Биобанки в исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной высокой заболеваемости и смертности во всем мире, на их долю приходится ~17,9 млн смертей в год [1-3]. Согласно данным Росстата Российской Федерации, в последние годы наблюдается снижение уровня смертности от патологий сердечно-сосудистой системы, однако неуклонно растет заболеваемость хроническими неинфекционными болезнями системы кровообращения, в т.ч. ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией, цереброваскулярными заболеваниями¹. Причины ССЗ включают сложное взаимодействие между предрасполагающими генетическими факторами, образом жизни, состоянием окружающей среды и здоровья [4].

В настоящее время важным и неотъемлемым инструментом исследовательских проектов в области медицины являются биобанки.

Спрос на высококачественные и клинически аннотированные биообразцы возрастает с каждым годом, в т.ч. в связи с беспрецедентным ростом уровня проводимых исследований в области геномного секвенирования и биоинформатики. Биобанки являются основным ресурсом для исследований в области транскриптомики, протеомики, метаболомики. Они широко используются в геномике, предоставляя богатый ресурс для анализа ассоциаций по всему геному, генетической эпидемиологии, исследований структуры и функции генома человека.

В ходе планирования и проведения биомедицинских исследований значительное количество времени тратится на поиск, сбор, характеристику биологического материала. Биобанки осуществляют структурированный сбор и хранение коллекций биоматериала пациентов с различными характеристиками, с хорошо аннотированными клиническими и патологоанатомическими данными. Предоставляя быстрый доступ к биологическому материалу пациентов с определенными заболеваниями, биобанки существенным образом сокращают время проведения исследовательской работы и способствуют более быстрому внедрению результатов исследования в клиническую практику.

Востребованность и эффективность биобанков во многом зависит от высокого качества, количества и доступности биологических образцов разных типов и форматов. Стандартизация процессов, связанных с процедурами сбора, обработки, транспортировки, систематизации, хранением и контролем качества обеспечивает качество биоматериала, воспроизводимость исследований и совместимость с другими биобанками.

Цель настоящего обзора — поиск приоритетных направлений применения биобанков в кардиологии, а также анализ результатов исследований, достижений и открытий в области ССЗ, полученных с использованием ресурсов биобанков.

Методологические подходы

Выполнена оценка каталогов биоресурсных коллекций по ССЗ в электронном каталоге консорциума по исследованию биобанкинга и биомолекулярных ресурсов (Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure — European Research Infrastructure Consortium, BBMRI-ERIC). В настоящее время инфраструктура консорциума BBMRI-ERIC охватывает 34 страны и включает в себя 479 биобанков и центров биомолекулярных ресурсов, содержащих 1611 коллекций биообразцов². Поиск проведен по категории "сердечно-сосудистые заболевания" (cardiovascular diseases) и включал такие дополнительные критерии поиска, как "биологические образцы, данные о клинических симптомах, медицинские записи" (biological samples, data on clinical symptoms, medical reports). Критериям поиска удовлетворяли 67 биобанков со 139 коллекциями.

Проведен поиск публикаций в базах данных PubMed и eLibrary.ru по ключевым словам: биобанк или биобанкинг (biobank or biobanking), каждое из которых сочеталось со словами "сердечно-сосудистые заболевания" (cardiovascular diseases). Проведен анализ информации, представленной в оригинальных полнотекстовых статьях, обзорах литературы, метаанализах. Глубина исследования составила 15 лет. Из 458 источников, обнаруженных на этапе первоначального скрининга, только 278 публикаций соответствовали всем критериям поиска. Для дальнейшего анализа отобрано 42 публикации.

Выполнен анализ данных международного регистра клинических испытаний ClinicalTrials.gov³. Из 102 исследований для дальнейшего анализа было отобрано 11, удовлетворяющих критериям поиска по заболеванию (сердечно-сосудистые заболевания; cardiovascular diseases) и дополнительным терминам (биобанк/биобанкирование; biobank/biobanking), а также включающих >5 тыс. участников.

На рисунке 1 схематические представлена структура обзора.

Результаты и обсуждение

Терминология, современное состояние, типы биобанков

Согласно российскому глоссарию биобанков РФ, под биобанком понимается организация или подразделение организации, которая может принимать, обрабатывать, хранить и распространять биологические образцы и ассоциированные с ними данные для текущих и будущих исследований, диагностики и терапии в соответствии со стандартными операционными процедурами и включает в себя полный комплекс мероприятий, связанных с его функционированием⁴.

Биобанки играют ключевую роль в современной биомедицинской науке. Коллекции высококачественных биоматериалов разных типов и форматов, собранные с соблюдением этических требований и стандартов лабораторной обработки и хранения, с полноценной и качественной клинической аннотацией оказывают содействие развитию здравоохранения и медицинских исследований, включая исследования в области передовых методов лечения заболеваний сердца.

В настоящее время мировой рынок биобанкирования переживает растущий спрос, что обусловлено увеличением числа исследований в области протеомики, геномики и метаболомики, а также растущей значимостью биобанков в клинических исследованиях.

По данным ресурса "Global Bank Directory, Tissue Banks, and Biorepositories", централизованного информационного ресурса по существующим сегодня биобанкам, в США насчитывается 163 биобанка, а в Европе — 90. Всего же в мировом каталоге зарегистрированы 332 биобанка⁵.

Типы биобанков, используемые в исследованиях ССЗ

Многочисленные исследования, направленные на изучение ССЗ, используют ресурсы биобанков разных типов и назначений. Одним из них являются биобанки, ориентированные на исследование популяции. Популяционные биобанки собирают биологические образцы от отдельных лиц из широкой демографической популяции, проводят комплексное обследование различных групп населения для определения профиля биомаркеров, свойственных данной популяции и с целью изучения роли индивидуальной генетической восприимчивости и воздействия внешних факторов в развитии конкретных заболеваний [5].

Крупномасштабные популяционные биобанки изучают широкий круг вопросов в области эпидемиологии, патогенеза и профилактики ССЗ. Значительный вклад в популяционный биобанкинг вносят крупные популяционные когортные исследования и национальные репозитории, для которых участники выбираются случайным образом из общей популяции [6]. Яркими примерами являются Биобанк Великобритании (UK Biobank), проект CONSTANCES (Франция), German National Cohort, LifeLines (Нидерланды), FinnGen (Финляндия) и проект All of Us (США). В сочетании с обширными клиническими и физиологическими данными популяционные биобанки способствуют оценке естественной частоты возникновения и прогрессирования распространенных заболеваний в изначально здоровой популяции. Еще одним фокусом внимания популяционных биобанков является изучение биомаркеров, которые являются предикторами начала заболеваний, а также их связь с новыми заболеваниями или со снижением функции органов.

Значительный размер выборки популяционных биобанков позволяет проводить масштабные исследования генетической основы различных заболеваний, в т.ч. полногеномные исследования ассоциаций (GWAS — genome-wide association studies), и получать новые важные сведения о генетических детерминантах как распространенных, так и редких фенотипов ССЗ [5][7].

Нозологические биобанки собирают, изучают и хранят биоматериал пациентов с определенным заболеванием. Ресурсы биобанков, специализирующихся на ССЗ, способствуют лучшему пониманию этиологии данных заболеваний, изучению причин их прогрессирования, поиску новых биомаркеров, выявлению и оценке генетических факторов, улучшению диагностики, повышению эффективности лечения заболеваний сердца и созданию новых терапевтических стратегий.

Примером, нозологического биобанка является Японский БиоБанк (BioBank Japan), который содержит образцы и данные >270 тыс. пациентов с 51 целевым заболеванием, в т.ч. с ССЗ.

По состоянию на август 2024г в электронном каталоге консорциума BBMRI-ERIC критериям поиска по биобанкам и коллекциям, ассоциированным с ССЗ, удовлетворяли 67 биобанков. При детальном анализе обнаружено, что коллекции биоматериала от пациентов с ССЗ собирают только 36 биобанков. 110 коллекций и подколлекций включают различный биологический материал пациентов с атеросклерозом, артериальной гипертензией, острым инфарктом миокарда, остановкой сердца, аритмиями, кардиомегалией, гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), хронической сердечной недостаточностью (СН), аневризмой аорты, миокардитом, эндокардитом. В таблице 1 представлены биобанки, имеющие >3 коллекций биологических образцов пациентов с ССЗ, с указанием нозологических диагнозов.

В России на сентябрь 2024г членами Национальной ассоциации биобанков и специалистов по биобанкированию (НАСБИО)⁶ являются 35 биобанков, 10 из которых собирают коллекции от пациентов с ССЗ (таблица 2).

Различают сегментацию рынка биобанков в зависимости от типа собираемых образцов. Цельная кровь и её производные остаются наиболее часто используемыми объектами в исследованиях ССЗ. В последнее время востребованы и активно используются образцы нуклеиновых кислот (ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), РНК (рибонуклеиновая кислота), кДНК (комплементарная ДНК)/мРНК (матричная РНК), микроРНК). Эмбриональные и постнатальные стволовые клетки, клеточные линии, различные биологические жидкости и фрагменты тканей также являются ценными объектами для биобанкирования. По данным 2023г ткани человека были крупнейшим сегментом, на долю которого пришлось ~38% всего собираемого биоматериала⁷.

Биобанкирование тканей сердечно-сосудистой системы предоставляет уникальную возможность использовать образцы сердца и сосудов для трансляционных исследований СН, клапанных и аортальных заболеваний, и других патологий. Ткани из сердечно-сосудистых биобанков могут быть использованы исследователями во множестве проектов, включая изучение белков цитоскелета, мембранных белков, сократительной механики кардиомиоцитов, экспрессии белков при кардиомиопатиях, регенерации миокарда после травмы и многих других [8].

Предоставляя образцы донорских тканей сердца человека и пациентов с различными патологиями, Сиднейский кардиологический банк (Sydney Heart Bank, Австралия) способствует открытию геномных, протеомных и функциональных особенностей СН, обеспечивает проведение трансляционных исследований. Биобанк врожденных пороков сердца (ВПС) (CHD-Biobank, Германия) собирает биоматериалы от пациентов с любым диагностированным ВПС. Коллекция сердечной ткани включает 1143 образца тканей от 556 пациентов после операции на открытом сердце. Из-за редкости и неоднородности фенотипов ВПС данный биобанк обеспечивает всеобъемлющую базу для исследований в области ВПС [9]. Институт CVPath (США) имеет один из крупнейших в своем роде биобанков тканей, содержащий >7 тыс. аутопсийных сердец, собранных при вскрытии пациентов, умерших внезапной смертью.

Важные шаги в понимании патофизиологии атеросклероза были сделаны благодаря изучению большого количества образцов атеросклеротических бляшек, полученных из биобанков атеросклеротических тканей. Белки локальных бляшек яв-
ляются источником биомаркеров с высокой прогностической ценностью для будущих сердечно-сосудистых событий [10].

Следует упомянуть еще одну категорию — биобанки, связанные с электронными историями болезни (ЭИБ). Данный вариант стал возможен благодаря широкому распространению компьютерных технологий и массовому переходу медицинских учреждений к электронным вариантам создания и хранения записей при оказании помощи пациенту. Использование ЭИБ, электронных медицинских карт (ЭМК) и других документов, в которые естественным образом собирается информация в процессе обследования и лечения пациентов, является ещё одним вариантом получения клинических и других видов данных. К преимуществам такого подхода относятся широкий спектр получаемых данных, проспективный характер имеющейся информации, больша́я точность информации, отсутствие ошибок, связанных с переносом данных, более низкая стоимость создания клинической аннотации. Сегодня наличие огромных объемов цифровых данных, зафиксированных в ЭИБ, в сочетании с появлением геномных данных в системах здравоохранения открывает новые исследовательские направления и возможности улучшения управления здравоохранением [11]. Более широкое внедрение ЭИБ и создание биобанков, связанных с ЭИБ и ЭМК, предоставляют беспрецедентные возможности для трансляционных и внедренческих исследований [11].

Ключевые направления применения биобанков в исследованиях ССЗ

В базе данных PubMed за последние 15 лет было опубликовано ~240 тыс. оригинальных полнотекстовых статьей, обзоров литературы, метаанализов, ассоциированных с термином "сердечно-сосудистые заболевания". Из них, только 458 публикаций были связаны с биобанками или биобанкированием.

Поиск и изучение данных литературы позволили выявить приоритетные направления исследований в области кардиологии.

1. Идентификация генетических факторов, функций генов и взаимосвязи генов с заболеваниями

Генетические исследования на основе биобанков позволяют получить ключевую информацию о генетических детерминантах как распространенных, так и редких сердечно-сосудистых фенотипов, способствуют открытию связей с различными ССЗ, включая ИБС и артериальную гипертонию [12].

Существующие знания о генетических вариантах, влияющих на риск ИБС, в значительной степени основаны на анализе GWAS распространенных вариантов нуклеотидных последовательностей. Исследования GWAS доказали, что генетическая архитектура большинства распространенных заболеваний человека является сложной [13]. В настоящее время GWAS-исследования проводятся для определения генетических детерминант, связанных с атеросклерозом, ИБС, фибрилляции предсердий (ФП), острым коронарным синдромом, артериальной гипертонией, включая поиск патогенных вариантов.

Недавний метаанализ консорциума CARDIoGRAMplusC4D, в котором приняли участие в общей сложности 194427 человек с 63746 случаями ИБС, увеличил общее число локусов предрасположенности к ИБС до 46, что в совокупности объясняет ~10% наследуемости ИБС [12].

Для выявления генетических вариаций, лежащих в основе ФП, было проведено GWAS с участием >1 млн человек из шести источников (HUNT, deCODE, MGI, DiscovEHR, UK Biobank и Консорциум AFGen). Многие из выявленных вариантов риска находятся вблизи генов, которые связаны с развитием серьезных пороков сердца (GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2, TBX5) или вблизи генов, важных для функции и целостности поперечнополосатых мышц (CFL2, MYH7, PKP2, RBM20, SGCG, SSPN) [14].

Представления о патогенезе многих ССЗ возникают на основе наблюдений за тканью атеросклеротических бляшек человека. Van Koeverden ID, et al. (2017) выполнили исследование атеросклеротических бляшек, полученных во время операций на сердце и сосудах или при аутопсии, что позволило им сформировать понимание основного субстрата артериального тромбоза [15].

Shah S, et al. (2020) сообщают о результатах метаанализа GWAS для СН, включающего 47309 случаев СН и 930014 контрольных лиц европейского происхождения из 26 исследований Консорциума HERMES, который обнаружил 12 независимых вариантов в 11 геномных локусах, связанных с СН, каждый из которых демонстрировал одну или несколько ассоциаций с ИБС, ФП или сниженной функцией левого желудочка (ЛЖ), что предполагает их общую генетическую этиологию [16].

Levin MG, et al. (2022), используя данные из различных биобанков (HERMES, Penn Medicine Biobank, eMERGE, Mount Sinai BioMe, Geisinger DiscovEHR, FinnGen и Global Biobank Meta-Analysis Initiative), провели большой многородственный GWAS, включающий 115150 случаев СН и 1550331 контрольных лиц. Они идентифицировали 47 локусов, связанных с заболеванием, из которых 39 были подтверждены в независимой репликационной когорте [17].

Joseph J, et al. (2022) провели GWAS с использованием Программы США "Миллион ветеранов" (MVP) для оценки отдельной генетической архитектуры СН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ (СНсФВ и СНнФВ) [18]. Они идентифицировали 13 генетических локусов, связанных с СНнФВ, по сравнению с только одним локусом для СНсФВ.

Tadros R, et al. (2023) провели GWAS >5 тыс. случаев ГКМП и >35 тыс. участников UK Biobank с доступными для анализа данными магнитно-резонансной томографии сердца [19]. Было обнаружено 32 новых локуса, связанных с ГКМП. Анализ образцов ткани сердца пациентов с ГКМП с использованием нисходящей протеомики на основе масс-спектрометрии высокого разрешения выявил общий паттерн измененных саркомерных протеоформ в тканях пациентов с ГКМП [20].

Zheng S, et al. (2023) провели крупнейший на сегодняшний день GWAS дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), включающий >14255 случаев ДКМП из консорциума HERMES [21]. Было обнаружено, что гены, участвующие в межклеточной адгезии и взаимодействии клеток с матриксом, играют роль в патогенезе ДКМП.

За последнее десятилетие достижения в области технологий машинного обучения в сочетании с большими наборами изображений из репозиториев биобанков способствовали быстрому расширению возможностей по измерению и генотипированию особенностей аорты, что привело к идентификации десятков генетических ассоциаций [22]. Эти знания способствуют пониманию механизмов заболеваний грудной аорты, включая аневризму и расслоение аорты, коарктацию аорты или нарушения функции аорты. Используя ресурс программы "Миллион ветеранов", были идентифицированы 14 новых геномных локусов, связанных с риском аневризмы брюшной аорты (АБА), исследованы фенотипические последствия артериального давления на АБА, идентифицированы варианты риска АБА, связанные с аневризмами в других сосудистых руслах, и разработана полигенная шкала риска (ПШР), которая идентифицирует подгруппу населения со значительно повышенным генетическим риском АБА независимо от семейного анамнеза [23].

2. Изучение патогенетических механизмов возникновения и развития заболеваний сердца и сосудов

В настоящее время биобанки предлагают исследователям уникальные возможности для изучения патогенетических механизмов возникновения и развития заболеваний сердца и сосудов, тем самым продвигая разработку новых диагностических методов и стратегий лечения. Использование современных геномных технологий, в т.ч. секвенирования следующего поколения, позволяет системно подойти к изучению молекулярных механизмов развития сердечно-сосудистых пороков развития и связанных с ними долгосрочных заболеваний.

На сегодняшний день мультиомные подходы выявили многогранную этиологию ССЗ, включая геномные, протеомные и метаболомные нарушения [24]. Zhao Q, et al. (2023) провели скрининг потенциальных патогенных генов коронарного атеросклероза. В ходе работы были выявлены новые гены, связанные с коронарным атеросклерозом, и предложена потенциальная биологическая функция этих генов [25].

В рамках исследования ADAPT (Arrhythmia and Conduction Disorders: TowArd Pathophysiology Based Treatment) для лучшего понимания патофизиологии различных аритмий, гетерогенности клинических проявлений и их прогноза был разработан биобанк "ADAPT" (Нидерланды), который осуществляет систематический и качественный сбор биоматериала и данных пациентов с сердечными аритмиями или с риском их возникновения⁸. Посредством использования ресурсов популяционных и нозологических биобанков расширяются базы знаний о специфических патогенных вариантах саркомерных генов, а также генах, кодирующих структурные белки, белки цитоскелета, ионные каналы, белки цикла кальция, ядерные белки или транскрипционные факторы и даже митохондриальные гены.

Образцы миокарда ЛЖ донорских сердец и пациентов с СН были использованы в протеомных и метаболомных исследованиях. Li M, еt al. (2020) обнаружили новые механизмы молекулярных изменений при СН, включая ремоделирование внеклеточного матрикса, воспалительную сигнализацию, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболизм аминокислот с разветвленной цепью [26]. Sim CB, et al. (2021) провели секвенирование РНК образцов апикальной области ЛЖ, полученных от донорских сердец без клинических признаков ССЗ, что позволило идентифицировать рецептор прогестерона как ключевой медиатор транскрипционного программирования во время созревания кардиомиоцитов у представителей обоих полов [27].

Популяционные биобанки идеально подходят для определения референтных значений биомаркеров. Определение их статистического распределения в общей популяции или у здоровых людей является важным шагом при оценке нового биомаркера и предпосылкой для оценки его способности выявлять определенную патологию [6].

Как известно, высокие концентрации липопротеина (а) (Лп(а)) предсказывают возникновение атеросклеротических ССЗ среди взрослого населения среднего возраста в контексте как первичной, так и вторичной профилактики, с линейным градиентом риска по всему распределению. Patel AP, et al. (2019) изучили Лп(а) у 460506 участников UK Biobank среднего возраста. Была дана количественная оценка риска возникновения атеросклеротических ССЗ по всему спектру наблюдаемых концентраций Лп(а) [28].

Shelbaya K, et al. (2024) были обнаружены новые биомаркеры, имеющие причинно-следственную связь с аортальным стенозом (АС). Используя серийную высокопроизводительную протеомику, мультимодальную кардиальную визуализацию и активное наблюдение за событиями в тщательно фенотипированном проспективном когортном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) было показано, что матриксная металлопротеиназа 12 является потенциальным новым циркулирующим биомаркером риска АС, а белок C1QTNF1 (complement C1q tumor necrosis factor-related protein 1) — новой предполагаемой целью для предотвращения прогрессирования АС [29].

В исследовании NATURE-PARADOX (Naturally Randomized Trial of Titrating Cumulative Exposure to LDL to Solve the Prevention Paradox) использовались генетические данные из реестра UK Biobank для создания биомаркера кумулятивного воздействия уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и оценки его связи с основными сердечно-сосудистыми событиями [30].

Создание крупномасштабных глубоко фенотипированных биобанков, каталогизирующих различные состояния и подтипы заболеваний, позволяет получить глубокие знания об этиологии заболеваний, одновременно определяя новые целевые кандидаты лекарств [31]. Наиболее известный случай в области открытия защитных вариантов касается PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9) и гиперхолестеринемии. Первоначально миссенс-варианты в гене PCSK9 были связаны с аутосомно-доминантной гиперхолестеринемией. После тестирования вариантов PCSK9 с потерей функции, сначала на мышах, затем с помощью генетического эпидемиологического подхода на людях было продемонстрировано, что у людей с естественным "нокаутом" PCSK9 наблюдались значительно более низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности. Эти исследования привели к разработке препаратов эволокумаб и алирокумаб [31].

С использованием ресурсов биобанков проводится изучение предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В исследовании Hirata M, et al. (2017) приняли участие 141612 участников Японского БиоБанка. Анализ причин смерти показал, что ССЗ стали причиной смерти у 27,6% пациентов с сердечно-сосудистой патологией [32]. Проведение эпидемиологических исследований с привлечением биобанков позволяет оценить уровень распространенности ССЗ и их факторов риска (ФР), а также прогнозировать их развитие на популяционном уровне.

3. Поиск и изучение полигенных шкал риска развития ССЗ

С использованием ресурсов биобанков, включающих как геномные данные, так и электронные медицинские записи, было обнаружено множество ассоциаций между генетическими вариантами и интересующими фенотипами.

Полигенный риск заболевания представляет собой совокупный вклад многочисленных распространенных генетических вариантов (частота минорного аллеля >0,01), индивидуально дающих небольшие или умеренные эффекты [33].

Потенциальным применением ПШР является стратификация медикаментозного лечения. Данные исследований FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) и ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) показали, что общегеномная ПШР из ~6,6 млн вариантов не обеспечивает лучших показателей в прогнозировании пользы лечения от терапии ингибитором PCSK9, по сравнению с ограниченной ПШР [34]. В результате анализа 4-х исследований статинов — JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и PROVE-IT-TIMI22 (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolisis in Myocardial Infarction 22), пациенты с высоким бременем генетического риска получили наибольшую относительную и абсолютную клиническую пользу от терапии статинами [35]. В клиническом исследовании Damask А, et al. (2020) обследовали 11953 пациента, ранее госпитализированных с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, и пришли к выводу, что пациенты с высоким генетическим риском могут получить больше пользы от лечения алирокумабом, чем пациенты с низким генетическим риском [36]. Исследование с участием 14298 пациентов с атеросклеротическими ССЗ дало идентичные результаты для другого ингибитора PCSK9 — эволокумаба [37].

Marston NA, et al. (2023) в своей работе обнаружили, что 6,7 млн однонуклеотидных полиморфизмов ПШР ФП обеспечивают сильный, независимый прогноз риска для инцидентной ФП у пациентов с установленными ССЗ, который сильнее многих установленных клинических ФР. Добавление ПШР ФП к клиническим оценкам риска и биомаркерам обеспечивало значительное улучшение прогнозирования риска ФП, а сочетание клинического риска, ПШР и уровня NT-proBNP (N-концевого промозгового натрийуретического пептида) может быть оптимальным подходом к оценке риска развития ФП [38].

Используя метааналитический подход и результаты GWAS для ИБС и связанных с ИБС признаков у жителей Восточной Азии, в обучающей выборке из 2800 пациентов с ИБС и 2055 контрольных лиц, была разработана ПШР, включающая 540 генетических вариантов [39]. Было установлено, что ПШР позволяет стратифицировать людей по различным категориям риска ИБС и дополнительно уточнять стратификацию риска, демонстрируя большой потенциал по выявлению лиц с высоким риском для целевого вмешательства [39].

У 200 тыс. человек европейского происхождения выявлено шесть локусов, гены которых предположительно регулируют артериальное давление. Генетическая оценка риска, основанная на 29 значимых для всего генома вариантах, была связана с артериальной гипертонией, толщиной стенки ЛЖ, инсультом и ИБС, но не с заболеваниями почек [40].

Pirruccello JP, et al. (2020) в ходе исследования с участием 36041 доноров UK Biobank и 2184 пациентов из исследования MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) идентифицировали 45 генетических локусов, связанных со структурой и функцией сердца, многие из которых являются общепризнанными генами для менделевских кардиомиопатий. Установлено, что полигенная оценка конечного систолического объема ЛЖ тесно связана с ДКМП в общей популяции [41].

С целью разработки алгоритма прогнозирования абсолютного 10-летнего риска атеросклеротических ССЗ были задействованы данные 464547 участников UK Biobank с полным набором из 203 консолидированных ФР, связанных с атеросклерозом и его последствиями. Используя 25 наиболее значимых ФР, определенных с помощью выбора признаков, предложена сокращенная модель с удовлетворительными характеристиками [42].

4. Клинические исследования

Анализ регистра клинических испытаний выявил еще одну важную сферу применения биобанков — клинические исследования (КИ), в рамках которых биобанки являются ключевым ресурсом образцов крови и ткани, клинических, социально-демографических, лабораторных и инструментальных данных. Из 102 КИ, отобранных для анализа, 15 исследований предполагают воспользоваться ресурсами существующих биобанков, 20 проектов планируют создание собственного биобанка или биоколлекций, и оставшиеся 67 — будут проводить КИ и создавать собственный биобанк. В таблице 3 представлены основные характеристики и цели КИ по созданию биобанков (биоколлекций), ориентированных на ССЗ, с количеством участников >5 тыс.

Объединенные усилия двух биобанков в исследовании UNICORN (United CORoNary Biobanks) (n=2000), направлены на проверку гипотезы о наличии различий в ФР, клинических проявлениях ИБС и биохимических закономерностях среди этнических групп. Для этого собирается кровь и клинические характеристики пациентов различных этнических групп (европеоиды, китайцы, индийцы и малайцы), которые наблюдаются в течение 5 лет после проведенной коронарной катетеризации на предмет возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий.

В рамках проекта Mayo Clinic AVC Registry and Biobank (n=1000) выявляют новые или измененные генетические варианты, которые вызывают аритмогенную желудочковую кардиомиопатию, и определяет биомаркеры, которые прогнозируют начало и прогрессирование заболевания. Для изучения патогенеза и риска разрыва АБА, а также для установления связи между прогрессированием АБА и сывороточной экспрессией протеаз и цитокинов в рамках исследования PARIS (Predicting Aneurysm Growth and Rupture With Longitudinal Biomarkers) (n=790) проспективно собираются образцы крови, ткани аорты, клинические характеристики пациентов и данные визуализации.

Для поиска генов и изучения биологических путей, вызывающих синдромы аритмии и другие заболевания в КИ "Biospecimen Repository for Cardiac Arrhythmias at the Cleveland Clinic" (n=2000) в биорепозиторий собирают комплекс фенотипических данных и образцы крови и/или тканей субъектов без аритмий и пациентов, перенесших кардиохирургические операции или обследования по поводу аритмий.

Когортное КИ INTERCATH (A Diseased Cohort Based Epidemiologic, Prospective, Single Center Cohort Study for Novel Research in Cardiovascular Risk Prediction Using a Sophisticated Biobank) (n=5000) с использованием ресурсов биобанков направлено на обнаружение генетических вариантов, биомаркеров и клинических сердечно-сосудистых ФР, которые связаны с конкретными фенотипами ИБС (и ассоциированных с ними коронарных патологий). Результаты данного исследования, как ожидается, позволят улучшить индивидуальную стратификацию риска, будут способствовать изучению патогенеза заболевания и поиску потенциальных терапевтических целей.

Проблемы биобанкирования в научных исследованиях

Несмотря на широкие перспективы и значительные достижения биобанков в исследованиях ССЗ, существует ряд проблем, с которыми сталкивается отрасль биобанкирования. Барьерами для научных исследований, использующих ресурсы биобанков, выступают разнообразие образцов, отсутствие единых стандартов их сбора и хранения, интеграции и анализа информации, налаженных и разносторонних связей в области обмена данными.

Различия в качестве биообразцов между биоресурсными коллекциями или центрами особенно проблематичны при геномном, протеомном и метаболомном анализах, учитывая их чрезвычайную чувствительность. Некоторые биоактивные молекулы из-за специфических свойств, таких как нестабильность, очень низкая концентрация, неспецифическая адгезия к материалам, используемым для аналитического процесса, осложняют отбор проб, биобанкирование и биоконсервацию и, следовательно, затрудняют адекватный качественный и количественный анализ. Решением для сбора образцов высокого качества является стандартная операционная процедура [43].

Клинические данные, полученные из медицинских записей и ЭИБ, должны быть точными, полными и стандартизированными по всем коллекциям биообразцов, чтобы облегчить исследования, связывающие молекулярные профили с моделями прогрессирования и исхода заболевания [44].

В эпоху больших данных к основным этическим проблемам относятся вопросы, касающиеся информированного согласия, конфиденциальности и защиты данных. Согласно международным соглашениям и принципам по этике исследований, информированное согласие должно гарантировать добровольное участие и освещать вопросы приватности [45][46]. С юридической точки зрения соблюдение соответствующих правил защиты данных и биоэтических стандартов необходимо для обеспечения соответствия деятельности биобанков международным и национальным правовым требованиям [4].

Таким образом, усилия по координации, гармонизации и последовательной стандартизации информации о сборе, доступе и исследовательской деятельности в области биологических ресурсов и данных о людях позволят биобанку интегрироваться в мировую сеть биобанкирования и научных исследований.

Заключение

Обширные коллекции высококачественных биологических образцов в сочетании с клиническими, социально-демографическими, лабораторными и инструментальными данными позволяют проводить широкомасштабные исследования для изучения патогенетических механизмов возникновения и развития ССЗ. Биобанки являются востребованным и необходимым ресурсом для рандомизированных КИ, наблюдательных исследований с большими данными, популяционных исследований для изучения ШПР ССЗ, выявления новых генетических факторов и биомаркеров различных физиологических и патофизиологических состояний, а также для идентификации терапевтических и диагностических мишеней, совершенствования методов диагностики, профилактики и содействия разработке эффективных персонализированных подходов к лечению, основанных на генетической и мультиомной информации каждого пациента.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках темы ФНИ 122020300043-1 НИИ кардиологии Томского НИМЦ.