Комплексная модель многофакторного прогнозирования жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма у больных инфарктом миокарда

Введение

Начало ХХI века ознаменовалось значительными достижениями в лечении инфаркта миокарда (ИМ), во многом обусловленными широким распространением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и внедрением стратегии ранней реваскуляризации. Это в свою очередь позволило значительно снизить показатели летальности. По данным Росстата смертность от ИМ на территории РФ постепенно уменьшилась с 44,6 случаев/100 тыс. населения в 2005г до 34,2 случаев/100 тыс. населения в 2022г [1][2].

Пациенты, перенесшие ИМ, по-прежнему, подвержены высокому риску развития внезапной сердечной смерти (ВСС), субстратом которой являются структурные изменения миокарда, способствующие развитию жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма (ЖНР) [3][4]. Согласно данным крупного исследования VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) риск развития ВСС, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, остается наиболее высоким в течение первых 90 сут. после ИМ [5]. В ряде исследований было продемонстрировано, что частота ВСС в течение месяца после перенесенного ИМ колеблется в пределах 1,2-3,6% [6][7].

В связи с этим своевременная идентификация больных ИМ с высоким риском развития ВСС, позволяющая индивидуализировать тактику лечения еще на стационарном этапе лечения, является важной задачей [8]. Вопрос осложняется тем, что ЖНР имеют преходящий характер, поэтому далеко не всегда удается их зарегистрировать при стандартном холтеровском мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ). Безусловно, увеличение продолжительности регистрации ЭКГ в условиях многосуточного мониторирования (ММ) ЭКГ существенно повышает вероятность регистрации ЖНР, однако данный метод, как правило, малодоступен для больных ввиду разных причин, в т.ч. неудобства в ношении аппарата в течение нескольких дней, отсутствия и нехватки аппаратуры для проведения мониторинга [9].

Представляет интерес разработка комплексного способа многофакторного прогнозирования ЖНР у больных ИМ, который учитывал бы анамнестические данные, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, в т.ч. оценку морфологии и функции сердца (магнитно-резонансная томография — МРТ, эхокардиография — ЭхоКГ), электрическую нестабильность миокарда. Это позволило бы своевременно и точно стратифицировать риски больных и персонализировать профилактические мероприятия, что в свою очередь способствовало бы снижению риска ВСС и улучшению качества жизни больных, перенесших ИМ.

Цель настоящего исследования заключается в идентификации маркеров развития желудочковой тахикардии (ЖТ), полученных при комплексной оценке состояния миокарда, и создании на их основе многофакторной модели риска аритмических событий на госпитальном этапе у больных, перенесших ИМ.

Материал и методы

Открытое одноцентровое проспективное исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол заседания №5 от 28.01.2022г) и проводилось в кардиологическом отделении с палатой реанимации и интенсивной терапии. Использовали следующие критерии включения: возраст 30-70 лет; первичный ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, подтвержденный 12-канальной ЭКГ, наличием инфаркт-связанной артерии по данным коронароангиографии и диагностически значимым повышением уровня тропонина I. Основные критерии невключения: повторный/рецидивирующий ИМ, стеноз ствола левой коронарной артерии >30%, хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по NYHA (New York Heart Association) в анамнезе; врожденные и приобретенные пороки сердца, индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м², инсулинопотребный сахарный диабет, тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации. Все пациенты подписали информированное согласие и включены в исследование на 4-7 сут. ИМ.

В исследование включено 80 больных ИМ. Средний возраст больных составил 55,6±8,7 лет, среди них преобладали мужчины — 91,3%. Процедуре первичного ЧКВ были подвергнуты 52 (65%) человека, фармакоинвазивная стратегия проводилась у 26 (32,5%) пациентов, у 2 больных реваскуляризация не осуществлялась из-за задержки с обращением за медицинской помощью. Все пациенты получали лекарственную терапию согласно действующим клиническим рекомендациям [10][11].

При поступлении определяли уровень тропонина I высокочувствительным методом на анализаторе Architect i2000 (Abbott Laboratories, США). На 7-9 сут. на анализаторе BECKMAN COULTER AU680 (Olympus, Япония) исследовали значения N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), креатинина, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI.

Инструментальные обследования проводили на 7-9 сут. ИМ. ЭхоКГ выполняли на ультразвуковом сканере Vivid GE 95 Healthcare c анализом изображений при помощи программного обеспечения EchoPAC версии 202 (GE Healthcare). Определяли общепринятые объемные параметры: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический объём (КДО), конечный систолический объём (КСО), рассчитывали фракцию выброса (ФВ) по методу Симпсона и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). С применением методики спекл-трекинг ЭхоКГ оценивали глобальную продольную деформацию (GLS, %).

МРТ сердца проводили на томографе GE SIGNA Voyager (GE HealthCare, США) с применением внутривенного контрастного вещества Кларискан (гадотеровая кислота, GE Healthcare) c напряженностью поля 1,5 Тл. Для оценки функциональных и морфологических характеристик миокарда использовали кино-режим МРТ в стандартных проекциях, методики Т1-, Т2- и Т2*-картирования. Отсроченное контрастирование оценивали при помощи программы 2D MDE на 7 и 10 мин. Анализ МР-изображений проводили с использованием программного обеспечения CVI42 (Circle Cardiovascular Imaging Inc.). Изучали следующие показатели: общую массу ишемического повреждения с идентификацией рубцовой ткани и периинфарктной гетерогенной зоны, а также их размеры относительно массы миокарда ЛЖ.

ММ ЭКГ в течение 72 ч осуществляли при помощи комплекса телеметрической регистрации ЭКГ "АСТРОКАРД^® — ТЕЛЕМЕТРИЯ" (ЗАО "Медитек", Россия). При анализе записей проводилась оценка нарушений ритма и проводимости, эпизодов депрессии и элевации сегмента ST, микровольтной альтернации зубца Т (МАТ), турбулентности сердечного ритма (ТСР), поздних потенциалов желудочка (ППЖ), вариабельности сердечного ритма (ВСР), хронотропной нагрузки сердца, дисперсии QT [9].

Конечной точкой считали регистрацию пробежек ЖТ (≥3 комплекса QRS за 72-часовой период по данным ММ ЭКГ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 13.0 (StatSoftInc., США). Данные, соответствующие критериям нормального распределения, представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD). Параметры, отличные от симметричного распределения, описаны в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). При сравнении количественных значений показателей, соответствующих нормальному распределению, использовали критерий Стьюдента, для показателей с распределением, отличным от нормального, — критерий Манна-Уитни. Для сопоставления качественных величин применяли χ² для несвязанных выборок. За порог статистической значимости принимали р<0,05. Для выявления параметров, влияющих на развитие конечной точки, применяли метод однофакторного регрессионного анализа с определением относительного риска (RR — relative risk) и его 95% доверительного интервала (ДИ). Включение показателей в многофакторную модель при помощи метода множественной логистической регрессии по Коксу осуществлялось в случае отсутствия корреляционной взаимосвязи. Оценка качества предложенного алгоритма проверялась ROC-анализом, расчетом площади под ROC-кривой (AUC — Area Under the ROC Curve), определением чувствительности (Sen), специфичности (Sp), диагностической точности (De).

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда "Ранние предикторы осложненного течения ближайшего и отдаленного постинфарктного периода" № 24-25-20088, https://rscf.ru/project/24-25-20088.

Результаты

По результатам ММ ЭКГ за 72 ч неустойчивые пробежки ЖТ были зарегистрированы у 10 (12,5%) из 80 больных, которые составили группу "ЖТ". Пробежки устойчивых ЖТ у больных зафиксированы не были. Остальные 70 (87,5%) человек, не имевших эпизодов ЖТ вошли в группу сравнения — "С". Стоит отметить, что у 90% больных ЖТ зафиксирована на 2 и 3 сут. ММ ЭКГ. Так, у 5 (50%) аритмия выявлена на 3 сут. мониторирования, у 4 (40%) — на 2 сут., только у 1 (10%) пациента пароксизм зарегистрирован в первые 24 ч.

Группы "С" и "ЖТ" не различались по отдельным антропометрическим, клинико-анамнестическим и лабораторным параметрам. Также не было выявлено межгрупповых различий в используемой тактике реваскуляризации и ее временных интервалах. В группе "ЖТ" зафиксированы более высокие значения NT-proBNP (таблица 1).

Сравнительная характеристика проводимого медикаментозного лечения в обеих группах представлена в таблице 2.

При анализе показателей ЭхоКГ в группе "ЖТ" были выявлены более высокие значения КДР и ИММ ЛЖ по сравнению с группой "С" (таблица 3). В группе "С" сохраненная ФВ (≥50%) была зарегистрирована у 46 (65,7%) пациентов, умеренно сниженная ФВ (41-49%) — у 16 (22,9%) человек, низкая ФВ — у 8 (11,4%) больных. В то время как в группе "ЖТ" 9 (90%) человек имели ФВ ≥50% и только 1 (10%) больной — умеренно сниженную ФВ.

Результаты МРТ сердца с внутривенным контрастированием продемонстрировали, что масса рубцовой ткани и её процентное содержание от общей массы миокарда в группе "ЖТ" значительно превышало таковые в группе сравнения (таблица 4).

При сравнительном анализе данных ММ ЭКГ в группе "ЖТ" были зафиксированы более высокие показатели МАТ, чем в группе "С", значения которой составили 49,5 (38,4; 68,1) и 35,4 (28,6; 40,6) мкВ соответственно (р=0,002). Патологическая ТСР была выявлена у 14 человек группы "С" (20%) и у 3 пациентов группы "ЖТ" (30%), при этом различия не достигли статистической значимости (р=0,757). ППЖ были зафиксированы у 2 (2,9%) больных в группе "С" и у 2 (20%) пациентов группы "ЖТ". И хотя частота ППЖ во второй группе была выше, статистически значимых различий также не было выявлено (р=0,121). Оценка временных и спектральных параметров ВСР, показателей хронотропной нагрузки и дисперсии интервала QT не продемонстрировала межгрупповых различий.

Все вышеописанные параметры были включены в однофакторный регрессионный анализ, в результате которого были выявлены следующие детерминанты, характеризующие риск развития ЖТ: ишемическая болезнь сердца (ИБС) в анамнезе, высокие значения NT-proBNP, ULfP (ультранизкочастотный компонент) (ночь), SDANN (средний показатель стандартной погрешности для всех синусовых RR-интервалов за каждые 5 мин в течение сут.) (ночь), ТСР, МАТ, КДР, GLS, масса рубцовой ткани, рубцовая зона от общей массы миокарда (%) (таблица 5).

На основании полученных данных с учетом корреляционных взаимосвязей при помощи метода пошагового включения переменных была создана многофакторная регрессионная модель риска развития ЖТ у больных с ИМ, в которую вошли: ИБС в анамнезе, высокие значения NT-proBNP, МАТ, КДР, GLS, масса рубцовой ткани (таблица 6) (F=7,6859, p=0,0000036). Математическая модель, построенная для прогнозирования неустойчивых ЖТ у больных ИМ на госпитальном этапе, имеет вид:

в которой z=-1,359+0,214×Х₁+0,237×Х₂-0,233×Х₃+ 0,397×Х₄-0,268×Х₅+0,261×Х₆,

где: Х₁ — ИБС в анамнезе (качественно — 1/0); Х₂ — NT-proBNP, пг/мл; Х₃ — МАТ, мкВ; Х₄ — КДР, мм; Х₅ — GLS, %; Х₆ — масса рубцовой ткани, г.

С помощью ROC-анализа проведена оценка качества данной многофакторной модели: AUC =0,960±0,025 c 95% ДИ: 0,911-1,0 (рисунок 1), чувствительность способа составила 70%, специфичность 100%, диагностическая точность 95,71%.

С помощью ROC-анализа проведена оценка качества данной многофакторной модели: AUC= 0,960±0,025 c 95% ДИ: 0,911-1,0 (рисунок 1), Sen способа составила 70%, Sp — 100%, De — 95,71%.

Обсуждение

ЖНР — наиболее частая причина смерти больных ИМ [12]. По данным Глобального регистра острых коронарных событий (GRACE — Global Registry of Acute Coronary Events) ЖНР выявляются у 4,9-11,7% пациентов с ИМ [12]. Своевременное выявление лиц высокого риска ВСС является важной задачей, осложняющейся преходящим характером аритмий. Зафиксировать ЖНР на стандартной ЭКГ и суточном холтеровском мониторировании удается нечасто, поэтому увеличение времени регистрации существенно увеличивает вероятность детекции аритмии. По данным настоящего исследования ММ ЭКГ позволяет выявить ЖНР у 12,5% больных ИМ, в то время как суточное мониторирование только у 1,25% лиц.

Методы неинвазивной оценки электрофизиологической гетерогенности сердечной мышцы у больных ИМ стали доступны при совершенствовании обработки ЭКГ-сигнала. Различными исследовательскими группами проводился анализ ценности ТСР, ВСР, ППЖ, дисперсии QT, МАТ в прогнозировании аритмических событий, в т.ч. у лиц, перенесших ИМ [13]. В проспективном исследовании Hoshida К, et al. была выявлена взаимосвязь между МАТ, ТСР и аритмическими событиями у пациентов после ИМ [14]. По нашим данным, факторами, ассоциированными с ЖНР у пациентов в острый период ИМ стали параметры ВСР TINN (индекс триангулярной интерполяции гистограммы RR-интервалов), SDANN, ULfP (ультранизкочастотный компонент) в ночные часы, патологическая ТСР, МАТ.

Морфология и электрофизиология сердца тесно связаны, что особенно актуально у больных ИМ, поскольку острая сердечно-сосудистая катастрофа ведет к быстрой значительной трансформации структуры миокарда и формированию субстрата электрической нестабильности. ЭхоКГ и МРТ являются взаимодополняющими инструментами визуализации миокарда, позволяющими оценить его морфофункциональное состояние после ИМ.

Одним из часто используемых в клинической практике маркеров высокого аритмического риска является низкая ФВ ЛЖ [15]. Nikoo МН, et al. исследовали возможность применения GLS, как альтернативы ФВ, в качестве предиктора развития желудочковых нарушений ритма. Авторы продемонстрировали, что значения GLS >-7,2 см/с способны прогнозировать риск развития ЖТ/фибрилляции желудочков с Sen и Sp, превосходящими ФВ ЛЖ. Однако в данное исследование не были включены пациенты, перенесшие ИМ в ближайшие 3 мес. Изучив прогностическое значение GLS в оценке вероятности развития ЖНР в остром периоде ИМ, авторы сообщили о независимой роли GLS в стратификации риска ВСС у данной когорты больных [16]. По результатам наших данных GLS, наряду со стандартно определяемым параметром КДР, также являлись предикторами ЖНР.

Уникальным методом исследования, позволяющим подробно оценить особенности структурного состояния сердечной мышцы после ИМ, является МРТ сердца с контрастным усилением гадолиния. Группа Weissler-Snir A, et al. выявила, что большее накопление гадолиния ассоциируется с частыми пробежками неустойчивых ЖТ [17]. Alexandre J, et al., проведя одноцентровое ретроспективное исследование, сообщили, что масса рубцовой ткани, её процентное содержание от общей массы миокарда, а также трансмуральность рубца могут быть независимыми факторами в выявлении подгруппы пациентов с ИБС с повышенным риском развития ЖНР [18]. Guo D, et al. установили, что у больных ИМ с ЖНР регистрировалась бóльшая масса рубцовой зоны, чем у пациентов без данных аритмий [19]. В настоящем исследовании выявлено, что масса рубцовой зоны является маркером развития желудочковых нарушений, в то время как периинфарктная зона и область ишемического повреждения не продемонстрировали прогностической ценности.

Таким образом, по результатам настоящего исследования, основу построения многофакторной модели риска ЖНР у больных в острый период ИМ составили параметры, характеризующие морфологические и электрофизиологические особенности миокарда, в совокупности с данными анамнеза и лабораторного обследования. На наш взгляд, данная комплексная модель перспективна для индивидуализации лечебной тактики и способствует проведению своевременных профилактических мер, что позитивно влияет на прогноз.

Ограничения исследования. В исследование были включены пациенты с первичным ИМ, гемодинамически значимым стенозом только инфаркт-связанной коронарной артерии, без хронической сердечно недостаточности в анамнезе. Критерии включения и эффективная реваскуляризация, возможно, оказали влияние на частоту появления ЖТ.

Заключение

Таким образом, полученные результаты продемонстрировали, что ММ ЭКГ у больных ИМ в 10 раз увеличивает шансы фиксации неустойчивых пробежек ЖТ.

На основании широкого спектра полученных данных лабораторно-инструментальных исследований и клинико-анамнестических характеристик построена многофакторная модель риска неустойчивой ЖТ, включающая следующие параметры: КДР, МАТ, NT-proBNP, GLS, массу рубцовой ткани по данным МРТ и наличие ИБС в анамнезе.

Применение данной модели в клинической практике, по мнению авторов, позволит существенно улучшить стратификацию риска и значительно улучшить идентификацию пациентов высокого риска развития неустойчивых ЖТ, что особенно важно при отсутствии возможности длительного мониторирования ЭКГ в первые сут. после ИМ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-20088, https://rscf.ru/project/24-25-20088.