Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых осложнений при раке молочной железы

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения рак молочной железы (РМЖ) входит в первую тройку наиболее распространенных злокачественных опухолей во всем мире [1]¹. В то же время, число выживших после РМЖ в последнее время растет благодаря совершенствованию стратегий раннего выявления и лечения онкологических заболеваний [2]. Так, число выживших после РМЖ составляет >3,8 млн случаев [3].

Несмотря на то, что все больше людей излечиваются от рака и живут дольше, появляются данные о том, что выжившие подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти [4][5]. У женщин с РМЖ на ранней стадии смерть чаще наступает от ССЗ, чем от непосредственных осложнений РМЖ [6].

С учетом актуальности проблемы развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациенток на фоне терапии РМЖ в настоящее время проводятся множество клинических исследований, анализ которых позволит выделить факторы риски (ФР) развития кардиотоксичности и определит меры по профилактике ее развития.

Цель обзора — анализ литературных данных о профилактике ССО у женщин с РМЖ, обусловленных кардиотоксичностью противоопухолевых препаратов и общими ФР.

Методологические подходы

Материал для настоящего обзора был собран из рецензируемых статей, опубликованных в PubMed, eLIBRARY.RU, КиберЛенинка и других исследовательских платформах с 2016г по 2024г. В этом временнóм интервале опубликованы основные клинические исследования по изучаемой проблеме. Использовались такие поисковые термины, как "рак молочной железы", "риск сердечно-сосудистых осложнений", "кардиотоксичность", "общие факторы риска", "профилактика", "антрациклины и ингибиторы ароматазы".

Результаты

Риск ССО у женщин с РМЖ

Метаанализ 26 исследований с общим числом 836 301 участников продемонстрировал, что при РМЖ риск развития фибрилляции предсердий был повышен на 13% в течение первых 3 лет с момента постановки диагноза (отношение рисков (HR — hazard ratio): 1,13; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,05-1,21), на 9% отмечено увеличение смертности от ССЗ в течение 5 лет (HR: 1,09; 95% ДИ: 1,07-1,11) и на 20% увеличение риска сердечной недостаточности (СН) в период от 2 до 10 лет (HR: 1,21; 95% ДИ: 1,1-1,33) [1][7].

По результатам проспективного исследования CLUE II (с продолжительностью наблюдения 25 лет) с участием 628 женщин с РМЖ и 3140 женщин соответствующего возраста без рака было продемонстрировано, что у женщин, переживших РМЖ, наблюдалось статистически достоверное увеличение риска смерти от ССЗ по сравнению с женщинами без рака, начиная с 8 лет после постановки диагноза (HR: 1,65, 95% ДИ: 1,00-2,73; n=20), при этом самый высокий риск приходится на выживших пожилых женщин (HR: 2,24, 95% ДИ: 1,29-3,88; n=18) и у женщин с эстрогеновым рецептором (ЭР) — положительным РМЖ (HR: 1,85, 95% ДИ: от 1,06-3,20, n=16). Для когорты в целом ССЗ, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) оставались второй по значимости причиной смерти среди выживших после РМЖ [3][8].

Armenian SH, et al. (2016) изучили риск ССЗ в когорте из 36232 взрослых, выживших, по сравнению с сопоставимыми (по возрасту и полу) в контрольной группе лиц, не страдающих РМЖ (n=73545) [9]. В этой когорте женщины с РМЖ имели повышенный риск ССЗ по сравнению с контрольной группой идентичного возраста (коэффициент заболеваемости =1,13; р<0,01).

Согласно анализу по заболеваемости и развитию конечных точек на протяжении 10 лет (медиана наблюдения 9,9 лет) по программе Medicare среди женщин >66 лет, у которых в период с 1992 по 2000гг был диагностирован РМЖ, ССЗ были основной причиной смерти (15,9%), за которой следовал РМЖ (15,1%) [6].

Влияние противоопухолевой терапии на риск развития ССЗ при РМЖ

ИБС и СН являются основными причинами смерти среди людей, переживших РМЖ [10-14]. У выживших после положительного по гормональным рецепторам РМЖ, получавших ингибиторы ароматазы (ИА), могут наблюдаться более высокие показатели риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа, дислипидемии (ДЛП) и артериальной гипертонии (АГ) в среднем в течение 7,8 лет после постановки диагноза. У 8985 человек, переживших РМЖ, средний исходный возраст составил 63,3 года, и время наблюдения — 7,8 лет, соответственно; 83,6% женщин находились в постменопаузе. Что касается лечения, 77,0% использовали ИА, 19,6% использовали тамоксифен и 16,0% не использовали ни того, ни другого. У женщин в постменопаузе, принимавших тамоксифен, наблюдалась повышенная частота развития АГ (HR: 1,43, 95% ДИ: 1,06-1,92) по сравнению с теми, кто не применял эндокринную терапию. Использование тамоксифена не было связано с развитием СД 2 типа, ДЛП или АГ у выживших женщин, находящихся в пременопаузе. У женщин в постменопаузе, принимавших ИА, был более высокий риск развития СД 2 типа (HR: 1,37, 95% ДИ: 1,05-1,80), ДЛП (HR: 1,58, 95% ДИ: 1,29-1,92) и АГ (HR: 1,50, 95% ДИ: 1,24-1,82) по сравнению с теми, кто использовал неэндокринную терапию [15].

У выживших после РМЖ в 3 раза выше вероятность развития СН в течение 5 лет после постановки диагноза "рак", и у 7 пациентов из 100 развивается СН при среднем периоде наблюдения 8,5 лет. Более того, СН у выживших после РМЖ, имеет худший прогноз по сравнению с другими причинами СН. Применение антрациклинов и трастузумаба рассматривается в качестве основных этиологических факторов развития СН у выживших РМЖ. Пожилые пациенты, лица с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми ФР/ССЗ, ранее проходившие химиотерапию и лучевую терапию, также имеют повышенный риск [16].

В исследовании, проведенном в США, изучали риск сердечно-сосудистых событий у выживших после РМЖ женщин (n=1413). Через 8 лет после постановки диагноза РМЖ у пациенток была выше частота развития ССЗ по сравнению с контрольной группой [5]. Было показано, что использование химиотерапии увеличило риск смерти от ССЗ. Использование лучевой или эндокринной терапии не продемонстрировало различий в риске развития ССО [3].

В крупном клиническом исследовании сравнивали группы больных с РМЖ (n=13642) и без РМЖ (n=68202). В течение периода наблюдения (в среднем, 7 лет, диапазон <1-14 лет) женщины, получавшие антрациклины и/или трастузумаб, имели высокий риск СН/кардиомиопатии по сравнению с контрольной группой, причем самый высокий риск наблюдался у женщин, получавших и антрациклины, и трастузумаб (HR: 3,68; 95% ДИ: 1,79-7,59). Высокий риск СН и/или кардиомиопатии также наблюдался у женщин с РМЖ, у которых в анамнезе была лучевая терапия (HR: 1,38; 95% ДИ: 1,13-1,69) и применение ИА (HR: 1,31; 95% ДИ: 1,07-1,69), по сравнению с контрольной группой. Повышенный риск инсульта, аритмии, остановки сердца, венозной тромбоэмболии, смерти от ССЗ и смерти от любой неонкологической причины также наблюдался у женщин с РМЖ на фоне противоопухолевой терапии. У женщин с РМЖ зарегистрирована более высокая частота развития сердечно-сосудистых событий, выше риск смерти от ССЗ и от всех причин по сравнению с женщинами без РМЖ [17].

В другом проспективном исследовании было показано, что у 14,67% женщин через 5,79 лет после установления РМЖ развились ССЗ (кардиомиопатия и/или СН, ИБС, мозговой инсульт). Женщины, получавшие антрациклины и/или трастузумаб, имели более высокий риск ССЗ по сравнению с женщинами, не получавшими химиотерапию (скорректированное HR: 1,53, 95% ДИ: 1,31-1,79), сохраняющийся в течение как минимум 5 лет после постановки диагноза (скорректированное HR_{5-<10 лет} =1,85, 95% ДИ: 1,44-2,39); скорректированное HR_{≥10 лет} =1,83, 95% ДИ: 1,34-2,49). Риск кардиомиопатии и/или СН был повышен среди женщин, принимавших антрациклины и/или трастузумаб, по сравнению с женщинами, не получавшими химиотерапию, особенно для женщин в возрасте <65 лет (скорректированное HR_{20-54 года} =2,97, 95% ДИ: 1,72-5,12; скорректированное HR_{55-64 года} =2,21, 95% ДИ: 1,52-3,21). Прием антрациклинов и/или трастузумаба был связан с повышенным риском ИБС через ≥5 лет (скорректированное HR_{5-<10 лет} =1,51, 95% ДИ: 1,06-2,14; скорректированное HR_{≥10 лет} =1,86, 95% ДИ: 1,18-2,14) без явного влияния такого фактора как возраст, а также риском инсульта (скорректированное HR 1,33, 95% ДИ: 1,05-1,69), который не менялся в зависимости от времени или возраста. Имеются некоторые указания на риск развития в отдаленном периоде кардиомиопатии и/или риска развития СН и ИБС при применении и других химиотерапевтических препаратов. В течение 10 лет у 16% женщин <65 лет, получавших антрациклины и/или трастузумаб, развились ССЗ (20-54 года =6,91%; 55-64 года =16,0%), среди которых можно выделить кардиомиопатии и/или СН (20-54 года =3,9%, 55-64 года =9,78%) [18].

Таким образом, исследователи обнаружили повышенный долгосрочный риск кардиомиопатии и/или СН и ИБС среди выживших после РМЖ, получавших антрациклины и/или трастузумаб, а также повышенный риск кардиомиопатии и/или СН среди женщин в возрасте <65 лет [18].

Общие факторы ССЗ и РМЖ

Высокий риск ССЗ, наблюдаемый у выживших после РМЖ, является следствием как неблагоприятного воздействия противораковой терапии на сердечно-сосудистую систему, в т.ч. антиэстрогенами, так и наличия коморбидности общих ФР онкологических и ССЗ [19]; при этом стоит отметить, что на прогноз влияют как модифицируемые, так и немодифицируемые ФР [20][21].

В частности, по мнению экспертов, возраст и сопутствующие заболевания на момент постановки диагноза оказывают наибольшее влияние на риск смерти, не связанный с РМЖ. При сравнении результатов вышеуказанных исследований с данными, полученными на когорте CLUE, которая состояла в основном из женщин европеоидной расы с РМЖ на ранней стадии (средний возраст 64 года, 59% 1-й стадии заболевания, 73,7% ЭР-положительных), оказывается, что пожилые женщины, в частности, с ЭР-позитивными заболеваниями имеют конкурирующий риск смерти только от РМЖ, но и от ССЗ [3].

К числу известных и распространенных ФР хронических неинфекционных заболеваний относятся табакокурение, СД, АГ, гиперлипидемия, ожирение, хроническое воспаление и клональный гемопоэз [22][23]. В большинстве исследований связь повышенного риска ССЗ с сопутствующими заболеваниями и общими ФР не изучалась. По мнению экспертов, ухудшение физической активности, малоподвижный образ жизни и развитие метаболического синдрома после терапии РМЖ могут объяснить риск развития ССЗ и смерти.

Результаты крупных клинических исследований свидетельствуют о более высоких показателях риска АГ, гиперхолестеринемии и ишемических ССЗ у постменопаузальных женщин, выживших после РМЖ и получающих ИА [24][25]. Другие исследования показали, что у выживших после РМЖ при приеме ИА развивается эндотелиальная дисфункция [26]. Неясно, улучшится ли ситуация после прекращения терапии антиэстрогенами. В настоящее время пациенткам с РМЖ в пременопаузе с гормоночувствительным РМЖ I-III стадий рекомендуется назначение на протяжении 5-10 лет адъювантной эндокринной терапии, включающей либо только тамоксифен, либо тамоксифен с подавлением функции яичников, либо ИА с подавлением функции яичников. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять сердечно-сосудистое влияние антиэстрогенной терапии у женщин в пременопаузе, особенно при подавлении функции яичников при использовании ИА.

Для оценки 10-летнего риска клинических исходов у женщин с РМЖ и ФР была применена технология искусственного интеллекта. В исследование было включено 1934 женщин, у которых в 2006 и 2007гг был диагностирован РМЖ [10]. Были учтены такие ФР как курение, повышение индекса массы тела, артериального давления, уровней глюкозы/гликированного гемоглобина и холестерина до постановки диагноза РМЖ. Назначение антрациклинов или гормональной терапии рассматривали как потенциально кардиотоксичное лечение. Были смоделированы исходы постраковой диагностики ИБС и смерти, соответственно. Результаты исследования продемонстрировали, что наличие ФР в анамнезе и прием кардиотоксического лечения в большей степени способствовали развитию ИБС (75,9%) и наступлению смертельных исходов (39,5%) по сравнению с женщинами, получавшими кардиотоксическое лечение без ФР (29,4 и 35,8%, соответственно). Это исследование определило, насколько важна коррекция ФР как для исходов ИБС, так и смерти среди женщин с диагнозом РМЖ.

Профилактика ССЗ при РМЖ

В связи с ростом числа пациенток, выживших после РМЖ, особенно пожилых женщин, переживших РМЖ, и лиц с высокой выживаемостью после постановки диагноза (выживаемость 80% в течение 15 лет), вопросы профилактики хронических заболеваний, особенно ССЗ остаются жизненно важными, поскольку основной причиной смерти часто являются ССЗ, а не сам РМЖ [3][27][28].

В настоящее время в клинических исследованиях широко анализируется возможность раннего выявления кардиотоксичности с помощью инструментальной диагностики и определения биомаркеров [29]. Сердечно-сосудистые биомаркеры могут играть важную роль в прогнозировании риска у пациентов с РМЖ, получающих кардиотоксическую противораковую терапию, особенно у тех, кто получает последовательную терапию антрациклинами и трастузумабом [30].

Серийная оценка уровня тропонинов и параметров визуализации сердца с использованием эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии сердечно-сосудистой системы может существенно способствовать ранней диагностике поражения сердца до того, как развивается СН. У больных РМЖ с известными заболеваниями сердца рекомендуется стабилизация клинического состояния для предотвращения кардиотоксичности [16].

С целью оценки динамики сердечно-сосудистых маркеров на фоне химиотерапии в клиническом исследовании с участием 323 пациенток, получавших антрациклины и/или трастузумаб и находящихся под наблюдением в среднем 3,7 лет, высокочувствительным методом измеряли уровни сердечного тропонина Т (hs-cTnT), N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), миелопероксидазы, плацентарного фактора роста и фактора дифференцировки роста [30]. Сердечная дисфункция определялась как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на ≥10% до значения <50% с помощью серийных эхокардиограмм. Связи между изменениями уровня биомаркеров и ФВ ЛЖ оценивали с помощью моделей линейной регрессии с повторными измерениями. В общей когорте была обнаружена умеренная связь между изменениями уровня NT-proBNP и ФВ ЛЖ; это было наиболее выражено при последовательном применении антрациклина и трастузумаба (снижение ФВ ЛЖ на 1,1% (95% ДИ: от -1,8 до -0,4) при каждом удвоении уровня NT-proBNP). Увеличение уровня NT-proBNP также было связано с кардиотоксичностью препаратов, используемых при терапии РМЖ (HR на удвоение 1,56; 95% ДИ: 1,32-1,84). Повышение уровня миелопероксидазы было связано с дисфункцией сердца у пациентов, последовательно получавших антрациклин и трастузумаб (HR на удвоение 1,28; 95% ДИ: 1,04-1,58).

Была разработана и проверена шкала прогнозирования CHEMO-RADIAT (congestive heart failure, hypertension, elderly, myocardial infarction/peripheral artery occlusive disease, obesity, renal failure, abnormal lipid profile, diabetes mellitus, irradiation of the left breast, anthracycline dose, and transient ischemic attack/stroke) основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий, СН и транзиторная ишемическая атака/инсульт) после терапии РМЖ с учетом традиционных и связанных с лечением РМЖ сердечно-сосудистых ФР [31]. С этой целью были изучены данные когорты, включающей 1256 азиатских женщин с РМЖ из 4-х медицинских центров Кореи. Для оценки риска учитывались следующие показатели: наличие АГ, возраст ≥60 лет, индекс массы тела ≥30 кг/м², расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м², ДЛП и СД 2 типа, а также облучение молочной железы и применение антрациклина в дозе 100 мг/м². По мнению исследователей, эта шкала может обеспечить общую стратификацию сердечно-сосудистого риска у выживших после РМЖ и помочь врачам в междисциплинарном принятии решений относительно лечения РМЖ.

Комплексный подход к профилактике РМЖ и ССЗ должен включать оценку как традиционных клинических ФР, так и социальных детерминант здоровья пациентов для устранения нарушений образа жизни, способствующих развитию модифицируемых ФР [32]. Оценка и немедленное лечение традиционных ФР ССЗ являются первым шагом на пути предотвращения кардиотоксичности.

У пациенток с высоким риском ССЗ следует применять первичную профилактику, включая кардиопротекторы и/или другие лекарственные препараты. Согласно недавним исследованиям, раннее начало применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторов, а также модификация противораковой терапии могут предотвратить снижение ФВ ЛЖ [16].

Облучение грудной клетки ускоряет атеросклеротические процессы и индуцирует фиброз. Ингибиторы иммунных контрольных точек требуют наблюдения из-за небольшого риска развития тяжелого миокардита. Ингибиторы циклинзависимых киназ 4/6, циклофосфамид, таксаны, ингибиторы тирозинкиназ и эндокринная терапия имеют более низкий профиль риска кардиотоксичности [33].

Заключение

Таким образом, РМЖ является одним из распространенных онкологических заболеваний среди женщин. На риск смерти от РМЖ влияют клинико-морфологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли, включая стадию, степень злокачественности, статус рецепторов эстрогена и другие иммуногистохимические характеристики. Наряду с этим, у выживших после РМЖ пациенток наблюдается высокий риск развития ССО, связанных как с проведенной терапией антрациклинами или гормонами, так и с наличием ФР. У определенного контингента женщин, прошедших комплексное противоопухолевое лечение, включавшее лучевую и лекарственную терапию, риски летального исхода из-за развития ССЗ превышали риски прогрессирования основного заболевания.

Стратегии профилактики и лечения дисфункции ЛЖ или СН, связанной с лечением рака у пациентов с РМЖ, должны включать комплексную оценку сердечно-сосудистого риска и индивидуальную клиническую оценку. В дальнейшем требуются клинические исследования по вопросам раннего выявления и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у женщин с РМЖ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.