.). Показатели смертности оставались высокими в первый месяц после тяжелого обострения астмы, составив от 11,8 до 41,2 случая смерти на 1000 человек-лет (примерно в 2 раза выше, чем у пациентов без предшествующего тяжелого обострения), а при тяжелой астме — от 19,5 до 33,4 случая смерти на 1000 человек-лет, к концу года показатели постепенно снижалиcь, но не в Испании. Со смертностью были связаны возраст, мужской пол, курение, предшествующие тяжелые обострения астмы и сопутствующие заболевания (рак, цереброваскулярная болезнь и СД). В течение года после тяжелого обострения БА умерло 0,8-3,2% больных и 1,1-5,5% больных тяжелой астмой. Количество смертей, обусловленных самой БА составило 0,2-4,1% [853]. В другой работе было показано, что обострения БА средней степени тяжести и тяжелые у пациентов, перенесших в течение года после обострения первый ИМ, ишемический инсульт или эпизод СН, обуславливают 1,5-3-кратное повышение риска смерти в течение этого года по сравнению с пациентами с данными ССЗ, не имевшими обострений БА в течение года [1911].

У пациентов старших возрастных групп (от 65 лет) перенесенная ОРИ связана с риском летального исхода в течение года, с дебютом нарушений ритма сердца (включая ФП), развитием ИМ, МИ, СД и других прогностически неблагоприятных заболеваний [1743-1745].

Комплексные мультидисциплинарные подходы к ДН пациентов с коморбидными ХНИЗ после ОРИ, включающие тщательную профилактику новых респираторных инфекций, могут предотвратить неблагоприятные исходы, улучшить качество и прогноз жизни больного.

Таким образом, основные принципы ДН пациентов с коморбидными ХНИЗ, перенесших ОРИ:

— диагностика и лечение респираторных нарушений/симптомов и синдромов, оставшихся после перенесенной ОРИ и не соответствующих предшествовавшему респираторной инфекции стабильному состоянию пациента, реабилитация и контроль ключевых параметров в динамике;

— внеочередная оценка ключевых характеристик каждого прогностически значимого ХНИЗ и по показаниям других ХНИЗ сразу после установления ДН после перенесенной ОРИ, их динамический контроль в сроки, соответствующие конкретной клинической ситуации и нозологии, коррекция медикаментозной и немедикаментозной терапии для достижения целевых значений контролируемых показателей ХНИЗ;

— профилактика ФР ХНИЗ и новых респираторных инфекций;

— составление плана вакцинопрофилактики респираторных инфекций и ее осуществление при наличии показаний, отсутствии противопоказаний;

— оценка/скрининг ФР новых острых и ХНИЗ.

ДН, соответствующее данным принципам, целесообразно осуществлять не менее года после перенесенной ОРИ. При этом каждый пункт из приведенного перечня одинаково важен и должен учитываться одновременно с другими пунктами.

В программы реабилитации целесообразно включать физические упражнения, природные факторы, психологическую поддержку.

На тяжесть респираторной инфекции, помимо характеристик самих коморбидных ХНИЗ, выраженности их контроля, возраста пациента, могут влиять следующие факторы:

— характер и полноценность применения популяционных противоэпидемических мероприятий,

— доступность медицинской помощи и ЛП,

— загрязнения атмосферного воздуха на улице и в жилище,

— курение,

— злоупотребление алкоголем,

— профессионально-производственные факторы при отсутствии применения надежных общих и индивидуальных мер защиты,

— проживание пациента в стационаре длительного пребывания для ухода,

— соблюдение пациентами санитарно-гигиенических и противоэпидемических мер,

— приверженность пациентов терапии ХНИЗ, ОРИ, вакцинопрофилактике респираторных инфекций,

— психосоциальные факторы,

— недостаточная приверженность врачей к использованию на практике КР по ведению больных с различными нозологиями, профилактике респираторных инфекций.

9.5. Профилактика респираторных инфекций у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями

Профилактика респираторных инфекций складывается из ряда мероприятий. Основным из них является вакцинация населения и отдельных групп риска. Роль вакцинации на популяционном уровне весьма высока. Например, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США в течение сезона гриппа 2021-2022 гг. вакцинация против гриппа предотвратила в стране ~9 млн случаев заболевания гриппом, 100 000 госпитализаций и 5 000 смертей¹⁷⁰.

Известно, что отсутствие вакцинации против пневмококковой инфекции, даже при наличии вакцинации от гриппа у большинства лиц в популяции, повышает риск госпитализации по поводу БА или бронхита на 64%, ХОБЛ — на 23%, острого среднего отита — на 125%, пневмонии — на 38%, других респираторных инфекций — на 87% (5-летнее наблюдение, n=9170, возраст от 12 лет и старше 85, 93,7% привиты от гриппа) [1912].

Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, другая вакцинация у пациентов с коморбидными ХНИЗ осуществляются в соответствии с утвержденными правилами вакцинации взрослого населения и отдельных групп, с учетом вакцинного и аллергоанамнеза. Следует учитывать, что при наличии определенных показаний, особенно у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением иммунитета, для профилактики некоторых респираторных инфекций возможно использованием специфических моноклональных антител, нейтрализующих возбудителя¹⁷¹ [1913].

В период распространения респираторных инфекций пациентам с коморбидными ХНИЗ, как и всему населению, настоятельно советуют следовать всем рекомендациям по профилактике респираторных инфекций для минимизации риска заражения, а при первых признаках респираторных инфекций — незамедлительно начать ранее обсужденную с лечащим врачом эмпирическую терапию и обратиться за медицинской помощью для оценки состояния и необходимости коррекции лечения. При этом пациенты должны придерживаться назначенной ранее регулярной терапии ХНИЗ, если нет показаний для ее изменения, например, обострения болезней органов дыхания, ХБП или декомпенсации СН, утраты контроля за ключевыми характеристиками заболеваний (уровнем АД, гликемии и др.). Лечение респираторных инфекций осуществляется в соответствии с КР по соответствующей нозологии для предупреждения тяжелого течения и развития осложнений. У каждого пациента должен быть письменный индивидуальный план лечения и немедикаментозной профилактики ХНИЗ и ОРИ.

При респираторной инфекции следует строго соблюдать правила инфекционного контроля, если необходимы процедуры, генерирующие аэрозоль: ингаляции, оксигенотерапия (в том числе через нос), индукция мокроты, ручная вентиляция, неинвазивная вентиляция и интубация, из-за риска распространения возбудителя респираторных инфекций среди других пациентов и среди медицинских работников. Помимо индивидуальной профилактики респираторных инфекций, необходима их профилактика на популяционном уровне, включая вакцинацию здоровых лиц, и другие санитарно-противоэпидемические меры.

Таким образом, основные принципы профилактики ОРИ у пациентов с коморбидными ХНИЗ включают:

— формирование санитарно-гигиенических и противоэпидемических навыков у пациентов и их родственников;

— вакцинопрофилактику респираторных инфекций;

— соблюдение регулярной терапии ХНИЗ, соответствующей КР и обеспечивающей оптимальный контроль заболеваний;

— наличие письменного плана действий у пациента, содержащего меры профилактики респираторных инфекций, регулярную и дополнительную терапию ХНИЗ, действия при появлении симптомов ОРИ, ухудшении течения ХНИЗ.

Исходы ОРИ при коморбидных ХНИЗ зависят от тяжести и уровня контроля каждого ХНИЗ, выраженности нарушений иммунитета, наличия вакцинации от респираторных инфекций, способности организма вырабатывать антитела в ответ на введение вакцин. Кроме того, исходы ОРИ связаны с характеристиками и инфицирующей дозой возбудителя, своевременностью начала этиотропной терапии, наличием дополнительных факторов. При хорошем контроле ХНИЗ с достижением целевых значений контролируемых показателей, сформированном иммунитете против респираторных инфекций, своевременном начале этиотропной терапии, как правило, ОРИ имеет легкое течение или средней степени тяжести.

В то же время нужно учитывать, что развитие осложнений при гриппе следует ожидать уже с первых суток от момента появления первых симптомов ОРИ. На этом этапе основное значение имеет прямое действие вируса на ткани. Возможно возникновение тяжелых, острых состояний: острого респираторного дистресс-синдрома с отеком легких и легочными кровотечениями, поражений центральной нервной системы. С третьих суток ожидаются более поздние осложнения, связанные в большинстве случаев с активизацией или присоединением бактериальной флоры. К поздним осложнениям относят: пневмонию, отиты, синуситы, миокардит, гломерулонефрит, менингиты, менингоэнцефалиты, гепатит, рабдомиолиз, сепсис.

Осложнения ОРИ чаще встречаются при одновременном инфицировании двумя возбудителями, например вирусом гриппа и COVID-19. Развитие гепатитов и рабдомиолиза на этой стадии может быть обусловлено как действием возбудителей ОРИ, так и проводимой лекарственной терапией [1742][1754][1882]. К ранним осложнениям (до 2 сут. от начала заболевания) относят: пневмонию, респираторный дистресс-синдром, менингиты, менингоэнцефалиты, инфекционно-токсический шок, легочное кровотечение [1742][1752][1882]. Другими неблагоприятными исходами является обострение на фоне ОРИ хронической соматической патологии, в первую очередь бронхолегочной и сердечно-сосудистой [1749][1750][1863]. Именно среди этих пациентов наиболее высока смертность от СН, ИМ, ОНМК, нарушений сердечного ритма во время и после ОРИ, включая пневмонии и грипп [1750].