Влияние ренальной денервации на уровни биомаркеров крови у пациентов с резистентной артериальной гипертензией, сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца через 12 месяцев наблюдения

Введение

Несмотря на значительный прогресс в качестве оказания медицинской помощи, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти в Российской Федерации [1]. Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) имеют ряд общих механизмов развития и прогрессирования, а их осложнения в рамках микро- и макроангиопатий во многом пересекаются, что делает эти два заболевания основными факторами риска развития сосудистых катастроф.

Одним из ключевых звеньев, замыкающих порочный круг развития и прогрессирования АГ, является дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В крови главным эффекторным пептидом РААС является ангиотензин, образование которого из неактивного предшественника осуществляется ферментом ренином. Ренин синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек и поступает в кровоток в ответ на почечную симпатическую активацию. Повышение активности данных показателей прогностически неблагоприятно при АГ [2]. Именно поэтому в настоящем исследовании фокус обращен на изменение концентрации ангиотензина-I и плазменной активности ренина. Кроме РААС почки во многом задействованы в регуляторных механизмах, осуществляемых симпатическим звеном (СНС) вегетативной нервной системы. Повышение активности СНС всегда сопровождается выраженной активацией медиаторов, вызывающих задержку натрия (в частности, альдостерона), и одновременной депрессией факторов, усиливающих его экскрецию [3]. Альдостерон — минералокортикоидный стероидный гормон, преимущественно синтезирующийся клубочковой зоной коркового вещества надпочечников под регуляцией ангиотензина II. Его эффекты обусловливают накопление натрия и способствуют возрастанию объема циркулирующей крови, что приводит к увеличению системного АД и увеличению вывода калия из организма. Все перечисленное имеет большое значение в патогенезе развития и прогрессирования АГ [4]. С учётом существования двух факторов, оказывающих ключевое влияние на уровень АД (объем циркулирующей крови и факторы РААС, поддерживающие периферическое сосудистое сопротивление), Laragh JH, et al. (2011) было выделено два патогенетических варианта АГ [5]. Первый представлен объем-зависимой (натрий-зависимой) АГ вследствие увеличения объема циркулирующей крови. Второй вариант характеризуется чрезмерной активацией РААС — ренин-зависимая АГ. Диагностический подход, основанный на определении плазменной активности ренина, базируется на концепции, согласно которой независимо от текущего медикаментозного лечения субнормальная активность ренина плазмы (<6,5 нг/мл/ч) указывает на объем-зависимую АГ с задержкой натрия и жидкости в организме, в то время как значение >6,5 нг/мл/ч указывает на ренин-зависимую АГ с чрезмерной активацией РААС и сужением сосудов [6][7].

Как выяснилось, кроме привычных клиницистам РААС и СНС, в механизмах поддержания АГ и СД задействованы и факторы иммунной защиты — провоспалительные цитокины [8]. Гиперактивация РААС и СНС тесно сопряжена с воспалительными процессами в стенке сосудов и микроциркулярном русле, что в свою очередь приводит к цитокиновому дисбалансу, поддерживающему высокую активность вышеназванных систем регуляции. Кроме сосудистого компонента, в поддержании вялотекущего воспаления важна и роль жировой ткани, поскольку адипоциты обладают выраженной модулирующей метаболизм активностью.

К важнейшим гуморальным агентам висцеральной жировой ткани можно отнести адипонектин и лептин. Адипонектин — пептидный гормон, продуцируемый как в жировой ткани, так (в меньшей степени) и в других органах [9]. В организме этот гормон выполняет множество различных функций, в частности: участвует в анитиатерогенной защите, ингибирует молекулы адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам, препятствуя тем самым их связыванию с эндотелием и предотвращая образование пенистых клеток из макрофагов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [9][10]. Кроме того, описано влияние адипонектина на содержание глюкозы в плазме крови; действительно, подавляя активность ферментов глюконеогенеза печени, он снижает образование эндогенной глюкозы, увеличивает транспорт глюкозы в мышцы, активирует окисление жирных кислот и повышает чувствительность тканей к инсулину, тем самым препятствуя развитию инсулинорезистентности и, в конечном счете СД 2 типа [10]. Еще один пептидный гормон, лептин, также продуцируется адипоцитами жировой ткани. Его действие осуществляется посредством модуляции работы центра голода и насыщения гипоталамуса. При выработке адипоцитами лептина, снижается секреция нейропептида-Y, основная роль которого состоит в индукции чувства голода. Таким образом, лептин контролирует аппетит и пищевое поведение [11].

Как уже отмечалось ранее, коморбидность АГ с СД во многом оказывает синергичное повреждающее воздействие на органы-мишени, в т.ч. на паренхиму и сосуды почек. Темпы ухудшения почечной функции в группе данных коморбидных пациентов напрямую зависят от уровня артериального давления (АД) и ряда других факторов, например, высокого индекса массы тела, повышенного уровня триглицеридов (ТГ), курения и др. [12][13]. Сочетание метаболического синдрома или СД с АГ ассоциируется с наиболее высоким риском почечных осложнений, и необходимость поиска эффективных лечебных стратегий, направленных на сохранение структуры и функции почки, становится одной из первостепенных задач. К сожалению, применение медикаментозных схем, в первую очередь блокаторов РААС, при наличии у пациента СД может быть не столь эффективно, как при их использовании у пациентов без данной коморбидности, что диктует постоянный поиск других эффективных и безопасных методов воздействия на оба этих заболевания [14].

Катетерная ренальная денервация (РДН) — малоинвазивный метод, нацеленный на деструкцию нервных волокон, расположенных в адвентиции почечных артерий [15]. Благодаря селективному воздействию на сплетения симпатических нервных волокон, с высокой плотностью расположенных в данной локализации, РДН способна оказать ряд важных клинических эффектов, в первую очередь связанных с воздействием на нейрогуморальную регуляцию различных процессов в организме [16]. Основным результатом применения РДН стоит считать ее антигипертензивный эффект, в настоящее время достоверно изученный и закрепленный в клинических рекомендациях¹. Однако результаты исследований по изучению других системных эффектов РДН носят разрозненный и иногда противоречивый характер. Отчасти это объяснимо длительным применением методики в исключительно научных целях ввиду неоднозначных результатов, полученных в начале ее внедрения в практику [17]. В настоящее время еще не получены результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований по определению плейотропных эффектов РДН, поэтому мнение врачебного сообщества во многом складывается из результатов отдельных наблюдательных исследований, часто с малым объемом выборки и коротким периодом наблюдения [18-20]. В связи с возвращением методики в арсенал интервенционных специалистов, крайне важным является продолжение изучения эффектов РДН на различные состояния, обусловленные гиперактивацией СНС как на клиническом, так и на фундаментальном физиологическом уровне для лучшего понимания возможностей и ограничений использования данной процедуры у различных групп пациентов.

Цель настоящей работы − выяснить, влияет ли РДН на изменение уровня лабораторных показателей и биомаркеров крови у пациентов с резистентной АГ, СД 2 типа и сердечно-сосудистой коморбидностью через 12 мес. наблюдения после процедуры в сравнении с участниками контрольной группы.

Материал и методы

60 пациентов с резистентной АГ в сочетании с СД 2 типа и ишемической болезнью (ИБС) сердца после полной реваскуляризации миокарда методом чрескожного коронарного вмешательства были включены в проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование. Исследование проводилось в период 2022-2024гг на базе отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Критериями включения являлись наличие эссенциальной АГ с уровнем АД ≥140/90 мм рт.ст. на фоне приема ≥3 препаратов в максимальных дозах, продолжительностью >4 нед. до скрининга (оценка приверженности к терапии проводилась, исходя из результатов опросника Мориски-Грина 4 и BMQ-опросника); СД 2 типа и полная рентгенэндоваскулярная реваскуляризация миокарда. В исследование не включались пациенты с вторичным генезом АГ, неполной реваскуляризацией миокарда, хронической болезнью почек 4 и 5 стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²), аномалией развития и/или атеросклеротическим поражением почечных артерий (стеноз >60%), стентированными почечными артериями, выраженным периферическим атеросклерозом, СД 1 типа, анафилактической реакцией на рентген-контрастные препараты и высоким риском осложнений РДН вследствие ранних сроков острых состояний или тяжелых сопутствующих заболеваний. Участники были инструктированы о необходимости соблюдать режим антигипертензивной, гиполипидемической и сахароснижающей терапии на протяжении всего исследования. Изменения терапии после включения в исследование не допускались.

30 пациентам, подписавшим информированное согласие на интервенционное вмешательство, была проведена РДН. 30 пациентов со схожими клинико-демографическими показателями, отказавшихся от интервенционной процедуры, выступили в качестве группы сравнения. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (протокол № 06-04/21 от 09.09.2021). Все пациенты при включении в исследование подвергались опросу (сбор жалоб и анамнеза), осмотру и лабораторно-инструментальному обследованию, включавшему: общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением липидного профиля, определение параметров углеводного обмена (глюкоза натощак, гликированный гемоглобин — HbA_1c)), оценку почечной функции по уровню расчетной СКФ, С-реактивный белок (СРБ общий), фибриноген, ряд гуморальных факторов РААС (ренин, ангиотензин, альдостерон) и кортизол в плазме крови методом иммунохемилюминесцентного анализа (Maglumi 4000 Plus, Snibe (Китай).

Количественное определение лептина и адипонектина проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы Leptin ELISA (DBC, Канада) с аналитической чувствительность 0,5 нг/мл и Human Adiponectin ELISA (Biovendor, Чехия) с аналитической чувствительностью 26 нг/мл с детекцией оптической плотности на фотометре Multiskan FC (Thermo Fisher Scientific, США) при длине волны 450 нм. Инструментальное обследование включало в себя эхокардиографию и ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий.

РДН выполнялась под внутривенной седацией в условиях рентген-операционной. Для обеспечения сосудистого артериального доступа под ультразвуковой навигацией проводилась пункция правой общей бедренной артерии. С помощью катетера Symplicity Spyral (Medtronic, USA) аблационному воздействию подвергались как основной ствол почечных артерий (<8 мм), так и их дистальные ветви (диаметром >3 мм). Количество аблаций определялось анатомическими особенностями (длиной и диаметром почечных сосудов). В обязательном порядке выполнялась ангиография почечных артерий до РДН и после последней аппликации с каждой стороны. Выполнение РДН было доверено двум специалистам, имеющим достаточный хирургический опыт (>50 процедур РДН с использованием катетера нового поколения) и являющимися сертифицированными специалистами по данному виду вмешательства.

Через 12 мес. наблюдения была проведена повторная госпитализация в стационар. Первичной конечной точкой являлось изменение активности ренина в периферической крови через 12 мес. после РДН. Во вторичную комбинированную конечную включались: изменение уровня офисного АД, изменение параметров углеводного и липидного обмена, изменение активности других гуморальных факторов РААС и уровня адипокинов, наличие или отсутствие крупных неблагоприятных кардиоваскулярных и церебральных событий: нефатального инфаркта миокарда, нефатального острого нарушения мозгового кровообращения, смерти от сердечно-сосудистой причины; а также повторные реваскуляризации в коронарном бассейне.

Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS v. 23 (разработчик — IBM). Количественные показатели описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Категориальные переменные отражены количественно и в процентном отношении. Использовали стандартные методы описательной статистики, выявляли различия непрерывных переменных в независимых выборках (U-критерий Манна-Уитни) и парных выборках (W-критерий Вилкоксона). Для определения степени корреляции между изучаемыми параметрами определялась корреляция Спирмена с проверкой достоверности по критерию Стьюдента. При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряженности (точный критерий Фишера с двусторонним уровнем значимости). Критическим уровнем значимости p считали 0,05.

Результаты

При включении в исследование участники обеих групп были сопоставимы по клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным параметрам (таблица 1). Средний возраст участников составил 65-67 лет, многие из них страдали избыточной массой тела или ожирением, у подавляющего большинства был выявлен мультифокальный атеросклероз. Несмотря на сочетание резистентной АГ, СД 2 типа и ИБС, практически у всех участников была сохранна глобальная систолическая функция левого желудочка и азот-выделительная функция почек (расчетная СКФ — 77 мл/мин/1,73 м² в обеих группах). Все пациенты в обеих группах получали многокомпонентную антигипертензивную терапию, терапию статинами в максимальной дозировке и сахар-снижающую терапию (таблица 2).

Учитывая пожилой возраст участников исследования (согласно классификации ВОЗ) и наличие ССЗ, в качестве целевого уровня HbA_1c принято значение <8%. При включении в исследование в обеих группах на фоне назначенных схем гипогликемической терапии отмечалось достижение целевого значения HbA_1c. К сожалению, несмотря на терапию статинами в высокой дозе и комбинациям с эзетимибом в обеих группах целевой уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) достигнут не был.

Во время РДН было использовано 91,3±25,2 мл рентгенконтрастного вещества, затрачено 78,5±4,8 мин операционного времени. Всего было выполнено 41,9±6,8 полных аблаций: в основных ветвях — 18,3±6,3, в дочерних ветвях — 23,0±5,8. Осложнений как системных, так и со стороны места доступа ни в одном случае не наблюдалось. В группе вмешательства отмечалось достижение первичной конечной точки — достоверно значимое снижение активности ренина в плазме в два раза по сравнению с исходными значениями (таблица 3). В группе РДН отмечалось и снижение уровня других показателей РААС: ангиотензина-I и альдостерона (р<0,05 для обоих показателей); достоверно значимо снизился уровень СРБ — в динамике отмечается снижение его концентрации в 2 раза по сравнению с исходными значениями. Значимой динамики данных показателей в группе контроля выявлено не было. Вмешательство не оказало влияния на концентрацию кортизола и фибриногена в крови.

Был подтвержден антигипертензивный эффект РДН: снижение систолического АД (САД) со 160 (140; 180) до 146 (130; 156) мм рт.ст.; диастолического АД (ДАД) с 94 (90; 100) до 84 (80; 94) мм рт.ст. — при отсутствии значимых изменений в контрольной группе. Степень снижения АД прямо коррелировала со снижением активности показателей РААС, причем наиболее тесная связь была выявлена с изменением активности ренина (r для САД — 0,85; r для ДАД — 0,83; p<0,05). При анализе взаимосвязи изначального уровня ренина с выраженностью снижения уровней САД и ДАД после РДН было выявлено, что пациенты, имеющие высокорениновую АГ (уровень ренина в крови при включении в исследование >6,5 нг/мл/ч) — отвечали на вмешательство достоверно лучше, чем участники имеющие субнормальную активность ренина плазмы, которым была также проведена РДН (рисунки 1, 2).

Был выявлен положительный эффект вмешательства на уровень ТГ (р<0,05) — при отсутствии значимой динамики в группе контроля. Концентрации остальных показателей липидного профиля, а также уровень лептина и адипонектина значимо не изменились. РДН оказала положительный эффект и на показатели углеводного обмена: уровень гликемии и HbA_1c — при отсутствии динамики в контрольной группе (таблица 3).

По частота развития крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий группы вмешательства и контроля статистически не различались (таблица 4). Уровень СКФ был сопоставим у участников обеих групп и не изменился в динамике, что может свидетельствовать о безопасности методики.

Обсуждение

В современной отечественной и зарубежной литературе до настоящего времени не представлено исследований по применению РДН у коморбидных пациентов с сочетанием резистентной АГ, СД и ИБС. Поэтому в настоящей работе в первую очередь стояла задача показать безопасность вмешательства именно в данной когорте пациентов, поскольку ввиду старения населения и накопления коморбидных состояний в клинической практике мы все чаще будем сталкиваться с наличием у одного пациента множества различных заболеваний с рядом общих факторов риска и механизмов патогенеза. Как следует из полученных результатов, РДН не только безопасна у данных больных, но и способна оказать ряд важных эффектов на параметры метаболизма. К сожалению, характер работы не позволяет в полной мере оценить механизмы данного влияния, но может подтолкнуть исследователей к более подробному изучению этой проблемы. Кроме того, к ограничениям настоящей работы также стоит отнести отсутствие рандомизации и малую мощность. Однако полученные нами результаты могут стать отправной точкой для планирования и проведения более крупных отечественных рандомизированных исследований и более широкого распространения методики на территории Российской Федерации.

Не кажется удивительным факт снижения показателей РААС после РДН — поскольку после процедуры снижается интенсивность симпатических эффектов на почки, снижается почечная секреция ренина, что приводит к снижению активности ангиотензина-I. Эффект РДН на изменение параметров РААС в работе, в целом, соотносится с результатами других исследований. В работе Mahfoud F, et al. через 3 мес. после процедуры также отмечалось снижение активности ренина и альдостерона в плазме крови [21], что подтверждается в настоящей работе уже в течение 12-мес. периода наблюдения. Стоит отметить, что степень снижения как САД, так и ДАД прямо коррелировала с активностью ренина в плазме крови на момент включения в исследование. Таким образом, вероятно, можно говорить о высокой эффективности РДН при ее применении в когорте пациентов, имеющих высокорениновую АГ, однако данный вопрос требует дальнейшего изучения и подтверждения на выборке с бóльшим объемом и периодом наблюдения.

В отечественной практике в данном контексте можно привести в пример исследование Зюбановой И. В. и др. [22], по результатам которого в течение 2 лет наблюдения была также выявлена тенденция к снижению уровней ренина и альдостерона после РДН, однако данное исследование носило наблюдательный неконтролируемый характер. Отсутствие влияния процедуры на концентрацию кортизола требует дальнейшего изучения. Вероятнее всего, в механизмах синтеза и действия этого гормона задействованы более сложные механизмы регуляции и изолированное проведение РДН не способно оказать достаточного эффекта на активность кортизола.

Дизайн настоящего исследования не подразумевал развернутую оценку иммунологического статуса после вмешательства, что, несомненно, является ограничением работы. СРБ и фибриноген являются неселективными маркерами воспалительных процессов в организме. Результаты работы выявили положительный эффект РДН на концентрацию СРБ в крови, что сопоставимо с результатами другой отечественной работы, проведенной Ситковой Е. С. и др. [23] и, вероятно, свидетельствует о снижении интенсивности воспалительных процессов на фоне РДН.

В метаанализе Zhang Z, et al. [24] были показаны данные о положительном эффекте РДН на концентрацию ТГ. В нашем исследовании был выявлен положительный эффект РДН на уровень ТГ, однако точный механизм данного явления не изучен. Интересным кажется тот факт, что несмотря на снижение данных фракций в крови, уровни адипонектина и лептина не изменились, что расходится с результатами работы Фальковской А. Ю. и др. [25]. Возможно, в метаболизме жиров задействованы и другие механизмы регуляции, эффект РДН на которые незначителен.

Изучение эффектов РДН на параметры углеводного обмена — одна из наиболее активных и изучаемых проблем в настоящее время. Опубликован целый ряд работ, однако их результаты во многом противоречат друг другу. В то время как наблюдательные исследования с малым объемом выборок демонстрируют вполне обнадеживающие результаты (что в полной мере можно сказать и о настоящем исследовании) [26][27], результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований ставят под сомнение ранее полученные положительные эффекты РДН на углеводный обмен и отрицают ее потенциальное влияние на него [28]. Результаты изучения потенциального влияния РДН на углеводный обмен носят маятникообразный характер и по траектории схожи с изучением антигипертензивных эффектов в начале внедрения метода в клиническую практику.

Подводя итог, следует еще раз подчеркнуть безопасность применения РДН как вспомогательного метода лечения резистентной АГ в группе коморбидных пациентов (ввиду отсутствия различий по частоте развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и ухудшения почечной функции). Кроме того, результаты проведенной работы позволили выявить ряд положительных эффектов процедуры на параметры метаболизма, что, несомненно, войдет в копилку результатов исследований, изучающих плейотропные эффекты РДН вне ее основного антигипертензивного эффекта.

Заключение

Применение РДН за счет воздействия на нейрогуморальную регуляцию метаболизма имеет системные эффекты у лиц с полиморбидной патологией в виде положительного эффекта на контроль уровня АД, показатели углеводного обмена, снижение интенсивности воспалительных процессов, а также показатели активности РААС. Настоящая работа подтверждает наличие благоприятных клинических эффектов у полиморбидных пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, что открывает возможности более широкого изучения и внедрения данной интервенционной процедуры в клиническую практику.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.