Эхо-петля субклинической сердечно-сосудистой токсичности у женщин, связанной с терапией HER2-позитивного рака молочной железы

Введение

Согласно современным рекомендациям по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии [1], пациенты, получающие потенциально кардиотоксичную противоопухолевую терапию, независимо от наличия симптомов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) нуждаются в кардиологическом мониторинге с использованием инструментальных и лабораторных методов обследования для своевременного выявления ранних проявлений кардиотоксичности, предотвращения развития клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений и связанного с ними прекращения противоопухолевой терапии. Поэтому потребность в высокотехнологичном инструментальном мониторинге для выявления ранних проявлений кардиотоксичности продолжает возрастать, особенно с учетом роста количества больных, находящихся на курсовой химиотерапии (ХТ) и таргетной терапии (ТТ) [2].

Кардиотоксичность — термин, который включает в себя различные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные противоопухолевой терапией [3]. Кардиотоксичность может проявляться как во время лечения, так и после его окончания [1][3].

Систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) наиболее часто связана с применением антрациклиновых антибиотиков и HER2-ТТ (трастузумаб, пертузумаб и др.), а также может развиваться вследствие терапии ингибиторами VEGF (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб) и другими препаратами [4].

К наиболее значимым факторам, определяющим высокий риск дисфункции ЛЖ, относят, в частности [5][6]:

• высокую суммарную доза антрациклина (≥250 мг/м²доксорубицина, ≥600 мг/м² эпирубицина);
• последовательную терапию антрациклинами и трастузумабом;
• терапию антрациклинами в низких дозах или трастузумабом в сочетании с наличием у пациента ≥2 факторов риска ССЗ (артериальной гипертонии, курения, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения), ССЗ (инфаркт миокарда в анамнезе, умеренные и тяжелые клапанные пороки сердца), исходной дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ <55%), возрастом пациента >60 лет.

Цель — оценить частоту и время появления субклинической (СК) сердечной дисфункции, связанной с терапией (СДСТР) HER2-позитивного местно-распространённого или метастатического рака молочной железы (РМЖ), и проанализировать разницу во времени от значимого снижения глобальной продольной деформации ЛЖ (GLS LV) до выраженного снижения ФВ ЛЖ ("эхо-петля" кардиотоксичности).

Материал и методы

Для оценки субклинической СДСТР у женщин с HER2-позитивным местно-распространённым или метастатическим РМЖ, находящихся на курсовой терапии антрациклинами (доксорубицин), доцетакселом и трастузумабом, в 4-х центрах 4-х стран (Кыргызстан, Казахстан, Россия, Турция) проспективно включали в исследование женщин в возрасте 18-75 лет с установленным диагнозом HER2-позитивного местно-распространённого или метастатического РМЖ. У всех включенных пациенток исходно до начала терапии СК СДСТР не было.

У всех пациенток исходно и после каждого курса терапии (за 1-2 дня накануне следующего курса) выполнялась трансторакальная эхокардиография с оценкой спеклов (СТЭ) и обязательным расчетом GLS LV [7][8].

Все исследования проводили в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы медицинских исследований с участием человека" пересмотра 2013г. Все протоколы исследований были одобрены Этическими комитетами клиник/учреждений. Все пациенты давали добровольное информированное согласие на участие в данном исследовании.

Критериями включения были исходная ФВ ЛЖ не <55%, GLS LV по модулю >18%.

Критериями исходного невключения были: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, острая или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с ФВ ЛЖ <55%, любые формы фибрилляции предсердий, иные нарушения ритма и проводимости, требующие назначения антиаритмической терапии, любые известные ранее кардиомиопатии, выраженные пороки клапанов сердца, гипертоническая болезнь с недостижением целевых уровней артериального давления (АД), сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь почек ≥3 стадии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <60/мл/мин/м², проведение левосторонней лучевой терапии.

Критериями досрочного исключения были смерть, прекращение ХТ, ХТТ или ТТ по онкологическим критериям, проведение параллельно лекарственной терапии РМЖ левосторонней лучевой терапии.

Пациенты с гипертонической болезнью до включения в исследование получали антигипертензивную терапию, как минимум, 2 препаратами из основных классов препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/сартаны, диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы при сильной тахикардии), и гиполипидемическую терапию статинами.

Всем пациенткам была рекомендована последовательно адъювантная лекарственная терапия HER2-положительного РМЖ [1] (таблица 1): первые 4 цикла — АС×4 (доксорубицин 60 мг / м² внутривенно (в / в) в 1-й день + циклофосфамид 600 мг / м² в / в в 1-й день) 1 раз/3 нед.; с 5 по 8 циклы — доцетаксел 75 мг / м² в / в в 1-й день 1 раз/3 нед. + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в в 1-й день 1 раз/3 нед.; с 9 цикла и далее: трастузумаб 6 мг / кг в / в 1 раз/3 нед. до общей длительности 12 мес. Соответственно этому протоколу ХТ, ХТТ и ТТ были сформированы 3 блока сравнения: (1-й — ХТ: доксорубицин+циклофосфамид, 2-й — ХТТ: доцетаксел+трастузумаб и 3-й — ТТ: трастузумаб).

СТЭ выполняли на аппаратах Philips Affiniti 70 с функцией автоматической оценки локальной сократимости миокарда.

СК СДСТР разделяли на умеренную, промежуточную и тяжелую в каждом блоке сравнения (ХТ, ХТТ, ТТ). Для постановки диагноза умеренной СК СДСТР по известным критериям выявляли снижение GLS LV на ≥15% [6][7][9]. Также для определения промежуточной СК СДСТР мы выявляли снижение GLS LV на ≥15% вместе со снижением до 10% ФВ ЛЖ с нахождением ее в диапазоне 40-49% или же снижение ФВ ЛЖ на >10% с нахождением ее в диапазоне 40-49% [10][11]. К тяжелой СК СДСТР относили случаи выраженного снижения ФВ ЛЖ <40% [9][11].

При выявлении тяжелой СК СДСТР, которая всегда сопровождалась клиникой СН, т.е. становилась клинической СДСТР, все пациенты получали терапию (β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, статины) [7], согласно рекомендациям по ведению больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ до момента повышения ФВ ЛЖ, и далее, как правило, оставались на данной терапии во время последующего онкологического лечения.

Взаимосвязи GLS LV и ФВ ЛЖ в прогрессировании СК сердечной дисфункции — "Петля кардиотоксичности" при СТЭ

Для проведения анализа взаимосвязей GLS LV и ФВ ЛЖ нами была модифицирована шкала GLS LV. Известно, что нормальные значения продольной деформации находятся в диапазоне отрицательных значений, поскольку в систолу происходит укорочение кардиомиоцитов, и программа УЗИ-аппарата это движение спеклов воспринимает с отрицательным знаком. Нормальные значения GLS LV составляют -18 — -22%. Уменьшение по модулю (т.е. снижение абсолютного числового значения GLS LV) свидетельствует о нарушении GLS LV. Положительные значения GLS LV означают, что данный участок миокарда в систолу совершал парадоксальное (обратное нормальному) движение, что характерно, в частности, для участков аневризм, и к данному исследованию не применимо.

Поэтому было решено наложить отрицательную шкалу GLS LV на положительную шкалу ФВ ЛЖ, при этом с совмещением диапазонов GLS LV от -22 до -8% с диапазоном ФВ ЛЖ от 65 до 25%. Такое эмпирическое совмещение было сделано на основании неопубликованного в настоящий момент анализа СТЭ у различных групп больных, где нормальным значениям ФВ ЛЖ (55-65%) соответствовали GLS LV от -18 до -22%, а при выраженных нарушениях систолической функции ЛЖ, где ФВ ЛЖ оказывалась в диапазоне 25-35%, GLS LV находился в то же время в диапазоне -7,5 — -10%. Понимая всю условность такого построения и весьма вероятную нелинейную зависимость между GLS LV и ФВ ЛЖ, в первом допущении мы сделали эти шкалы линейными, но лишь в указанном диапазоне.

Чтобы избежать ошибочного толкования данных преобразований, шкала GLS LV была названа "модифицированной" и данные на графиках представлены как mGLS LV, т.е. "modified GLS LV".

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 12.6 (Tibco, Пало-Альто, США). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±SD). Категориальные переменные выражены в виде частот и процентов. Поскольку сформированные блоки сравнения были представлены единой группой, находящейся в разные периоды на разных схемах терапии, был применен анализ повторных измерений между блоками. Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия χ², Z-критерия и точного критерия Фишера. Двусторонние значения p<0,05 считали статистически значимыми.

Результаты

С января 2020г по февраль 2023г в настоящее исследование были включены и наблюдались до 12 мес. 187 пациенток с HER2-положительным РМЖ, которым онкологами была назначена терапия рака в различной комбинации: ХТ, ХТТ, ТТ. Все исходные данные приведены в таблице 2.

Исходная трансторакальная эхокардиография (ТТЭ) и СТЭ согласно критериям включения в исследование показали нормальные результаты (таблица 3).

После начала ХТ в 1 блоке оказалось, что СК сердечная дисфункция (таблица 4) проявилась уже сразу после 1-го и после 2-го курсов ХТ, а после 3-го курса ХТ появилась и тяжелая СК СДСТР. Суммарно в блоке ХТ после 1-го курса СК СДСТР была выявлена у 2,1%, после 2-го — у 6,4%, после 3-го — у 13,9%, после 4-го — у 24,6%.

При развитии клинической СДСТР в каждом блоке пациенты получали терапию ХСН, и в настоящем исследовании для возможности сравнения инструментальных показателей были оставлены и наблюдались далее только те, кто смог восстановить ФВ ЛЖ и продолжить терапию РМЖ.

С переводом больных на ХТТ оказалось, что СК сердечная дисфункция (таблица 4) проявилась после 1-го курса ХТТ сильнее, чем после ХТ (но различия по частоте незначимы), а после 2-го курса ХТТ появилась и тяжелая СК сердечная дисфункция. Суммарно в блоке комбинации ХТТ после 1-го курса СК СДСТР была выявлена у 1,6%, после 2-го — у 9,1%, после 3-го — у 19,3%, после 4-го — у 32,6%.

После отмены доцетаксела и перевода больных на монотерапию таргетным трастузумабом в 3-й блок ТТ, картина субклинической сердечной дисфункции поменялась (таблица 4). Промежуточная сердечная дисфункция проявлялась после 2-го, 3-го и 4-го курсов ТТ относительно чаще, чем после ХТ и ХТТ, (но различия по частоте между блоками оказались незначимы), в то время как тяжелая СК сердечная дисфункция в 3 блоке ТТ была сопоставима таковой в 1 блоке ХТ после 3-го и 4-го курсов терапии, а ее частота в конце 2 блока ХТТ была наибольшей (также без значимых различий между блоками ХТ и ХТТ, и блоками ХТТ и ТТ).

Суммарно в блоке ТТ после 1-го курса СК СДСТР была выявлена у 2,1%, после 2-го — у 11,8%, после 3-го — у 19,8%, после 4-го — у 33,7%, причем, аналогично ситуации после ХТ после 3-го и 4-го курсов ТТ можно было заметить тяжелую СК СДСТР, в то время как после 1-го и 2-го курсов ТТ ее не было.

Частота СК СДСТР значимо нарастала от 1-го ко 2-му, от 2-го к 3-му, от 3-го к 4-му курсу в каждом блоке терапии (p<0,05). Межблоковые различия оказались значимы только после 4-го курса ХТ и 4-го курса ТТ (Fisher exact p=0,0342), все остальные различия между блоками терапии по частотам СК СДСТР не были значимы.

Таким образом, СК СДСТР в каждом блоке терапии (ХТ, ХТТ, ТТ) появляется уже после 1-го курса, и ее частота значимо нарастает после каждого следующего курса по сравнению с предыдущим. К концу 4-го курса в каждом блоке терапии СК СДСТР отмечается от 24,6% (практически у каждой 4-й пациентки в блоке ХТ) до 32,6-33,7% (практически каждая 3-я пациентка в блоках ХТТ и ТТ).

Взаимосвязи GLS LV и ФВ ЛЖ в прогрессировании СК сердечной дисфункции — "Эхо-петля кардиотоксичности"

В настоящий анализ оказались включены динамические данные ФВ ЛЖ и GLS LV 25 из 187 пациенток из трех блоков (ХТ=7, ХТТ=10, ТТ=8), у которых развилась тяжелая СК СДСТР со снижением ФВ ЛЖ <40%. В этом анализе предполагалось оценить задержку по времени (лаг) между значимым снижением GLS LV и последующим выраженным снижением ФВ ЛЖ. Графики по блокам ХТ, ХТТ и ТТ представлены на рисунках 1-3.

Поскольку на первом же графике (рисунок 1) в блоке ХТ начальные и конечные точки mGLS LV и ФВ ЛЖ практически сошлись, получившаяся петля двух кривых была названа "Эхо-петлей кардиотоксичности". На двух других графиках такого финального смыкания конечных точек не случилось, но смысл этой незамкнутой в блоках ХТТ и ТТ "петли" остался прежним.

Графический анализ наглядно (две синие вертикальные линии отсечки времени) позволил установить (рисунок 1), что задержка выраженного снижения ФВ ЛЖ в блоке ХТ после выявления значимого снижения GLS LV составляет ~16 нед. Это лаг между точкой снижения GLS LV на относительные 15% (т.е. GLS LV становится -18 — (-2,7) = -15,3% ~ на 10-й нед. ХТ) и между снижением ФВ ЛЖ до абсолютных 40% (что происходит ~ на 26-й нед.).

Аналогично, графический анализ в блоке ХТТ (рисунок 2) показал (две синие вертикальные линии отсечки времени), что лаг между снижением GLS LV на относительные 15% (3-я нед.) и снижением ФВ ЛЖ до абсолютных 40% (8-я нед.) составляет ~5 нед.

В блоке ТТ графический анализ (рисунок 3) показал (две синие вертикальные линии отсечки времени), что лаг между снижением GLS LV на относительные 15% (4-я нед.) и снижением ФВ ЛЖ до абсолютных 40% (9-я нед.) составляет ~5 нед.

Таким образом, поскольку 96% случаев выраженного снижения ФВ ЛЖ имеют задержку от умеренной до тяжелой СК СДСТР, это время (от 5 до 16 нед. в разных блоках терапии) целесообразно использовать для кардиопротекции, которая в настоящее время хорошо обоснована для больных ХСН с сохранной систолической функцией (ФВ ЛЖ ≥50%).

Обсуждение

В современных рекомендациях по оценке сердечной функции у больных, находящихся на курсовой ХТ или ТТ, содержатся сведения о необходимости повторных исследований каждые 3 мес.: "У бессимптомных пациентов с исходно нормальной функцией сердца определение ФВ ЛЖ, GLS LV, тропонина I или Т (при доступности) рекомендовано проводить каждые 3 мес. в процессе терапии и по ее завершении" [1][7].

Однако, как показало настоящее нерандомизированное продольное исследование о воздействии терапии, назначаемой по поводу HER2-позитивного РМЖ, на сердечную функцию, при 3-нед. интервале между курсами терапии РМЖ за 3 мес. больные успевают получить 3 или даже 4 курса терапии, и частота СК изменений — СК СДСТР — по данным СТЭ составляет к концу 4-го курса в каждом блоке терапии от 24,6% в блоке ХТ до 32,6-33,7% в блоках ХТТ и ТТ. Такая высокая частота СК СДСТР обусловлена высокой интенсивностью проведения повторных СТЭ каждые 3 нед.

Выявленная в реальной клинической практике частота СК СДСТР оказалась достаточно высокой по сравнению с известными данными [1][3-7]. И вслед за субклинической сердечной дисфункцией в 13,9% от общего количества получающих лечение, СДСТР становится клинической, требующей терапии ХСН, чтобы больная могла вернуться на курсовую терапию РМЖ.

В недавнем исследовании при проведении серийного мониторинга 2D и 3D ТТЭ Vaz Ferreira V, et al. [12] у пациенток с РМЖ, проходящих противораковую терапию, были выбраны точки контроля до терапии, через 4-6 мес. и 12-14 мес. после начала терапии, соответственно. В общей сложности были включены 122 пациентки, средний возраст 54,7 года, получавшие лечение антрациклинами (77,0%) и анти-HER2 (75,4%). В течение среднего периода наблюдения 14,9±9,3 мес. ФВ ЛЖ и GLS LV значительно уменьшились, а у 29,5% развилась клиническая СДСТР. Через 4-6 мес. ФВ ЛЖ и GLS LV были значительно ниже исходных, и к 12-14 мес. имели тенденцию возврата к исходным значениям. Авторы сделали выводы, что оценка параметров деформации миокарда позволяет более детально охарактеризовать СН, ремоделирование сердца и может улучшить скрининг пациентов и выбор кардиопротективной терапии [12].

Интересно, что еще в 2014г экспертный консенсус American Society of Echocardiography и the European Association of Cardiovascular Imaging показал [13], что появление кардиотоксичности через год терапии антрациклинами было заметно по ФВ ЛЖ только через 12 мес., в то время как GLS LV снижался уже через 71 день и продолжал снижение через 114 дней, т.е. намного раньше, чем отреагировала ФВ ЛЖ [13]. Однако эксперты воздержались от предложения проводить СТЭ с определением GLS LV раньше и чаще.

Аналогично недавним исследованиям [12][14] и вопреки консерватизму экспертного консенсуса American Society of Echocardiography и the European Association of Cardiovascular Imaging показал [13] а также — Европейским Рекомендациям по кардиоонкологии 2022 [7] настоящее нерандомизированное продольное исследование о воздействии терапии, назначаемой по поводу HER2-позитивного РМЖ, на сердечную функцию, показав высокую частоту СК СДСТР при рутинном 3-нед. контроле СТЭ, смогло продемонстрировать невысокую частоту клинической СДСТР. Ранее в 3-центровом нерандомизированном исследовании мы пытались оценить сердечную дисфункцию у женщин с HER2-положительным РМЖ с такой же частотой контроля после подобной терапии, и получили близкие к настоящим результаты [15]. Потенциал, заложенный в таком частом эхо-контроле, позволяет уловить первые изменения ФВ ЛЖ и даже в этом случае максимально удержать больных на терапии РМЖ, как можно раньше назначив кардиопротекцию.

Учитывая рост количества больных с РМЖ, такой частый контроль сердечной функции с обязательным выполнением ТТЭ в объеме СТЭ, вероятно, позволит улучшить качество лечения, проводимого онкологами и, хочется спекулятивно предположить, повлияет в положительном плане на общую выживаемость при РМЖ.

Заключение

Частота СК сердечной дисфункции становится значительной во всех блоках лечения РМЖ (1-й — (ХТ): доксорубицин+циклофосфамид, 2-й — (ХТТ): доцетаксел+трастузумаб и 3-й — (ТТ): трастузумаб) уже после 3-4 курсов терапии. Это требует более частого выполнения СТЭ для раннего выявления СК сердечной дисфункции и возможности более раннего начала терапии ХСН, способствующей удержанию больной РМЖ на терапии злокачественного новообразования.

Расчет GLS LV при СТЭ с интервалом 1 раз/3 нед. указывает на раннее снижение GLS LV на 15%. Оно возникает уже после 1-2 курсов терапии РМЖ через 3-6 нед. В настоящий момент рекомендации по эхокардиографии более консервативны в сроке рутинных эхокардиографических исследований, предлагая контроль у асимптомных больных через 3 мес.

После раннего СК снижения на 15% GLS LV в 96% имеет место последующее развитие "петли кардиотоксичности", проявляющейся клиникой прогрессирующей СН, лимитирующей терапию РМЖ. В зависимости от варианта текущей терапии РМЖ (ХТ, ХТТ, ТТ) после выявления ранней СК кардиотоксичности со снижением GLS LV на 15% имеется определенный запас времени — от 5 до 16 нед., в котором может быть начата терапия ХСН.

Настоящее исследование, следуя за реальной онкологической практикой ведения терапии при РМЖ, имело соответствующие ограничения: в частности, частоту неблагоприятных событий сравнивали на разных этапах лечения у одних и тех же пациентов, при этом терапия на предыдущем этапе могла повлиять на исходы последующего лечения, (т.е. имело место кумулятивное действие последовательных схем терапии).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.